化療藥物常見不良反應(yīng)及處理課件

抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及處理安徽省立醫(yī)院腫瘤科胡長路

幾十年來，化學治療作為惡性腫瘤的主要治療手段之一，一直備受人們的關(guān)注。即使在如今的靶向治療時代，化學治療仍然是具有重要地位。

由于化療藥物靶向殺死癌細胞的能力差，故取得療效的同時也會損傷機體的正常細胞。因而常常出現(xiàn)藥物的不良反應(yīng)。

藥物不良反應(yīng)是指正常劑量的藥物用于預防、診斷和治療疾病或調(diào)節(jié)生理功能時出現(xiàn)的有害或與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)。該定義排除了有意的或意外的過量用藥及用藥不當引起的反應(yīng)。

化療藥物引起的不良反應(yīng)有500多種，包括骨髓抑制、消化系統(tǒng)反應(yīng)、心臟毒性、口腔炎以及藥物外滲引起的靜脈炎或嚴重組織壞死等。其嚴重度可從無臨床表現(xiàn)的輕微型至危及生命的嚴重型。化療藥物不良反應(yīng)評價依據(jù)

1979年“WHO不良反應(yīng)評價標準”發(fā)布以來，其作為化療藥物不良反應(yīng)評價標準在中國的應(yīng)用仍十分廣泛。

1988年，NCI與歐洲癌癥研究與治療組織、美國食品藥品管理局及其他眾多小組成立了NCI-CTC修訂委員會，對CTC標準進行修訂和更新，制訂了CTCv2.0。

2003年，美國NCI對CTCv2.0進行了修訂，發(fā)布了CTCAEv3.0，共包含1059項不良反應(yīng)條目。CTCAEv3.0增加了不良反應(yīng)的簡稱，并對每一種不良反應(yīng)的嚴重度從1～5級進行了特定的臨床描述，新增了“死亡”這一級別。

與CTCAEv3.0相比較，CTCAEv4.0無較大變動，仍采用5級評分系統(tǒng)對不良反應(yīng)的嚴重度進行評價，并對每一種不良反應(yīng)的嚴重度從1～5級進行了特定的臨床描述。

3級不良反應(yīng)是指較為嚴重的不良反應(yīng)，可能造成不良后果，通常癥狀復雜，需要進行外科手術(shù)或住院治療等積極的干預治療；

4級不良反應(yīng)是指可能對生命構(gòu)成潛在威脅的不良反應(yīng)，這類反應(yīng)往往可致殘，甚至導致器官損害或器官功能的喪失；

5級不良反應(yīng)是指死亡。

2012年2月第32卷第2期TUMORVol.32,February,2012不良反應(yīng)評價的必要性

由于腫瘤化療藥物的治療劑量與最大耐受劑量（藥物與毒物）之間的差別很小,故時常出現(xiàn)化療的毒副反應(yīng)，嚴重者會導致患者死亡。因此完整的化療療效評價應(yīng)包括抗腫瘤效果和毒副反應(yīng)兩個方面，即抗癌藥的毒副反應(yīng)的判定與抗腫瘤效果具有同等的重要性.?；熕幬锏亩靖蹲饔没熕幬镌跉缒[瘤的同時，對增生活躍的骨髓、胃腸道粘膜、生殖細胞、毛發(fā)和肝、腎等臟器均有不同程度的損傷。有報告，因化療副反應(yīng)及并發(fā)癥引起的死亡率為3%～10%?；瘜W治療是個無形的“手術(shù)刀”，使用時需要十分慎重。種類內(nèi)容治療因素抗腫瘤藥物（種類、劑量、應(yīng)用方式﹡）用藥方案（包括藥物組成、用藥順序等）

