四川大學(xué) 醫(yī)學(xué)免疫學(xué) 6MHC課件

主要組織相容性復(fù)合體

第六講Majorhistocompatibilitycomplex(MHC)概念

MHC基因組成

MHC的遺傳特點

MHC分子的結(jié)構(gòu)與分布

MHC分子和抗原肽的相互作用

HLA分子的生物學(xué)功能

HLA的分型技術(shù)在醫(yī)學(xué)實踐中的意義主要內(nèi)容年代學(xué)者主要貢獻1948Snell和Gorer發(fā)現(xiàn)小鼠H-2系統(tǒng)及其與組織移植的關(guān)系1953Snell(1980諾貝爾獎)H-2系統(tǒng)由K、D兩個位點組成1958Dausset(1980諾貝爾獎)發(fā)現(xiàn)第一個人類白細胞抗原（Mac）1962VanRood鑒定出一個新的等位基因系統(tǒng)，即HLA-B座位1969Amos發(fā)現(xiàn)HLA-D座位1967Benacerraf(1980諾貝爾獎)和McDevitt發(fā)現(xiàn)并證明Ir基因存在于MHC中1970Sandberg鑒定出HLA-C座位1975Doherty小鼠H-2D、K抗原對Tc殺傷病毒感染細胞的限制作用MHC相關(guān)大事記移植物的排斥反應(yīng)20世紀30–40年代，Gorer和Snell及其同事們發(fā)現(xiàn)當皮膚在同一近交系小鼠之間移植時，皮膚存活，功能正常。如果皮片在不同近交系小鼠之間移植時，皮片將被受者免疫系統(tǒng)摧毀，即被排斥.引起移植排斥反應(yīng)的抗原被稱作組織相容性抗原(histocompatibilityantigens)。編碼該抗原的基因稱為組織相容性基因(histocompatibilitygenes)。組織相容性抗原：器官移植時誘發(fā)排斥反應(yīng)的抗原，是決定受者與供者組織相容性的抗原，即受者接受供者移植器官的能力。人類組織相容性抗原稱為HLA，小鼠稱為H-2。通常把引起急而快排斥反應(yīng)的抗原稱為主要組織相容性抗原，它在排斥反應(yīng)的發(fā)生中起主要作用；反之則稱為次要組織相容性抗原。概念主要組織相容性復(fù)合體（MHC）：編碼主要組織相容性抗原的基因稱為主要組織相容性復(fù)合體。一方面它編碼的抗原在排斥反應(yīng)中起主要作用，另一方面，它是由多個功能相近的基因座位構(gòu)成的一個復(fù)合體。HLA(HumanLeukocyteAntigen)：人類白細胞抗原或人類組織相容性抗原，是人類MHC基因編碼抗原，其決定人類器官移植的相容性。MHC是一組緊密連鎖的基因群，其結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜。第一節(jié)MHC基因組成

HLA

(humanleukocyte

antigen)復(fù)合體HLA復(fù)合體位于人第六號染色體短臂6p21.31，有200余個基因座(locus)，按其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、分布與功能分為三群。SimplifiedmapoftheHLAregionMHCClassIIIMHCClassIIDPLMP/TAPDMDQDR1BCAMHCClassI經(jīng)典II類基因:HLA-DP、-DQ、-DR三個亞區(qū),每個亞區(qū)均有兩個以上功能基因座位,分別編碼HLAII類分子α鏈和β鏈,參與外源性抗原的提呈.高度多態(tài)性,編碼產(chǎn)物主要分布于專職抗原提呈細胞二免疫功能相關(guān)基因血清補體成分基因:經(jīng)典的HLAⅢ類基因,C4B,C4A,Bf,C2抗原加工提呈相關(guān)基因:非經(jīng)典的HLAII類基因,LMP,TAP,TAP相關(guān)蛋白(Tapasin),HLA-DM,HLA-DO基因等第二節(jié)MHC的遺傳特點（一）單倍型遺傳方式（二）復(fù)等位基因遺傳現(xiàn)象（三）共顯性等位基因遺傳（四）連鎖不平衡MHC多態(tài)性多態(tài)性：在一隨機婚配的群體中，同一基因座位存在兩個以上等位基因的現(xiàn)象。是群體概念，指群體中不同個體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差別。MHC多態(tài)性的產(chǎn)生除了MHC基因組成的多基因性外,與MHC遺傳特點也密切相關(guān).MHC多態(tài)性的意義利于群體適應(yīng)復(fù)雜多變的環(huán)境及應(yīng)付各種病原體的侵襲，從而維持種群的生存;實現(xiàn)對機體免疫應(yīng)答的遺傳控制;可用于個體識別，但不利于尋找同種移植物供者。（一）單倍型遺傳方式單倍型(haplotype)：連鎖于同一染色體片段上的若干基因座位上的等位基因組成。基因型（genotype）：二倍體生物體細胞兩條染色體上的基因組合。表型（phenotype）：某一個體基因所編碼的抗原分子的特異性型別。HLA單倍型遺傳：以單倍型作為遺傳基本單位，將MHC遺傳信息由親代遺傳給子代。

