羥乙基淀粉的爭論課件

《中華麻醉學(xué)雜志》專家論壇吳新民羥乙基淀粉的爭論50多年來廣泛應(yīng)用于重癥患者液體治療的人工膠體液羥乙基淀粉（HES）遭遇到了"信任危機"，主要原因是眾多研究發(fā)現(xiàn)，該藥物會引起重癥患者死亡率上升，腎功能損傷及凝血功能障礙，給患者帶來安全隱患。清除關(guān)于HES研究中的作假文獻德國Ludwigshafen大學(xué)醫(yī)學(xué)院的JoachimBoldt教授，在液體治療領(lǐng)域尤其是膠體治療領(lǐng)域是超級大腕，怎么說呢，就是那種抬抬嘴皮，液體治療指南就要修改好幾次的主。曾經(jīng)創(chuàng)造了醫(yī)學(xué)界的造假記錄：超過90篇羥乙基淀粉臨床研究完全是閉門造車的產(chǎn)物。（這一記錄已經(jīng)被日本麻醉專家藤井吉高(YoshitakaFujii)打破，藤井吉高共偽造了172篇論文，創(chuàng)造單人偽造論文數(shù)量的新世界紀錄）事跡敗露是因為其2009年發(fā)表在《AnesthesiaandAnalgesia》上的一篇文章。這篇文章是有關(guān)心外患者應(yīng)用白蛋白或羥乙基淀粉兩種體外循環(huán)液后，對術(shù)后炎性因子與臟器功能影響的論著。羥乙基淀粉以近乎完美的數(shù)據(jù)表現(xiàn)成為文章中的明星。白蛋白什么價格？羥乙基淀粉什么價格？羥乙基淀粉儼然就是物美價廉、質(zhì)優(yōu)量足啊！Boldt的研究論文原來是一篇科幻小說

Boldt在過去是羥乙基淀粉的代言人，這種代言背后有商家的資金支持，其利用學(xué)霸地位干預(yù)學(xué)術(shù)的客觀性此事目前已經(jīng)進入司法流程，Boldt即將面臨訴訟2012年更新的《拯救膿毒癥患者行動：國際嚴重膿毒癥和膿毒性休克治療指南》（SSC指南）推薦選用晶體液對嚴重膿毒癥及膿毒性休克患者進行早期液體復(fù)蘇，以避免使用羥乙基淀粉（HES）對嚴重膿毒癥及膿毒性休克患者進行液體復(fù)蘇。第一項研究表明，6%HES用于液體復(fù)蘇并不優(yōu)于生理鹽水，而且HES還與患者腎臟損傷的高風險率有關(guān)第二項研究表明，使用羥乙基淀粉的危重癥患者與使用乳酸林格液的患者相比有更高的死亡風險第三項研究表明，HES對于嚴重毒血癥患者“有害并且毒副作用會隨著累積劑量增加而升高”EMA指出，除非有權(quán)威部門有足夠的證據(jù)可以證明羥乙基淀粉對一些患者群體的臨床收益高于風險，否則退市的裁決應(yīng)該不會改變需要指出的是，與歐洲藥品管理局的作出一系列舉措相比，中國這方面的進展相對滯后，羥乙基淀粉在國內(nèi)指南的建議級別至今沒有太大變動PRAC建議停止繼續(xù)授權(quán)HES在歐洲銷售意見的發(fā)表，引起了麻醉學(xué)界和重癥醫(yī)學(xué)界的高度關(guān)注歐洲麻醉醫(yī)師學(xué)會代表歐洲37個國家5萬名醫(yī)師發(fā)表聲明稱，多年來使用HES來補充血容量，穩(wěn)定血流動力學(xué)，治療了數(shù)以千萬計的患者，挽救了無數(shù)的生命并且提出關(guān)于HES的幾個研究(VISEP、6S和CHEST)以及幾個薈萃分析在方法學(xué)上是有缺陷的美國食品藥品管理局的意見2013年6月24日美國食品藥物管理局對HES的使用發(fā)出黑框警告：(1)不能用于成人危重患者，包括敗血癥和ICU患者；(2)腎功能不全者避免使用；(3)出現(xiàn)腎功能損傷時應(yīng)停用；(4)使用后應(yīng)持續(xù)監(jiān)測腎功能至少90d，有病例報道，使用后90d仍需要腎臟替代治療；(5)體外循環(huán)心臟手術(shù)患者應(yīng)避免使用；(6)一旦出現(xiàn)凝血功能障礙，應(yīng)立即停用。