實(shí)驗(yàn)室分析結(jié)果超標(biāo)處理

實(shí)驗(yàn)室分析結(jié)果超標(biāo)處理0為何要建立OOS處理程序?qū)嶒?yàn)室工作規(guī)范的要求GMP和GLP工作的新要求排除偶然性FDA新頒布了OOS處理程序指南OOS的特性00S處理程序很麻煩,至今沒(méi)有統(tǒng)一的流程,FDA給出的指南只規(guī)定了注意要點(diǎn).OOS應(yīng)盡量避免,這與GMP管理水平直接掛鉤.OOS的基本流程:分析結(jié)果出現(xiàn)可疑或超標(biāo)實(shí)驗(yàn)室初級(jí)調(diào)查3?判定是否為00S進(jìn)行RepeatTest,Retest，和/或Resample（這期間可以從實(shí)驗(yàn)室調(diào)查范圍擴(kuò)大到生產(chǎn)相關(guān)的領(lǐng)域）得出OOS調(diào)查結(jié)論CAPAOOS結(jié)果的分類---實(shí)驗(yàn)誤差---與工藝無(wú)關(guān)或操作誤差---與工藝相關(guān)或與生產(chǎn)相關(guān)的誤差幾個(gè)重要定義單次測(cè)試:一次測(cè)試即可得到數(shù)據(jù)的測(cè)試平行測(cè)試:同一樣品,二次稱重,分別制備處理樣品,用同一方法進(jìn)行的測(cè)試.必須規(guī)定數(shù)據(jù)處理的方法.分析結(jié)果的可比性:兩個(gè)單次測(cè)試數(shù)據(jù)和平行測(cè)試的兩個(gè)數(shù)據(jù),可比性以相對(duì)偏差RD表示RD的有關(guān)參考值含量測(cè)定：儀器分析RDS2%化學(xué)分析RD<0.3%(滴定)生化分析RD<15%幾個(gè)重要定義雜質(zhì)測(cè)定：RD<15%殘留溶劑：RD<15%原始樣品(OriginalSample)第一次取得的樣品(不是留樣,應(yīng)保存好,密閉防潮)原始配制樣品(OriginalSamplePreparation)用原始樣品配制的用于測(cè)試的樣品幾個(gè)重要定義復(fù)測(cè)(RepeatTest)用原始配制樣品進(jìn)行的再次測(cè)試前提是樣品應(yīng)穩(wěn)定,有些樣品有時(shí)間,溫度,密閉等特殊要求重測(cè)(Retest)用原始樣品重復(fù)全部測(cè)試過(guò)程,包括樣品配制過(guò)程,一般由另一個(gè)分析人員進(jìn)行幾個(gè)重要定義重新取樣(Resample)從原批號(hào)相同的容器中再次抽取的樣品重新取樣應(yīng)有QA批準(zhǔn)控制批(樣品)ControlLot(Sample)已分析合格的批號(hào),或認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)品控制樣品應(yīng)有正確的貯藏,減少其變化,以保證控制樣品的可比性,避免結(jié)果誤導(dǎo)(非常重要)幾個(gè)重要定義留樣(RetainedSample)與原始樣品同時(shí)從同一容器中抽取的供留樣的樣品分析員的職責(zé)分析員的基本職責(zé):應(yīng)知道正確的測(cè)試過(guò)程,以及引起OOS存在的可能問(wèn)題2?應(yīng)確認(rèn)儀器符合GMP要求,所有儀器均經(jīng)過(guò)校正應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)4?應(yīng)先檢查樣品和標(biāo)準(zhǔn)品的符合性，當(dāng)出現(xiàn)問(wèn)題，沒(méi)有明確的解釋時(shí)，應(yīng)保留樣品并通知00S管理員如果差錯(cuò)是明顯的,應(yīng)立即記錄進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室初級(jí)調(diào)查OOS管理員的職責(zé)OOS管理員的基本職責(zé)1?當(dāng)00S發(fā)生時(shí)，與分析員討論檢測(cè)方法,確認(rèn)分析員對(duì)正確實(shí)驗(yàn)過(guò)程的認(rèn)識(shí)度與實(shí)驗(yàn)情況檢查分析時(shí)的原始數(shù)據(jù),包括色譜圖,光譜圖,以及不尋常或可疑的信息確認(rèn)儀器的性能確認(rèn)使用到的標(biāo)準(zhǔn)品,溶劑,試劑及其它溶液,應(yīng)符合其質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)測(cè)試方法的有效性,以確認(rèn)其是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的方法OOS管理員的職責(zé)FDA建議00S管理員：每一步的調(diào)查都要進(jìn)行詳細(xì)的記錄,這是很重要的OOS管理員不要把目光局限在單個(gè)問(wèn)題上，而是要注意00S問(wèn)題是否出現(xiàn)在整個(gè)質(zhì)量保證體系中.