生存分析統(tǒng)計(jì)學(xué)課件

1生存分析第一節(jié)引言第二節(jié)生存分析的基本概念第三節(jié)非參數(shù)生存分析第四節(jié)Cox模型第五節(jié)實(shí)例分析與計(jì)算機(jī)實(shí)現(xiàn)2第一節(jié)引言

在醫(yī)學(xué)研究中，常常用追蹤的方式來研究事物發(fā)展的規(guī)律。如，了解某藥物的療效，了解手術(shù)的存活時(shí)間，了解某醫(yī)療儀器設(shè)備使用壽命等等。對(duì)生存資料的分析稱為生存分析。所謂生存資料就是描述壽命或者一個(gè)發(fā)生時(shí)間的數(shù)據(jù)。更詳細(xì)的說一個(gè)人的生存時(shí)間的長(zhǎng)短與許多因素有聯(lián)系的，研究因素與生存時(shí)間的聯(lián)系有無及程度大小，稱為生存分析。生存分析在醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中具有廣泛而重要的應(yīng)用價(jià)值，它對(duì)人群壽命的研究，各種慢性疾病的現(xiàn)場(chǎng)追蹤研究，臨床療效試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)等研究中隨訪資料的處理起著舉足輕重的作用。3第二節(jié)生存分析基本概念一、基本概念

1、失效事件與起始時(shí)間

在生存分析隨防研究過程中，一部分研究對(duì)象可觀察到死亡，可以得到準(zhǔn)確的生存時(shí)間，它提供的信息是完全；這種事件稱為失效事件（failureevent)也稱之為死亡事件、終點(diǎn)事件。

起始事件（initialevent)是反映生存時(shí)間起始特征的事件，如疾病確診、某種疾病治療開始、接觸毒物等。。4生存分析的基本概念2、截尾數(shù)據(jù)（Censoreddata）

但往往有一部分人或中途失防，或到觀察結(jié)束時(shí)仍存活，對(duì)這些人無法知道準(zhǔn)確的生存時(shí)間，對(duì)于這樣的觀測(cè)值，只知道其生存時(shí)間大于Ｔ，而不知道其準(zhǔn)確的生存時(shí)間。這種數(shù)據(jù)稱為截尾數(shù)據(jù)（Censoreddata）。它提供不完全信息。

5生存分析的基本概念

25例病人原始資料及參加試驗(yàn)日期治療組分組日期終止日期是否該病死亡參加試驗(yàn)日數(shù)治療組分組日期終止日期是否該病死亡參加試驗(yàn)日數(shù)A1968.05.121968.05.20Y8B1972.07.021972.07.15Y13B1970.10.181971.04.16Y180B1968.12.181974.05.31仍存活1990B1969.02.121970.11.06Y632A1969.01.011974.05.31仍存活1976A1972.01.301974.05.31仍存活852B1973.09.021973.09.20Y18A1973.11.111974.01.02Y52B1979.02.111972.01.12Y700B1968.08.121974.04.30車禍死亡2240A1970.11.121974.05.31仍存活1296A1969.01061969.08.14Y230A1968.05.191972.05.19失訪1460A1973.09071973.11.09Y63B1973.07.181974.02.13Y210B1971.05.021971.11.13Y195A1969.03.121969.05.14Y63B1968.03081968.05.23Y76A1970.10.111974.05.31仍存活1328B1973.12.121974.02.20Y70B1969.11.171973.06.05Y1296A1974.05.011974.05.09Y8A1969.02.081970.02.08遷出365B1974.03.071974.03.30Y237生存分析的基本概念

3、生存時(shí)間

生存時(shí)間（survivaltime)是指任何兩個(gè)有聯(lián)系事件之間的時(shí)間間隔，常用t表示。狹義的生存時(shí)間指患某疾病的病人從發(fā)病到死亡所經(jīng)歷的時(shí)間跨度，廣義的生存時(shí)間定義為從某種起始事件到終點(diǎn)事件所經(jīng)歷的時(shí)間跨度。8生存分析的基本概念