意義：可用于選擇移植供者和親子鑒定。（二）復(fù)等位基因遺傳現(xiàn)象等位基因（allele）：位于一對同源染色體上基因座位對應(yīng)位置上的一對基因。復(fù)等位基因（multiplealleles）：在一隨機婚配的群體中，由于群體中的突變，MHC每一座位均存在兩種以上為數(shù)不等的眾多的等位基因，這些同一座的基因系列稱為復(fù)等位基因。MHC的復(fù)等位基因遺傳現(xiàn)象：即某一遺傳個體只表現(xiàn)眾多復(fù)等位基因中的一種。由于各個座位基因是隨機組合的，故人群中的MHC基因型高達108~1010，表現(xiàn)為HLA表型的高度多樣性。（三）共顯性等位基因遺傳共顯性(codominance)：一對等位基因同為顯性。共顯性等位基因遺傳：HLA復(fù)合體中每一對等位基因均為共顯性，分別來自父母的等位基因編碼的蛋白質(zhì)都能得到表達，即共顯性等位基因遺傳。意義：共顯性等位基因遺傳大大增加了人群中HLA表型的多樣性。共顯性遺傳連鎖不平衡(linkagedisequilibrium):HLA的基因之間有一定的交換和重組機率，不同基因座位的各個等位基因在人群中以一定頻率出現(xiàn)。群體中各HLA等位基因非隨機地組成單元型的現(xiàn)象。（四）連鎖不平衡在白種人中A1的基因頻率為0.12，B8的基因頻率為0.17，A1和B8基因出現(xiàn)在同一條單倍體上的預(yù)期頻率為0.12x0.17=0.02，但實際觀察的頻率為0.09。為理論值的4.5倍。我國北方漢族人中DRB1*0901的基因頻率為0.156，DRB1*0703的基因頻率為0.219，按隨機分配的規(guī)律，這兩基因出現(xiàn)在同一條單倍體上的預(yù)期頻率為0.156x0.219=0.034，即3.4%，然而兩者同時出現(xiàn)的頻率為11.3%，為理論值的3.3倍。**連鎖不平衡以上這種現(xiàn)象稱為連鎖不平衡（linkagedisequilibrium）。實際觀察到的兩個或更多基因出現(xiàn)在同一條單倍體上的頻率大于按照獨立分配規(guī)律所預(yù)期的頻率。連鎖不平衡與某些疾病的易感性有關(guān)。連鎖不平衡第三節(jié)MHC分子的結(jié)構(gòu)與分布

MHC-I類分子結(jié)構(gòu)α鏈：45KDaβ鏈：12KDa其基因位于15號染色體1．分子結(jié)構(gòu)：(1)肽結(jié)合區(qū)（多態(tài)區(qū)a1/a2）：

結(jié)合抗原肽(2)Ig樣區(qū)（非多態(tài)區(qū)a3）：與CD8結(jié)合(3)跨膜區(qū):固定HLA-I類抗原于膜上(4)胞漿區(qū):信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(5)b2微球蛋白：維持I類分子空間構(gòu)型的穩(wěn)定性及其分子表達

2．組織分布：分布于所有有核細胞表面MHC-II類分子結(jié)構(gòu)α鏈：33KDaβ鏈：28KDa1.分子結(jié)構(gòu)：(1)肽結(jié)合區(qū)(非多態(tài)區(qū)a1/b1)：結(jié)合抗原肽(2)Ig樣區(qū)(非多態(tài)區(qū)a2/b2)：與CD4結(jié)合(3)跨膜區(qū)：固定HLA-II類抗原于膜上(4)胞漿區(qū)：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)2.組織分布:專職APC、活化T細胞和胸腺上皮細胞多肽區(qū)/肽結(jié)合區(qū)Ig樣區(qū)跨膜區(qū)胞漿區(qū)兩類基因產(chǎn)物的比較MHC分子的組織/細胞分布

組織/細胞HLAI類分子HLAII類分子淋巴組織T細胞++++B細胞++++++巨噬細胞+++++DC++++++胸腺上皮細胞++++其它有核細胞中性白細胞+++-肝細胞+-腎細胞+-腦細胞+-無核細胞紅細胞--經(jīng)典的Ⅰ類分子廣泛分布于體內(nèi)各種有核細胞表面，包括血小板和網(wǎng)織紅細胞。經(jīng)典的Ⅱ類分子主要表達在某些免疫細胞表面，如B細胞、單核-巨噬細胞，樹突狀細胞，激活的T細胞等，內(nèi)皮細胞和某些組織的上皮細胞也可檢出MHC-Ⅱ類分子。第四節(jié)MHC分子和抗原肽的相互作用ClassIClassIIMHC分子選擇性結(jié)合抗原肽MHC-I類分子凹槽兩端封閉，接納8~10個氨基酸殘基MHC-II凹槽兩端開放，接納13~17個氨基酸殘基一.抗原肽與MHC分子相互作用的分子基礎(chǔ)

