大四下內(nèi)科32急性白血病

鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院血液內(nèi)科宋春鴿白血病(Leukemia)

講授主要內(nèi)容白血病概述定義發(fā)病情況分類病因和發(fā)病機(jī)制急性白血病分類臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查治療及預(yù)后診斷及鑒別診斷

重點(diǎn)白血病概述白血病是一類造血干祖細(xì)胞的惡性克隆性疾病。白血病細(xì)胞自我更新增強(qiáng)、增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，而停滯在細(xì)胞發(fā)育的不同階段。在骨髓和其他造血組織中白血病細(xì)胞大量增生累積，并浸潤(rùn)其他器官和組織，而正常造血功能受抑制。白血病定義分類急性白血病慢性白血病髓系白血病淋巴細(xì)胞白血病白血病約占癌癥總發(fā)病率的5%。在我國(guó)白血病發(fā)病率約為3～4／10萬(wàn)，接近于亞洲國(guó)家，但低于歐美，以急性白血病多見(jiàn)。男性發(fā)病率略高于女性，各年齡組均可發(fā)病。在惡性腫瘤所致的死亡率中，白血病居第六位（男性）和第七位（女性），但在兒童及35歲以下成人中則居第一位。發(fā)病情況病因及機(jī)制生物因素物理因素化學(xué)因素遺傳因素其他血液病病毒感染、免疫功能異常X射線、ｒ射線及電離輻射苯、藥物（乙雙嗎啉、抗腫瘤藥物）家族性白血病、單卵孿生患者、有染色體畸變的人群某些血液病最終可能發(fā)展為白血病發(fā)病機(jī)制—“二次打擊”學(xué)說(shuō)病毒感染電離輻射化學(xué)物質(zhì)遺傳因素其他血液病

◆染色體畸變◆機(jī)體免疫功能缺陷惡性細(xì)胞繁殖白血病急性白血病（acuteleukemia)定義造血干祖細(xì)胞的惡性克隆性疾病骨髓中異常的原始細(xì)胞及幼稚細(xì)胞（白血病細(xì)胞）大量增殖抑制正常造血可廣泛浸潤(rùn)肝、脾、淋巴結(jié)等各種臟器表現(xiàn)為貧血、出血、感染和浸潤(rùn)等征象分類FAB分類：急性白血病急性淋巴細(xì)胞白血病急性髓細(xì)胞白血病M0M1M2M3M4M5M6M7L1L2L3分類L1型：原始和幼淋巴細(xì)胞以小細(xì)胞為主（直徑≤12μm）L2型：原始和幼淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞為主（直徑＞12μm）L3型：原始和幼淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞為主，大小較一致，細(xì)胞內(nèi)有明顯空泡，胞漿嗜堿性，染色深。急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）分類急性髓系白血?。ˋML）M0（急性髓細(xì)胞白血病微分化型）M1（急性粒細(xì)胞白血病未分化型）M2（急性粒細(xì)胞白血病部分分化型）M3（急性早幼粒細(xì)胞白血病）M4（急性粒-單核細(xì)胞白血?。㎝5（急性單核細(xì)胞白血?。㎝6（急性紅白血?。㎝7（急性巨核細(xì)胞白血?。┡R床表現(xiàn)正常骨髓造血功能受抑制表現(xiàn)白血病細(xì)胞增殖浸潤(rùn)的表現(xiàn)正常骨髓造血功能受抑制表現(xiàn)貧血骨髓中白血病細(xì)胞極度增生與干擾，造成正常紅細(xì)胞生成減少。出血。正常骨髓造血功能受抑制表現(xiàn)發(fā)熱---感染正常粒細(xì)胞缺乏或功能缺陷。高熱-繼發(fā)感染口腔炎、牙齦炎、咽峽炎肺炎、肛周炎、肛周膿腫敗血癥正常骨髓造血功能受抑制表現(xiàn)發(fā)熱---感染病原菌：G－：最常見(jiàn)，如肺炎克雷伯桿菌、綠膿桿菌、大腸桿菌和產(chǎn)氣桿菌等；G＋：近年來(lái)感染的發(fā)生率有所上升，包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和糞鏈球菌等；真菌：長(zhǎng)期化療、糖皮質(zhì)激素和大量廣譜抗生素的應(yīng)用，繼發(fā)二重感染；病毒：如帶狀皰疹；原蟲（如肺孢子）等的感染。正常骨髓造血功能受抑制表現(xiàn)發(fā)熱---腫瘤性發(fā)熱表現(xiàn)：為持續(xù)低至中度發(fā)熱，可有高熱。常規(guī)抗生素治療無(wú)效，但化療藥物可使病人體溫下降。原因：與白血病細(xì)胞的高代謝狀態(tài)及其內(nèi)源性致熱源類物質(zhì)的產(chǎn)生等有關(guān)。正常骨髓造血功能受抑制表現(xiàn)出血血小板減少（最主要）血小板功能異常凝血因子減少抗凝物質(zhì)增多白血病細(xì)胞的浸潤(rùn)和細(xì)菌毒素對(duì)血管的損傷正常骨髓造血功能受抑制表現(xiàn)出血急性早幼粒細(xì)胞白血病患者易并發(fā)DIC，可出現(xiàn)全身廣泛性出血，是急性白血病亞型中出血傾向最為明顯的一種。出血點(diǎn)紫癜瘀斑眼部睪丸中樞神經(jīng)口腔皮膚骨骼關(guān)節(jié)