頻繁發(fā)生的OOS可能是由于人員培訓(xùn)的不到位,預(yù)維護(hù)工作的缺失,沒(méi)有正確校正的儀器或者粗心的工作.但是，不管00S來(lái)源于那一方面,CAPA(CorrectiveActionandProtectiveAction)糾正和預(yù)防措施都必須進(jìn)行以保證下次同樣的問(wèn)題不會(huì)再發(fā)生OOS調(diào)查三要素及時(shí)徹底全面的記錄分析結(jié)果P0的判斷可疑結(jié)果:超標(biāo)或合格但偏出正常值此時(shí):該可疑結(jié)果不能作為可報(bào)告的結(jié)果保留原始記錄與原始配制樣品等進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室初級(jí)調(diào)查實(shí)驗(yàn)室初級(jí)調(diào)查誰(shuí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室初級(jí)調(diào)查?實(shí)驗(yàn)分析人員自己誰(shuí)審核初級(jí)調(diào)查表?OOS管理員（企業(yè)內(nèi)部決定）實(shí)驗(yàn)室初級(jí)調(diào)查實(shí)驗(yàn)室初級(jí)調(diào)查內(nèi)容（不僅以下）:?分析操作根據(jù)有效的分析方法（SOP的正確性）?稱重（天平狀況,每天校正,用接近稱量值的砝碼）?樣品配制（溶劑,體積）?試劑（質(zhì)量,有效期）?數(shù)據(jù)處理（原始數(shù)據(jù),計(jì)算式）?文件記錄（有無(wú)差錯(cuò)）初級(jí)調(diào)查結(jié)束后當(dāng)初級(jí)調(diào)查結(jié)束后，結(jié)果報(bào)告OOS管理員：發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室差錯(cuò)糾正錯(cuò)誤后，重新測(cè)定（Retest）如何糾正錯(cuò)誤以及后續(xù)預(yù)防措施可以書面化歸入OOS調(diào)查記錄初級(jí)調(diào)查結(jié)束后B.未發(fā)現(xiàn)差錯(cuò),鑒定為00S,提交00S管理員解決--進(jìn)行00S調(diào)查--判斷樣本的最終分析結(jié)果（究竟好還是不好）OOS調(diào)查調(diào)查過(guò)程是靈活多變的,但是要全面記錄:為什么要做這個(gè)調(diào)查項(xiàng)目,做的過(guò)程,以及結(jié)果.FDA的調(diào)查例子:A.如果是一臺(tái)比較陳舊的儀器，那么可以使用再進(jìn)樣的方式進(jìn)行確認(rèn)，因?yàn)檫M(jìn)樣時(shí)可能會(huì)有氣泡產(chǎn)生,影響了結(jié)果.再進(jìn)樣的調(diào)查方式是證明是否由儀器產(chǎn)生問(wèn)題的最有力證據(jù)OOS調(diào)查FDA的調(diào)查例子：某些特殊制劑的檢查是很多個(gè)制劑單元混合后檢查的.可以采用單獨(dú)制劑單元的檢查方式來(lái)進(jìn)行調(diào)查.制劑的提取方式直接影響到檢驗(yàn)結(jié)果，不完全的提取會(huì)使分析結(jié)果不正確,這牽涉到分析方法的驗(yàn)證.實(shí)驗(yàn)室00S調(diào)查流程當(dāng)P0發(fā)生可疑或超標(biāo)時(shí)‘Repeattest1次得結(jié)果P1,同時(shí)進(jìn)行控制樣品的分析.有三種情況出現(xiàn)：A.P1與P0有可比性（相同）,并且控制樣品的分析結(jié)果顯示正常，說(shuō)明不是實(shí)驗(yàn)室方面的問(wèn)題，而是樣本的問(wèn)題;報(bào)告P0和P1結(jié)果，提交QA解決?（再取樣或直接拒絕）實(shí)驗(yàn)室OOS調(diào)查流程不管P1和P0具有可比還是不可比性，控制樣品的分析結(jié)果出現(xiàn)不正常，此時(shí)應(yīng)全面的調(diào)查原因.P1和P0不可比（不相同）,但是控制樣品的分析結(jié)果是正常的?那么再進(jìn)行一次Retest,得到結(jié)果P2P2的處理P2與P1比較：P2與P1有可比性（即超標(biāo)-不超標(biāo)-不超標(biāo)），基本判斷該樣本的分析結(jié)果是P2（即不超標(biāo)）P2與P1沒(méi)有可比性（即超標(biāo)-不超標(biāo)-超標(biāo)），說(shuō)明樣本有問(wèn)題，提交QA討論,可能重新取樣超標(biāo)-不超標(biāo)-不超標(biāo)雖然可以基本判斷樣本沒(méi)有問(wèn)題（不超標(biāo)）,但是仍不能解決問(wèn)題，因?yàn)镻0的超標(biāo)結(jié)果是不能隨意舍去的.