4、中位(半數(shù))生存時(shí)間

中位生存時(shí)間（Mediansurvivaltime)是指壽命中位數(shù)，表示有且只有50%的觀察對(duì)象還可以活這么長(zhǎng)時(shí)間。由于截尾數(shù)據(jù)的存在，中位生存期的計(jì)算不同于普通的中位數(shù)，它可以利用生存函數(shù)公式或生存曲線圖，令生存率為50%時(shí)，推算出生存時(shí)間10生存分析的基本概念

11生存分析的基本概念

2）死亡函數(shù)概率密度函數(shù)

(ProbabilityDensityFunction)簡(jiǎn)稱為密度函數(shù),記為f(t),其定義為:f(t)=lim

(一個(gè)病人在區(qū)間(t,t+△t)內(nèi)死亡概率/△t)

它表示死亡速率的大小。如以t為橫坐,f(t)為縱坐標(biāo)作出的曲線稱為密度曲線,由曲線上可看出不同時(shí)間的死亡速率及死亡高峰時(shí)間?？v坐標(biāo)越大,其死亡速率越高,如曲線呈現(xiàn)單調(diào)下降,則死亡速率越來越小,如呈現(xiàn)峰值,則為死亡高峰。12生存分析的基本概念

3）風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)(HazardFunction)

用h(t)表示,其定義為:h(t)=lim(在時(shí)間t生存的病人死于區(qū)間(t,△t)的概率/△t)

由于計(jì)算h(t)時(shí),用到了生存到時(shí)間t,這一條件,故上式極限式中分子部分是一個(gè)條件概率?？蓪(t)稱為生存到時(shí)間t的病人在時(shí)間t的瞬時(shí)死亡率或條件死亡速率或年齡別死亡速率。當(dāng)用t作橫坐標(biāo),h(t)為縱坐標(biāo)所繪的曲線,如遞增,則表示條件死亡速率隨時(shí)間而增加,如平行于橫軸,則表示沒有隨時(shí)間而加速(或減少)死亡的情況。14生存分析的基本概念

生存分析這個(gè)統(tǒng)計(jì)技術(shù)可以同時(shí)分析有結(jié)局的生存數(shù)據(jù)和沒有結(jié)局的截尾數(shù)據(jù)，能較充分地利用資料信息。

如果改變出生/死亡的含義，可使生存分析得到更廣泛的應(yīng)用。如以開始暴露于某病的危險(xiǎn)因素代替出生，以發(fā)生此病代替死亡可用生存分析來研究暴露于危險(xiǎn)因子后在多少月或年內(nèi)發(fā)病概率。再比如，以某病治療代替出生，以死于該病作為死亡，生存分析來研究某病治療后的生存時(shí)間，如此等等。15資料收集二、資料收集

一）隨訪內(nèi)容

1、明確開始隨訪的時(shí)間如住院時(shí)間、確診時(shí)間、開始治療時(shí)間等。

2、隨訪結(jié)局和終止隨防的時(shí)間

3、記錄影響生存時(shí)間的有關(guān)因素

二）隨訪方式

1、全體觀察對(duì)象同時(shí)接受處理措施，觀察到最后一例出現(xiàn)結(jié)果，或事先規(guī)定的隨訪截止時(shí)間。

2、全體觀察對(duì)象在不同時(shí)間接受治療，完成一定數(shù)量隨訪病例后決定隨訪截止時(shí)間，可按事先規(guī)定的時(shí)間停止隨訪。17三）生存分析研究的主要內(nèi)容

1、描述生存過程（估計(jì)生存函數(shù)）

2、比較生存過程（比較生存函數(shù)）

3、影響生存時(shí)間的因素分析

生存分析研究目的18

生存率S(t)的估計(jì)方法有參數(shù)法和非參數(shù)法。常用非參數(shù)法，非參數(shù)法主要有二個(gè),即,乘積極限法與壽命表法,前者主要用于觀察例數(shù)較少而未分組的生存資料,后者適用于觀察例數(shù)較多而分組的資料,不同的分組壽命表法的計(jì)算結(jié)果亦會(huì)不同,當(dāng)分組資料中每一個(gè)分組區(qū)間中最多只有1個(gè)觀察值時(shí),壽命表法的計(jì)算結(jié)果與乘積極限法完全相同。