肝脾淋巴結(jié)

浸潤(rùn)白血病細(xì)胞增殖浸潤(rùn)的表現(xiàn)肝、脾腫大：輕中度，但并非普遍存在；主要與白血病細(xì)胞的浸潤(rùn)及新陳代謝增高有關(guān)，巨脾罕見(jiàn)。淋巴結(jié)腫大：約50％病人在就診時(shí)伴有淋巴結(jié)腫大（包括淺表淋巴結(jié)和縱隔、腹膜后等深部淋巴結(jié)）多見(jiàn)于急淋，縱膈淋巴結(jié)腫大常見(jiàn)于T-ALL肝脾淋巴結(jié)浸潤(rùn)骨骼、關(guān)節(jié)疼痛：是白血病常見(jiàn)的癥狀胸骨下段局部壓痛：對(duì)白血病診斷有一定價(jià)值粒細(xì)胞肉瘤（綠色瘤chloroma）：由于骨膜受累，可在眼眶、肋骨及其他扁平骨的骨面形成，其中以眼眶部位最常見(jiàn)，可引起眼球突出、復(fù)視或失明。骨骼、關(guān)節(jié)浸潤(rùn)可有牙齦增生、腫脹皮膚出現(xiàn)藍(lán)灰色斑丘疹（局部皮膚隆起、變硬、呈紫藍(lán)色結(jié)節(jié)狀）、皮下結(jié)節(jié)、多形紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑等多見(jiàn)于急非淋M4和M5?？谇弧⑵つw浸潤(rùn)皮膚浸潤(rùn)原因：化學(xué)藥物難以通過(guò)血腦屏障，隱藏在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的白血病細(xì)胞不能被有效殺滅表現(xiàn)：輕者表現(xiàn)為頭痛、頭暈，重者可有嘔吐、視乳頭水腫、視力模糊、面癱、頸項(xiàng)強(qiáng)直、抽搐、昏迷等。是白血病髓外復(fù)發(fā)的主要根源CNSL可發(fā)生在疾病的各個(gè)時(shí)期，但常發(fā)生在緩解期，以急淋最常見(jiàn)，兒童病人尤甚，其次為急非淋M4、M5和M2。中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病