患者因素以往治療情況（用藥總量、治療次數(shù)、合并放療等）與末次治療的間隔時間全身狀況、年齡是否合并其他疾病或重要器官功能障礙

注：﹡全身用藥的毒性高于局部給藥與不良反應(yīng)發(fā)生有關(guān)的因素

分類方式類別內(nèi)容按時間急性用藥后1～2周內(nèi)的毒副作用亞急性用藥后2周至3個月的毒副作用慢性超過3個月的毒副作用按轉(zhuǎn)歸可逆性在停藥一段時間后毒性消失，機體可恢復正常不可逆性毒性發(fā)生后持續(xù)存在，機體不能恢復到正常狀態(tài)按后果致死性重要臟器功能進行性受損可能導致死亡非致死性停藥或經(jīng)對癥治療后能夠恢復的各種毒性反應(yīng)按系統(tǒng)血液毒性白細胞或/和中性粒細胞減少、貧血、血小板減少消化道毒性惡心、嘔吐、食欲下降、腹瀉、便秘心臟毒性心肌損害、心律失常、心功能異常肺毒性間質(zhì)性肺炎、肺纖維化肝、腎毒性肝、腎功能不同程度損害神經(jīng)毒性末梢和中樞神經(jīng)毒性粘膜損害口腔粘膜炎或潰瘍、食管炎、出血性膀胱炎過敏癥狀呼吸困難、血壓下降、蕁麻疹、心動過速化療不良反應(yīng)的分類

1、局部刺激性

主要表現(xiàn)為血管外滲漏和化學性靜脈炎。根據(jù)靜脈炎的臨床表現(xiàn)可分為三類：紅熱型：沿靜脈血管走向區(qū)域發(fā)熱、腫脹及疼痛；栓塞型：沿靜脈走向處變硬，呈條索狀硬結(jié)；外觀皮膚有色素沉著；血流不暢伴疼痛；壞死型：沿靜脈穿刺部位疼痛加劇，皮膚發(fā)黑壞死，甚至深達肌層。立即停止注射，制動并保留注射針頭盡量回抽殘留藥物可在滲漏部位皮下多點注射止痛藥物、相應(yīng)解毒劑，避免局部按壓注入皮質(zhì)激素，并拔掉針頭據(jù)所用抗癌藥物進行冷敷或熱敷密切觀察及隨訪，出現(xiàn)潰瘍時應(yīng)考慮手術(shù)治療疼痛劇烈者可用2%利多卡因局封，可反復多次直至疼痛消失抬高患肢

物理治療、中醫(yī)藥治療、功能鍛煉局部表現(xiàn)：蕁麻疹、藥疹、剝脫性皮炎；全身表現(xiàn)：Ⅰ型~Ⅳ型過敏反應(yīng)，嚴重者會導致死亡。處理原則：對于過敏反應(yīng)發(fā)生率較高，程度較嚴重的化療藥物需要預防性抗過敏治療。如：紫杉類、博萊霉素、L－門冬酰胺酶，無論劑量大小、滴注時間長短，均必須行抗過敏預處理；

局部蕁麻疹并非停藥指征，但需要嚴密觀察或治療好轉(zhuǎn)后繼續(xù)用藥；

如有全身過敏表現(xiàn)，應(yīng)立即停藥，聯(lián)合應(yīng)用H1-受體拮抗劑，并根據(jù)病情變化適當應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、升壓藥或支氣管擴張藥。2、過敏反應(yīng)及處理原則類別內(nèi)容特點急性嘔吐應(yīng)用抗癌藥物后24小時內(nèi)發(fā)生多發(fā)生于用藥后1~2小時特別多見于初次化療者遲發(fā)性嘔吐應(yīng)用抗癌藥物后超過24小時發(fā)生有時可持續(xù)數(shù)日預期性嘔吐應(yīng)用抗癌藥物之前發(fā)生是一種條件反射易感性由多種因素決定3.1惡心嘔吐急性嘔吐在化療或嘔吐之前予以預防性應(yīng)用傳統(tǒng)止吐藥物：胃復安，或5-HT3受體拮抗劑與地塞米松配合，阿瑞匹坦。