生存率的估計(jì)方法19第三節(jié)非參數(shù)生存分析方法一.乘積極限法(Product-LimitMethod)

簡(jiǎn)稱為積限法或PL法,它是由統(tǒng)計(jì)學(xué)家Kaplan和Meier于1958年首先提出的,因此又稱為Kaplan-Meier法,是利用條件概率及概率的乘法原理計(jì)算生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤的。設(shè)S(t)表示t年的生存率,s(ti/ti-1)表示活過ti-1年又活過ti年的條件概率,例如s(1),s(2)分別表示一年,二年的生存率,而s(2/1)表示活過一年者,再活一年的條件概率,據(jù)概率的乘法定律有:S(2)=S(1)S(2/1),一般地有S(ti)=S(ti-1)S(ti/ti-1)20一、乘積極限法一.乘積極限法(Product-LimitMethod)例1用某中藥加化療(中藥組)和化療(對(duì)照組)兩種療法治療白血病后,隨訪記錄各患者的生存時(shí)間,不帶"+"號(hào)者表示已死亡,即完全數(shù)據(jù),帶"+"號(hào)者表示尚存活,即截尾數(shù)據(jù),試作生存分析。時(shí)間單位為月。中藥組10,2+,12+,13,18,6+,19+,26,9+,8+,6+,43+,9,4,31,24對(duì)照組2+,13,7+,11+,6,1,11,3,17,721資料中藥組積限法計(jì)算生存率─────────────────────────────────────時(shí)間狀態(tài)期初人數(shù)死亡人數(shù)條件生存率累積生di∑di/ni(ni-di)累積生存

tisinidi(ni-di)/ni存率^S(ti)ni(ni-di)率標(biāo)準(zhǔn)誤①②③④⑤⑥⑦⑧⑨=⑥√⑧─────────────────────────────────────2活

4死1510.93330.93330.0047620.0047620.06446活

6活

8活

9死1110.90900.84850.0090910.0138530.09999活

10死910.88890.75420.0138890.0277420.125612活

13死710.85710.64650.0238100.0515510.146818死610.83330.53870.0333330.0848850.157019活

24死410.75000.40400.0833330.1682180.165726死310.66670.26940.1666670.3348850.155931死210.50000.13470.5000000.8348850.123143活─────────────────────────────────────22二.壽命表法(LifeTableMethod)

適用于隨訪的病例數(shù)較多,將資料按生存期進(jìn)行分組,在分組的基礎(chǔ)上計(jì)算生存率,本法也能用于不分組的資料,此時(shí)計(jì)算結(jié)果與積限法相同。24

壽命表法估計(jì)生存率步驟如下:1.將觀察例數(shù)按時(shí)間段(年)0-,1-,2-,劃分,分別計(jì)數(shù)期初例數(shù),死亡,失訪,截尾例數(shù)列入表2的1-5列。事實(shí)上,從第二個(gè)時(shí)間段開始,期初人數(shù)ni系由下式算得:n'i=n'i-1-di-ui-wi

例如第二行,即時(shí)間段1-,有

n'2=126-47-4-15=602.計(jì)算各時(shí)間段期初實(shí)際觀察例數(shù),(亦稱有效例數(shù))nini=n'i-ui/2-wi/2

25

3.分別用(22.5)(22.6)(22.7)式計(jì)算條件生存率^S(ti/ti-1),累積生存率s(ti)及其標(biāo)準(zhǔn)誤。計(jì)算結(jié)果已列于表22.2中,第7,8,11列,表中9,10二列系用于第11列的計(jì)算。例如時(shí)間段0--中

^S(ti/ti-1)=(116.5-47)/116.5=0.5966^S(ti)=1×0.5966=0.5966SE(S(ti))=0.5966×√5.805×10-3=0.0455