CNSL

頸項(xiàng)強(qiáng)直面癱白血病還可浸潤(rùn)其他組織器官，如肺、心、消化道、泌尿生殖系統(tǒng)等。其他組織器官浸潤(rùn)實(shí)驗(yàn)室檢查外周血象骨髓象細(xì)胞化學(xué)檢查免疫學(xué)檢查染色體和基因檢查其他白細(xì)胞:多數(shù)在10～50×109/L，少部分低于5×109／L或高于50×109/L，白細(xì)胞過(guò)高或過(guò)低者預(yù)后較差。血涂片分類檢查:可見(jiàn)數(shù)量不等的原始和（或）幼稚細(xì)胞，但白細(xì)胞不增多型病人的外周血很難找到原始細(xì)胞。病人常有不同程度的正常細(xì)胞性貧血，可見(jiàn)紅細(xì)胞大小不等，可找到幼紅細(xì)胞。約50%的病人血小板低于60×109/L，晚期血小板往往極度減少。外周血象骨髓象意義：是急性白血病的必查項(xiàng)目和確診的主要依據(jù)FAB分型：原始細(xì)胞≧骨髓有核細(xì)胞的30%WHO分型：原始細(xì)胞≧骨髓有核細(xì)胞的20%原始細(xì)胞<20%但伴有t(15;17)、t(8;21)或inv(16)/t(16;16)者AL骨髓象增生低下，稱為低增生性AL增生活躍增生明顯活躍增生極度活躍骨髓涂片骨髓涂片NormalbonemarrowAMLmarrow奧爾(Auer)小體僅見(jiàn)于AML，有獨(dú)立診斷的意義。主要用于急淋、急粒及急單白血病的診斷與鑒別診斷。常用方法有過(guò)氧化物酶染色、糖原染色、非特異性酯酶及中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶測(cè)定等。細(xì)胞化學(xué)檢查（一）髓過(guò)氧化物酶染色（MPO）（二）糖原染色PAS（三）非特異性脂酶染色NAE（四）中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶染色陽(yáng)性判斷：根據(jù)著色深淺的程度判斷，有5個(gè)級(jí)別積分方式；陽(yáng)性率：計(jì)數(shù)100個(gè)中性粒細(xì)胞，計(jì)算其陽(yáng)性細(xì)胞百分比，即為陽(yáng)性率。積分：所有陽(yáng)性細(xì)胞的“+”號(hào)之和即為NAP積分。臨床意義↑：細(xì)菌感染、再障、淋巴細(xì)胞白血病、慢中粒白血病。↓：病毒感染、MDS、PNH、髓性白血病原粒細(xì)胞過(guò)氧化物酶染色陽(yáng)性原粒細(xì)胞過(guò)氧化物酶染色陽(yáng)性原始、幼稚淋巴細(xì)胞糖原染色陽(yáng)性原單核細(xì)胞

非特異性酯酶染色氟化鈉抑制試驗(yàn)是利用熒光素標(biāo)記的單克隆抗體作為探針，檢測(cè)相應(yīng)白細(xì)胞表面或細(xì)胞漿內(nèi)的抗原，多參數(shù)分析正常和惡性細(xì)胞的免疫表型，而精確地了解被測(cè)細(xì)胞不同分化階段的一種試驗(yàn)方法。它有助于臨床分型，判斷預(yù)后，指導(dǎo)治療FlowCytometry免疫學(xué)檢查特異性標(biāo)記抗原髓系有：CD13、CD14、CD15、CD32、CD33、CD65、CD91、CD156、CD161等淋巴有：T淋巴：CD2、CD3、CD4、CD7、CD8B淋巴：CD19、CD20、CD22NK細(xì)胞：CD16、CD56急性白血病常伴有特異的染色體和基因異常改變，并與疾病的發(fā)生發(fā)展、診斷、治療與預(yù)后關(guān)系密切。如90%的急非淋M3有t(15；17)（q22；q21），即15號(hào)染色體上的PML（早幼粒白血病基因）與17號(hào)染色體上的RARa(維甲酸受體基因)形成PML/RARa融合基因，這正是M3發(fā)病及使用全反式維甲酸治療有效的分子學(xué)基礎(chǔ)。某些急性白血病有N－ras癌基因點(diǎn)突變、活化，以及抑癌基因P53、Rb失活。染色體和基因檢查A.t(9;22)(q34;q11.2),CML.B.t(8;21)(q22;q22),AML-M2.C.inv(16)(p13.1q22),AML-M4Eo.D.t(15;17)(q22;q21–21.1),APL.E.t(9;11)(p22;q23),AML-M5.F.del(5)(q13q33),AML.