遲發(fā)性嘔吐尚缺少有效的防治方法，多在發(fā)生后予以治療；

預期性嘔吐常規(guī)止吐藥物無效，可選用抗焦慮或抗抑郁藥?；熞饑I吐的處理原則指南推薦：充分評估患者發(fā)生CINV的風險聯(lián)合地塞米松是防治CINV的有效手段5-HT3RAs，特別是第二代（如帕洛諾司瓊、止若）5-HT3RAs是CINV全程防治的主要有效藥物抗腫瘤藥物粘膜完整性破壞小腸吸收面積減少腸絨毛受損或剝脫腸粘膜萎縮、變短糖類等食物腸內(nèi)發(fā)酵消化功能障礙腸內(nèi)滲透壓增加吸收障礙細胞間質(zhì)外液體滲透至腸腔腹瀉腸痙攣腸脹氣３.２腹瀉●每日超過5次或出現(xiàn)血性腹瀉時應(yīng)立即停止化療并需要及時治療；●腹瀉次數(shù)較多或年老體弱患者需要補充足夠的能量，維持水及電解質(zhì)平衡，尤其要防止低鉀的發(fā)生；●大便培養(yǎng)陽性者應(yīng)予抗感染治療●對于由5-Fu、CPT-11、HCPT、導致的腹瀉可能會引起嚴重的并發(fā)癥，應(yīng)積極治療。關(guān)鍵點：注意粒細胞的變化化療藥物引起腹瀉的治療原則化療后口腔炎的發(fā)生率約為40%。早期表現(xiàn)為輕度紅斑和水腫，嚴重的口腔炎可引起潰瘍、感染和出血（往往消化道也有潰瘍），并且由于疼痛而影響進食。多在化療后5-14天出現(xiàn)，持續(xù)7-10天可愈合。３.３口腔炎

臨床最常見引起便秘的藥物是長春堿類和止吐藥物尤其是5-HT3受體拮抗劑?！穸嗍掣缓w維性食物，有助于軟化糞便；●進行適當?shù)倪\動，有助于胃腸道蠕動；●適當補充液體，防止嘔吐和腹瀉所導致的脫水；●對于有便秘史的患者應(yīng)用長春堿類化療藥或/和合并應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑，可預防性應(yīng)用糞便軟化劑或緩瀉劑，如酚酞、番瀉葉、開塞露等。

３.４便秘●中性粒細胞減少的程度和持續(xù)時間與化療后發(fā)生感染的危險性呈正相關(guān)，最常引起感染的病原菌多為革蘭氏陰性菌，感染的部位主要為消化道和呼吸道。●中性粒細胞減少是化療最常見的死亡原因.治療：環(huán)境保護（飲食、探視，層流）、預防或抗感染、升白細胞、對癥支持４.１白細胞減少、缺乏癥４.骨髓抑制●血小板減少主要是防止出血，應(yīng)用造血生長因子和輸注血小板●IL-11、TPO具有升高血小板的作用，其中TPO的臨床預防應(yīng)用，使化療后血小板減少的程度降低和時間縮短?！裱“宓陀?0～60×109/L并有可能繼續(xù)下降時，可考慮使用IL-11或TPO；低于20～40×109/L并有出血傾向時除了IL-11和TPO還應(yīng)輸注血小板。４.２血小板減少類型發(fā)生時間臨床表現(xiàn)急性毒性（急性心肌炎）多在用藥過程中發(fā)生，持續(xù)時間短非特異性心電圖變化：T波平坦、S-T段降低、室性早搏和室上性心律失常亞急性毒性給藥后4周內(nèi)心包炎、心肌缺血和心功能障礙，充血性心力衰竭慢性毒性多在常規(guī)劑量治療后6～8月發(fā)生心肌病：低血壓、竇性心動過速或過緩、心室肥大、心肌勞損、室上性心律失常，充血性心力衰竭５.心臟毒性藥物推薦劑量柔紅霉素500～600mg/m2阿霉素450～550mg/m2，如與VCR、BLM、CTX聯(lián)用或心臟、縱隔同時或曾經(jīng)放療者應(yīng)減至300～450mg/m2表阿霉素以往未曾用過阿霉素者，最高累積量為900mg/m2；如曾用過阿霉素但低于550mg/m2，則用量為阿霉素剩余量的2倍阿克拉霉素不宜超過1100mg/m2；以往曾用過柔紅霉素或阿霉素，則總量應(yīng)在600mg以下吡喃阿霉素同表阿霉素米托蒽醌安全系數(shù)為表阿霉素的2倍常用蒽環(huán)類藥物的推薦累積量病理改變機制代表藥物肝細胞損傷壞死抗腫瘤藥物或其代謝產(chǎn)物對肝細胞的急性、直接作用L－ASP、MTX、、肝纖維化不明MTX（小劑量長期應(yīng)用）靜脈閉塞抗腫瘤藥物引起肝靜脈內(nèi)皮細胞損傷，導致非血栓性靜脈閉塞，進而發(fā)生小葉中心出血，肝細胞壞死常規(guī)劑量：CBP、DTIC、高劑量：CTX、BCNU、CCNU、MMC６.肝功能損傷