故一年生存率的估計(jì)為0.5966±0.0455

同樣二年生存率的估計(jì)為0.5386±0.0479

由于壽命表法與積限法的累積生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤的計(jì)算公式完全相同,所以,當(dāng)分組資料中每一個(gè)分組區(qū)間中最多只有1個(gè)觀察值時(shí),壽命表法就是積限法。27例兩組兒童橫紋肌肉治療后復(fù)發(fā)時(shí)間（月數(shù)）如下，對(duì)照為“摘除+放療”，處理組為“摘除+放療+化療”，問在“摘除+放療”基礎(chǔ)上附加“化療”是否可提高緩解率？

對(duì)照組復(fù)發(fā)時(shí)間（月）239101012+1515+1618+24+304045+

處理組復(fù)發(fā)時(shí)間（月）912+16+1919+20+20+24+24+30+31+34+42+44+53+59+62+（帶+的數(shù)據(jù)均為截尾數(shù)據(jù)）。

28復(fù)發(fā)時(shí)對(duì)照組處理組小計(jì)復(fù)發(fā)時(shí)對(duì)照組處理組小計(jì)間（月）間（月）

2

1(0.469)0(0.513)1151(0.375)0(0.625)11417318152315173291524

31(0.425)0(0.548)1161(0.636)1(1.364)213173061420

1417317152291(0.867)1(1.133)2190(0.263)1(0.737)11216285131814173051419102(0.857)0(1.143)2301(0.333)0(0.667)11016263811

121628481229

對(duì)于兩組生存率的比較有近似法和精確法兩種，上述法是近似法，其計(jì)算方法較為簡(jiǎn)便，但結(jié)果較為保守。兩種方法的計(jì)算步驟相同，只是作統(tǒng)計(jì)量的方法不同，精確法計(jì)算卡方統(tǒng)計(jì)量的分母是對(duì)應(yīng)的方差估計(jì)量，統(tǒng)計(jì)軟件中常用精確法進(jìn)行計(jì)算。兩種方法在樣本例數(shù)較小時(shí)稍有不同。

30

用log-rank檢驗(yàn)對(duì)樣本的生存率進(jìn)行比較時(shí)，要求各組生存曲線不能交叉，生存曲線的交叉提示存在某種混雜因素，因此應(yīng)采用分層的辦法或多因素方法來校正混雜因素。別外，當(dāng)假設(shè)檢驗(yàn)推斷有差別時(shí)，可以通過生存曲線、半數(shù)生存期及相對(duì)危險(xiǎn)度等指標(biāo)來評(píng)價(jià)其效果。3132

COX回歸用于研究各種因素（稱為協(xié)變量，或伴隨變量等）對(duì)于生存期長(zhǎng)短的關(guān)系，進(jìn)行多因素分析。

h(t,x)=h0(t)exp(1x1+2x2+??????+mxm）

X1，X2，????，Xm是協(xié)變量

1，2，??????，m是回歸系數(shù)，由樣本估計(jì)而得。I>0表示該協(xié)變量是危險(xiǎn)因素，越大使生存時(shí)間越短I<0表示該協(xié)變量是保護(hù)因素，越大使生存時(shí)間越長(zhǎng)第四節(jié)COX回歸33

h(t,x)=h0(t)exp(1x1+2x2+??????+mxm）

h0(t)為基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，它是全部協(xié)變量X1，X2，????，Xm都為0或標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，一般是未知的。

h(t,x)表示當(dāng)各協(xié)變量值X固定時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，它和h0(t)成比例，所以該模型又稱為比例風(fēng)險(xiǎn)模型（proportionalhazardmodel)COX回歸模型不用于估計(jì)生存率，主要用于因素分析。34比例危險(xiǎn)度：現(xiàn)舉例說明在Cox回歸中兩個(gè)危險(xiǎn)度的比值，即比例危險(xiǎn)度的計(jì)算。

某疾病的發(fā)病，受吸煙X1與飲酒X2的影響，對(duì)有關(guān)資料作Cox回歸分析后，得回歸方程為X1與X2的回歸系數(shù)為0.8755與0.5108。

35

試求既吸煙又飲酒者發(fā)病與不吸煙