急性白血病的染色體異常

融合基因PML-RARABCR-ABLAML1-ETOCBFB-MYH11APLCMLAML-M2AMML生化檢查：血清尿酸濃度增高，主要與大量細(xì)胞被破壞有關(guān)，尤其在化療期間，甚至可形成尿酸結(jié)晶而影響腎功能。凝血功能檢查：病人并發(fā)DIC時(shí)可出現(xiàn)凝血異常。腦脊液檢查：CNSL病人腦脊液壓力升高，腦脊液檢查可見(jiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，蛋白質(zhì)增多，而糖定量減少，涂片可找到白血病細(xì)胞。其他主要根據(jù)病人有持續(xù)性發(fā)熱或反復(fù)感染、進(jìn)行性貧血、出血、骨骼關(guān)節(jié)疼痛、肝、脾和淋巴結(jié)腫大等臨床特征；外周血象中白細(xì)胞總數(shù)增加并出現(xiàn)原始或幼稚細(xì)胞；骨髓象中骨髓增生活躍，白血病的原始細(xì)胞達(dá)到30%以上，一般可作出診斷。但還需進(jìn)一步作形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、免疫學(xué)、染色體及基因檢查等，以確定急性白血病的類型。診斷要點(diǎn)白血病的MICM分型Morphology細(xì)胞形態(tài)學(xué)Immunology免疫學(xué)Cytogenetics

細(xì)胞遺傳學(xué)Molecular

分子生物學(xué)診斷要點(diǎn)一、骨髓增生異常綜合征：骨髓中原始細(xì)胞＜20％。二、感染引起的白細(xì)胞異常：骨髓中原始細(xì)胞不增多。三、巨幼細(xì)胞貧血：骨髓中原始細(xì)胞不增多，幼紅細(xì)胞PAS（-），葉酸、VitB12治療有效。四、急性粒細(xì)胞缺乏癥恢復(fù)期：血小板正常，無(wú)Auer小體及染色體異常。鑒別診斷治療抗白血病治療對(duì)癥支持治療高白細(xì)胞血癥的緊急處理防治感染改善貧血防治出血防治尿酸性腎病糾正水電酸堿平衡失調(diào)支持對(duì)癥治療高白細(xì)胞血癥:WBC>100×109/L，不僅會(huì)增加病人的早期死亡率，而且也會(huì)增加髓外白血病的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率。白細(xì)胞淤滯癥（leukostasis）:當(dāng)循環(huán)血液中WBC>200×109/L時(shí)可發(fā)生,表現(xiàn)為呼吸窘迫、低氧血癥、頭暈、言語(yǔ)不清、反應(yīng)遲鈍、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血及陰莖異常勃起等。高白細(xì)胞血癥的緊急處理處理：一旦出現(xiàn)可使用血細(xì)胞分離機(jī)，單采清除過(guò)高的白細(xì)胞，同時(shí)給以化療藥物和水化，并應(yīng)注意預(yù)防高尿酸血癥、酸中毒、電解質(zhì)平衡紊亂和凝血異常等并發(fā)癥。這是保證急性白血病病人爭(zhēng)取有效化療或進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，降低其死亡率的關(guān)鍵措施之一。病人如出現(xiàn)發(fā)熱，應(yīng)及時(shí)查明感染部位及查找病原菌，常規(guī)使用有效抗生素。防治感染嚴(yán)重貧血吸氧、輸濃縮紅細(xì)胞懸液，維持Hb＞80g/L。濾白、輻照。血小板低者可輸濃縮血小板懸液，保持血小板＞20×109/L。并發(fā)DIC時(shí)，則應(yīng)做出相應(yīng)處理。改善貧血原因：由于白血病細(xì)胞的大量破壞，尤其是化療期間，可使血清及尿液中尿酸水平的明顯升高，尿酸結(jié)晶的析出可積聚于腎小管，導(dǎo)致病人出現(xiàn)少尿甚至急性腎功能衰竭。處理：應(yīng)囑病人多飲水或通過(guò)靜脈補(bǔ)液等，保證足夠尿量，并應(yīng)堿化尿液和同時(shí)口服別嘌醇。防治尿酸性腎病化療前及化療期間均應(yīng)定期監(jiān)測(cè)水、電解質(zhì)和酸堿平衡，及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常并加以糾正，以保證機(jī)體內(nèi)環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定和藥物療效的正常發(fā)揮。營(yíng)養(yǎng)支持：高蛋白、高維生素、高熱量、清淡易消化飲食。糾正水電酸堿平衡失調(diào)治療抗白血病治療對(duì)癥支持治療化療原理化療方案是利用白血病細(xì)胞與正常造血細(xì)胞增殖規(guī)律的差異即增殖比率不同和細(xì)胞周期時(shí)間不同而設(shè)計(jì)的。增殖比率：處于活躍增殖（核酸合成-有絲分裂）的細(xì)胞，在總細(xì)胞群中所占比率。細(xì)胞周期：抗腫瘤藥物的分類1.細(xì)胞周期特異性藥物2.細(xì)胞周期非特異性藥物聯(lián)合化療藥物組合條件：作用細(xì)胞周期不同階段藥物有協(xié)同作用毒性作用不重疊目前已經(jīng)明確化療藥物抗白血病的共同機(jī)制是啟動(dòng)凋亡的過(guò)程，按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，即等比消除。化療的階段性劃分第一階段：誘導(dǎo)緩解治療第二階段：緩解后治療方法：化療和HSCT目標(biāo)：迅速達(dá)到完全緩解（CR）方法：聯(lián)合化療目標(biāo)：進(jìn)一步降低微小殘留灶(MRD)完全緩解（completeremission，CR）◆病人的癥狀和體征消失；◆外周血象的白細(xì)胞分類中無(wú)幼稚細(xì)胞；◆骨髓象中相關(guān)系列的原始細(xì)胞與幼稚細(xì)胞之和<5%。病人能否獲得CR，是急性白血病治療成敗的關(guān)鍵。微小殘留灶（MRD）誘導(dǎo)緩解獲CR后，體內(nèi)白血病細(xì)胞由發(fā)病時(shí)的1010-1012降至108-109，這些殘留的白血病細(xì)胞稱為微小殘留灶。復(fù)發(fā)完全緩解后外周血重新出現(xiàn)白血病細(xì)胞或骨髓原始細(xì)胞>5%或髓外出現(xiàn)白血病細(xì)胞浸潤(rùn)，多在CR后兩年內(nèi)發(fā)生，以骨髓復(fù)發(fā)最常見(jiàn)。白血病常用聯(lián)合化療方案治療方案藥物劑量用法CRALL誘導(dǎo)緩解治療VP（基本案）VCR2mg每周第1天靜注1次兒童88%，成人50%P1mg/kg每日分次口服，連用2～3周DVLP（推薦案）DNR30mg/m2每日1次，每?jī)芍艿?～3天靜滴用藥，共4周75%～92%VCR2mg每周第1天靜注1次，共4周L-ASP10000U第19天始連用10天，每日1次靜滴P1mg/kg每日分次口服，連用4周治療方案藥物劑量用法CR

