《藥理學(xué)》第17章治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥課件

第十七章

治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥

中樞退行性疾病指一組因中樞神經(jīng)元退行變性、脫失而引起的慢性進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。主要包括：帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD)阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)亨廷頓舞蹈病(Huntingtondisease,HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)帕金森病發(fā)病機制PD又稱震顫麻痹，典型癥狀為靜止震顫、肌肉強直、運動遲緩。主要由錐體外系功能失控所致。分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，后者可繼發(fā)于腦動脈硬化、腦炎、衰老或化學(xué)和藥物中毒等。原發(fā)性PD主要是基底神經(jīng)節(jié)的黑質(zhì)進行性變性引起。假說1：黑質(zhì)-紋狀體DA-Ach功能失衡黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元上行纖維紋狀體尾-殼核神經(jīng)元（突觸）DA脊髓前角運動神經(jīng)元功能↓尾核膽堿能神經(jīng)元尾-殼核神經(jīng)元突觸ACh脊髓前角運動神經(jīng)元功能↑PD患者黑質(zhì)病變減弱平衡失衡黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性的原因？假說2：DA氧化－自由基學(xué)說DAMAOH2O2抗氧化系統(tǒng)（谷胱甘肽）清除氧化應(yīng)激大量O2-·Fe2+（黑質(zhì)）催化OH·（毒性↑）損害↓自由基↑神經(jīng)元變性擬多巴胺類藥（一）多巴胺的前體藥左旋多巴(levodopa)是DA遞質(zhì)的前體物質(zhì)：酪氨酸→L-多巴→DA臨床應(yīng)用1.治療PD病：起病初期療效更顯著。①起效慢，用藥2-3周才出現(xiàn)體征改善；1-6個月獲得最大療效。②對輕癥和年輕患者療效較好，對重癥和老年患者療效較差。③對肌肉僵直和運動困難的療效較肌肉震顫好，對癡呆癥狀不容易改善。左旋多巴(levodopa)2.治療肝昏迷

使肝昏迷患者從昏迷變?yōu)榍逍?，但不能改善肝功能，不能根治。左旋多?levodopa)3.長期反應(yīng)：

左旋多巴(levodopa)運動過多癥：異常動作，手足、軀體、舌不自主運動，可用DA-R阻斷藥左旋千金藤啶堿治療；癥狀波動：服用3－5年后，40－80％出現(xiàn)癥狀波動：“開－關(guān)反應(yīng)”?？捎肔-DA／AADC抑制藥緩釋劑、DA-R激動劑、MAO抑制劑司來吉蘭，少量多次服藥等方法防治；精神障礙；10－15％出現(xiàn)精神錯亂，夢幻、幻覺、幻視或抑郁癥，可用氯氮平治療。藥物相互作用：

維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶，增強外周多巴脫羧酶的活性，使多巴胺生成增多，增強左旋多巴的外周副作用。左旋多巴(levodopa)L-Dopa增效藥氨基酸脫羧酶（AADC）抑制藥：

卡比多巴（α－甲基多巴肼）：不能透過血腦屏障，抑外周AADC。

心寧美：本品＋L-Dopa1:4或10。MAO-B選擇性抑制藥：

司來吉蘭（丙炔苯丙氨）：對腸道MAO-A無作用，能迅速進入腦內(nèi)，抑制DA降解。硝替卡朋：抑制COMT促多巴胺釋放藥金剛烷胺（amantadine）1.促進L-DOPA進入腦循環(huán)；2.增加多巴胺合成、釋放，減少重攝??；3.抗膽堿作用（弱）；4.顯效快、持續(xù)時間短；對肌肉強直、震顫、運動障礙的緩解作用較強；膽堿受體阻斷藥代表藥：苯海索（安坦）適應(yīng)證：

輕癥PD患者

不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者

治療抗精神病藥引起的PD綜合征，腦炎或動脈硬化引起的震顫麻痹

不良反應(yīng)：與阿托品相似組織學(xué)變化特征：

老年斑，神經(jīng)元纖維纏結(jié)，淀粉樣蛋白沉積解剖學(xué)基礎(chǔ)：海馬組織萎縮功能基礎(chǔ)：膽堿能神經(jīng)興奮傳遞障礙；Ach－R變性；

神經(jīng)元數(shù)目減少。治療以改善癥狀為主：

膽堿酯酶抑制藥、腦代謝激活藥

改善腦微循環(huán)藥、鈣拮抗藥膽堿酯酶抑制藥他克林（Tacrine)：可逆性膽堿酯酶抑制藥?？纱貯ch釋放、增N-R密度、加強神經(jīng)-肌肉傳遞、抑制NMDA神經(jīng)元毒性、抑MAO、促葡萄糖攝取等?？裳泳彶〕?－12個月（注意肝毒性）。多奈派齊（Donepezil）：可逆性膽堿酯酶抑制藥。石杉堿甲（HuperzineA）：強效、可逆性膽堿酯酶抑制藥。腦代謝激活藥吡拉西坦（Piracetam）（腦復(fù)康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促進蛋白質(zhì)和核酸酸合成、促膽堿合成、促多巴胺釋放。

用于腦外傷、腦缺氧、腦血管意外、酒精藥物或CO中毒引起的記憶障礙。改善微循環(huán)藥物甲磺酸雙氫麥角堿：α-R阻斷藥，擴管抑制交感興奮，去除血管痙攣因子，改善腦循環(huán)和腦供氧。腦動脈硬化癥、腦震蕩后遺癥、AD等。