2013年10月29日對獲準在美國上市的萬汶使用說明進行了修訂，指出應(yīng)根據(jù)患者的失血情況，血流動力學(xué)狀態(tài)和血液稀釋度決定每日給予萬汶的劑量和速度，必要時可以重復(fù)使用數(shù)日同時在修訂后的說明書中明確了萬汶的禁忌證(6)不能用于與低血容量無關(guān)的無尿或少尿患者；(7)不能用于透析患者；(8)不能用于嚴重高鈉或高氯患者；(9)不能用于顱內(nèi)出血患者。加拿大衛(wèi)生局的意見加拿大衛(wèi)生局提出HES不宜應(yīng)用于容量過荷，特別是肺水腫或充血性心力衰竭患者、膿毒癥患者、與低血容量無關(guān)的無尿或少尿患者、嚴重肝病患者、透析患者、嚴重高鈉或高氯患者、已知對HES過敏患者和顱內(nèi)出血患者。澳大利亞健康與藥品管理局的意見澳大利亞健康與藥品管理局強調(diào)使用HES需要注意：出現(xiàn)腎功能損傷、凝血障礙時應(yīng)停止使用在其他治療措施無效后才應(yīng)該將其用于ICU患者。日本藥品食品管理局的意見2013年9月根據(jù)國際上完成的HES臨床研究和歐洲藥物警戒評估委員會的意見，日本藥品食品管理局在萬汶的說明書中明確指出，對于包括嚴重膿毒癥的重癥患者，HES可能會引起腎功能損害，使用后需要監(jiān)測腎功能至少90d。HES在我國臨床麻醉和創(chuàng)傷救治中的應(yīng)用情況我國由于血源短缺，輸血費用昂貴并可引起免疫抑制、相關(guān)肺損傷以及傳播血源性疾病，只有在明確輸血指征時才使用血液制品（全血、濃縮紅細胞、血漿和白蛋白）來補充血容量，因此在臨床麻醉和創(chuàng)傷救治中，必須使用人工血漿代用品HES和明膠，才能夠確保大手術(shù)和嚴重創(chuàng)傷患者血容量正常。羥乙基淀粉在國內(nèi)使用廣泛由于羥乙基淀粉一直是我國液體治療重癥患者的主流藥物，一旦受限，影響可能深遠。根據(jù)IMS數(shù)據(jù)顯示，2012年羥乙基淀粉（HES）類總銷量約12.8億元人民幣，約有2200萬袋羥乙基淀粉（HES）用于臨床，相當于每年400多萬使用人次。輸注HES130/0.4氯化鈉注射液和HES130/0.4電解質(zhì)注射液后能夠維持相同容量的循環(huán)血容量至少6h，輸注的HES分子量小于60kD時，可直接經(jīng)腎臟排出，大分子量HES經(jīng)α-淀粉酶分解成小分子量后逐漸經(jīng)腎臟排出，72h內(nèi)65%的HES經(jīng)腎臟排出。主要的不良反應(yīng)是引起凝血障礙，引起包括膿毒癥的重癥患者腎臟損害，甚至導(dǎo)致其死亡。滲透性腎功能衰竭是包括HES在內(nèi)的膠體液影響腎功能的病生理學(xué)基礎(chǔ)。決定尿液生成的腎小球濾過率受制約于膠體壓差，任何非濾過膠體物質(zhì)在血漿中的蓄積均可能導(dǎo)致腎小球濾過的下降，甚至停止。大量輸注(>2000ml)HES130/0.4氯化鈉注射液易產(chǎn)生高氯性酸血癥，并減少腎動脈平均血流速率，抑制腎皮質(zhì)的功能，使出尿時間明顯延長，減少尿量。輸注HES130/0.4電解質(zhì)注射液在有效維持血漿容量的同時，可避免高氯性酸血癥發(fā)生和及其對腎臟的不利影響，從而更好地維持電解質(zhì)及酸堿平衡和凝血功能正常，維持腎臟功能和降低術(shù)后惡心和嘔吐的發(fā)生。綜上所述，在臨床容量治療時，只要嚴格掌握各種HES的適應(yīng)證和禁忌證、用法用量及