ALL緩解后治療（強(qiáng)化鞏固、維持治療、CNSL防治）總療程3年（未HSCT）

HDAra-C1～9g/m2

HDMTX2～3g/m2或和6-MP聯(lián)用

定期檢測(cè)MRD，控制白細(xì)胞<3.0×109/LL-ASP、HDMTX提高DFSL-ASP的副作用：肝功能損害、胰腺炎、凝血因子、白蛋白↓、過(guò)敏反應(yīng)。HD

MTX的副作用：粘膜炎、肝腎功能損害。治療方案藥物劑量用法CR

AML誘導(dǎo)緩解

DA（“標(biāo)準(zhǔn)”方案）DNR45mg/m2每日1次，第1～3天靜注50%～80%

Ara-C100mg/m2每日1次，第1～7天靜滴

HAH3～4mg/d靜滴5～7天60%～65%

Ara-C100mg/m2每日1次，第1～7天靜滴

M3誘導(dǎo)緩解ATRA25～45mg/（m2·d）口服治療直至緩解；也可聯(lián)合化療，或與亞砷酸聯(lián)用70%～95%AML緩解后治療

HDAra-C；可單用或與DNR、IDR等聯(lián)合使用

注：HD為高劑量原因：化療藥物難于通過(guò)血－腦屏障，隱藏在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的白血病細(xì)胞常是白血病復(fù)發(fā)的根源，尤其是急淋病人。適應(yīng)證：對(duì)診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的病人，需進(jìn)行藥物鞘內(nèi)注射治療或腦－脊髓放療。急淋病