解決方案1（推薦）：繼續(xù)進(jìn)行全面的調(diào)查，直至找到P0可疑的原因,最徹底，也是最麻煩的解決解決方案2：若原始配制樣品穩(wěn)定，用原始配制樣品復(fù)測(cè)2次單次結(jié)果，用原始樣品重測(cè)4次單次結(jié)果超標(biāo)-不超標(biāo)-不超標(biāo)解決方案2：若原始配制樣品不穩(wěn)定，用原始樣品重測(cè)6次單次結(jié)果對(duì)P0及上述6次結(jié)果作數(shù)理統(tǒng)計(jì)（t檢驗(yàn)）:置信限95%（a=0.05）,看是否可相信若可信,取平均值作為最終結(jié)果若不可信,則為樣本問(wèn)題，提交QA解決.提交QA后當(dāng)00S問(wèn)題提交QA后,正式調(diào)查已超出實(shí)驗(yàn)室范圍，這時(shí)必須有SOP對(duì)正確行動(dòng)的注意事項(xiàng)進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明.QA應(yīng)進(jìn)行全面審核,然后多管齊下.懷疑樣本有問(wèn)題,沒(méi)有代表性,可以重新取樣全面審核批生產(chǎn)記錄,詢查生產(chǎn)過(guò)程中是否有不尋?，F(xiàn)象出現(xiàn).進(jìn)一步懷疑分析方法的準(zhǔn)確性需要討論的幾個(gè)問(wèn)題1.重要測(cè)試項(xiàng)目一般會(huì)用控制樣品作對(duì)比分析 含量 雜質(zhì) 熔點(diǎn)(熔點(diǎn)相對(duì)比較穩(wěn)定,可以采用控制樣品)需要討論的幾個(gè)問(wèn)題2.—般測(cè)試項(xiàng)目可用原始樣品重測(cè)(Retest) 溶液顏色 pH值 濁度 干燥失重 熾灼殘?jiān)纫驗(yàn)榭刂茦悠芬陨享?xiàng)目的重復(fù)性比較查需要討論的幾個(gè)問(wèn)題2.重測(cè)(Retest)的原則應(yīng)是原始樣品,或是用同時(shí)取樣的留樣;最低限度為重新取樣的樣品,但是應(yīng)與原始樣品取自相同容器.重測(cè)的目的是分離OOS結(jié)果,但是重測(cè)不能無(wú)限進(jìn)行下去.一旦確定OOS原因是非工藝操作誤差或工藝誤差,為了使產(chǎn)品合格而進(jìn)行的重測(cè)就不可信.不能采取不同的重測(cè)記錄表格.需要討論的幾個(gè)問(wèn)題分析結(jié)果的平均值含量均勻度和溶出度測(cè)試不能用平均值,因?yàn)樗幍溆幸?guī)定.其它測(cè)試結(jié)果，如果結(jié)果是采用一個(gè)00S值和單個(gè)的合格值平均后符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，是不可取的，應(yīng)對(duì)這個(gè)00S值進(jìn)行檢查和解釋.需要討論的幾個(gè)問(wèn)題重新取樣不能依賴重新取樣?重新取樣并檢驗(yàn)成功，并不能使最初的00S結(jié)果無(wú)效.只有當(dāng)證據(jù)證明最初的樣品不具有代表性或者不正確的制備,才可以進(jìn)行重新取樣.不能通過(guò)重新取樣來(lái)設(shè)想00S是由初次取樣造成的需要討論的幾個(gè)問(wèn)題穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中的OOS初次發(fā)生00S,應(yīng)按00S程序處理再次發(fā)生00S,不必進(jìn)行00S調(diào)查程序，但應(yīng)測(cè)試控制樣品需要討論的幾個(gè)問(wèn)題超限值定義:在用驗(yàn)證過(guò)的方法檢測(cè)得到一系列的數(shù)據(jù)中,有一個(gè)值明顯不同于其它值,這個(gè)值稱為超限值.超限值是00S,但當(dāng)只有進(jìn)行數(shù)理統(tǒng)計(jì)計(jì)算后發(fā)現(xiàn)該超限值是不可信的，才進(jìn)行00S程序；即如果超限值是數(shù)理統(tǒng)計(jì)可信的,那么它依然可以和其它正常值進(jìn)行平均后得到最終結(jié)果需要討論的幾個(gè)問(wèn)題6.超限值超限值使用的局限:只有微生物法含量測(cè)定或微生物比濁度測(cè)試才可以使用必須在00S中規(guī)定，超限值數(shù)理統(tǒng)計(jì)時(shí)的最小結(jié)果數(shù)量與數(shù)理統(tǒng)計(jì)計(jì)算方式需要討論的幾個(gè)問(wèn)題7?有些中間過(guò)程檢測(cè)的結(jié)果超標(biāo)不是00S，因?yàn)檫@些中間過(guò)程