與MHC結(jié)合成復(fù)合物的抗原肽往往帶有兩個或兩個以上專司和MHC分子肽結(jié)合槽相結(jié)合，該位置的氨基酸殘基稱為錨著殘基，MHC的這個部位稱為錨著位。*錨著殘基（anchorresidue）

在抗原肽-MHC分子復(fù)合物中，抗原肽的兩個或兩個以上專司和MHC分子結(jié)合的氨基酸殘基稱為錨著殘基。

*錨著位（pocket）MHC分子抗原結(jié)合槽中與抗原肽錨著殘基相對應(yīng)的氨基酸殘基稱為錨著位。共同基序:不同型別的MHC分子能結(jié)合的抗原肽片段存在共同序列,該共同序列被稱為共同基序.二.抗原肽與MHC分子相互作用的特點(一)相對選擇性

1.特定型別MHC分子結(jié)合的抗原肽有特定的錨著殘基.2.除錨著殘基外,其他位置上的氨基酸殘基可任意變化,具有相對選擇性.(二)相對包容性

MHC分子對抗原肽的識別并非嚴格的專一性，而是一種型別的MHC分子可識別并結(jié)合帶有特定的共同基序的一群肽段，由此顯示二者相互作用中的包容性。1.同一型別MHC分子結(jié)合的抗原肽的錨著殘基往往不止一種,因此符合某一共同基序的肽段數(shù)量相當多,結(jié)果造成一種MHC分子可能結(jié)合多種抗原肽,活化多種抗原特異性的T細胞.這與每個個體對多種抗原具有免疫反應(yīng)能力是一致的.2.同一型別MHC分子結(jié)合抗原肽片段長度有一定變化第五節(jié)MHC分子的生物學(xué)功能一、參與對抗原的處理二、約束免疫細胞間相互作用三、參與對免疫應(yīng)答的遺傳控制四、誘導(dǎo)自身或同種異體淋巴細胞反應(yīng)五、參與T細胞分化與成熟抗原被APC加工處理成小分子抗原肽MHC分子的抗原結(jié)合凹槽選擇性結(jié)合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽復(fù)合物→以MHC限制性的方式供T細胞識別→啟動特異性免疫應(yīng)答

一、參與對抗原的處理CellsurfacepeptidesofAgAntigenrecognitionbyTcellsrequirespeptideantigensandpresentingcellsthatexpressMHCmoleculesYT

TcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseSolublenativeAgCellsurfacenativeAgSolublepeptidesofAgCellsurfacepeptidesofAgpresentedbycellsthatexpressMHCantigensAPC二約束免疫細胞間的相互作用免疫細胞間相互作用受MHC限制MHC限制性:具有同一MHC表型的免疫細胞才能有效地相互作用APC與Th間的相互作用受MHCⅡ類分子限制CTL與病毒感染靶細胞間的相互作用受MHCⅠ類分子限制*TCR識別抗原肽和自身MHC分子，即MHC限制遺傳背景一致的細胞相互作用。三、參與對免疫應(yīng)答的遺傳控制不同型別MHC基因編碼不同MHC分子,其抗原肽結(jié)合槽的氨基酸組成和序列,結(jié)合槽與特定抗原肽結(jié)合的親和力,抗原肽-MHC分子復(fù)合物的結(jié)構(gòu)特征,特異性TCR對抗原肽-MHC分子復(fù)合物的識別能力等均存在差異,從而決定個體對特定抗原是否產(chǎn)生應(yīng)答以及應(yīng)答強度.2.MHC多態(tài)性在群體水平實現(xiàn)對免疫應(yīng)答的調(diào)控.四、誘導(dǎo)自身或同種異體淋巴細胞反應(yīng)參與免疫調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運抗原肽到APC表面,供T細胞識別結(jié)合T細胞表面的CD4,CD8分子,細胞間黏附分子誘導(dǎo)免疫反應(yīng)作為同種異型抗原,誘導(dǎo)同種異型排斥反應(yīng)發(fā)生五、參與T細胞在胸腺的發(fā)育第六節(jié)HLA分型在醫(yī)學(xué)實踐中的意義（一）與器官、細胞移植相關(guān)（二）與輸血反應(yīng)相關(guān)（三）與疾病相關(guān)供、受者間組織相容性主要取決于HLA型別相合程度。（一）與器官、細胞移植相關(guān)（二）與輸血反應(yīng)相關(guān)臨床上多次接受輸血的病人會發(fā)生溶血性輸血反應(yīng)。部分原因是由于病人血液中存在抗白細胞和抗血小板抗體所致。對多次接受輸