乙肝病毒攜帶者的化療，注意病毒激活。拉米夫定的使用?！裼盟幥皩颊呱眢w狀況進行全面評估，高齡、肺功能不良慢性支氣管炎患者應(yīng)禁用或慎用博萊霉素等肺毒性發(fā)生率高的藥物；●BLM累積量不宜超過300mg；BCNU、CCNU不宜超過1200mg/m2和1100mg/m2；●BLM、MMC等肺毒性發(fā)生率高的藥物避免聯(lián)合使用或與放療同時應(yīng)用；●一旦發(fā)生肺毒性應(yīng)立即停藥，應(yīng)用大劑量皮質(zhì)類固醇激素，逐漸減量并維持足夠長時間，配合有效抗生素預防可能發(fā)生的感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性的治療。７、肺毒性藥物毒性劑量范圍毒性類型DDP50~200mg/m2

腎小管壞死毒性與劑量有關(guān)，為劑量限制毒性CBPAUC>9腎小管壞死發(fā)生率明顯低與DDP，毒性與AUC有關(guān)BCNU>1200mg/m2腎小管萎縮，腎小球壞死劑量累積毒性CTX50mg/kg出血性膀胱炎大劑量有腎毒性，巰基磺酸鈉可防止膀胱炎IFO1.2mg/m2出血性膀胱炎大劑量有腎毒性，巰基磺酸鈉可防止膀胱炎MTXHD-MTX-CFR腎小管、腎小球壞死直接損害腎小管和腎小球，堿化尿液、CF解救MMC>30mg/m2溶血性尿毒癥劑量累積毒性８、腎臟毒性類型藥物發(fā)生率表現(xiàn)

抗代謝類MTX

鞘內(nèi)和大劑量應(yīng)用時易發(fā)生，約60%急性期：化學性腦、脊髓膜炎，腦膜刺激癥亞急性期：中樞神經(jīng)和小腦損害癥狀慢性期：腦白質(zhì)病，記憶力下降、癡呆等癥狀Ara-C

5-Fu鞘內(nèi)和大劑量應(yīng)用時易發(fā)生，可達15%～37%常規(guī)劑量應(yīng)用時腦白質(zhì)和小腦損害癥狀：震顫、運動失調(diào)、構(gòu)音障礙、定向力障礙等急性小腦綜合癥：共濟失調(diào)、定向力障礙等長春堿類VCR

50%

末梢神經(jīng)和自主神經(jīng)損害：由指尖開始的向心性麻木感、便秘/腹痛、直立性低血壓、麻痹性腸梗阻等

鉑類L-OHP

DDP85%