愛(ài)博新哌柏西利膠囊說(shuō)明書(shū)

創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日核準(zhǔn)日期：之南宮幫珍創(chuàng)作創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日哌柏西利膠囊說(shuō)明書(shū)請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用【藥品名稱(chēng)】通用名稱(chēng)：哌柏西利膠囊商品名稱(chēng)：愛(ài)博新？/IBRANCE?英文名稱(chēng)：PalbociclibCapsules漢語(yǔ)拼音：PaiboxiliJiaonang【成分】本品主要成分為哌柏西利其化學(xué)名稱(chēng)為：6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-［［5-(1- 哌嗪基)-2-毗咤基］氨基］吐匕咤［2,3-d］喀咤-7(8H)-酮化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：G4H29NO分子量：輔料名稱(chēng)：微晶纖維素、單水乳糖、竣甲基淀粉鈉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂【性狀】本品為膠囊劑，內(nèi)容物為類(lèi)白色至黃色粉末.創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日【適應(yīng)癥】本品適用于激素受體（HR）陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，應(yīng)與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用作為絕經(jīng)后女性患者的初始內(nèi)分泌治療 .【規(guī)格】（1）75mg;（2）100mg;（3）125mg【用法用量】應(yīng)由具抗癌藥物使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生開(kāi)始并監(jiān)督本品治療 ^推薦劑量哌柏西利的推薦劑量為125mg,每天一次，連續(xù)服用21天，之后停藥7天（3/1給藥方案），28天為一個(gè)治療周期.治療應(yīng)當(dāng)繼續(xù)進(jìn)行，除非患者不再有臨床獲益或呈現(xiàn)不成接受的毒性.當(dāng)與來(lái)曲噪聯(lián)用時(shí),來(lái)曲噪的推薦劑量為2.5mg,口服，每天一次，在整個(gè)28天治療周期連續(xù)服藥.具體請(qǐng)拜會(huì)來(lái)曲噪批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū).給藥方法口服.應(yīng)與食物同服，最好隨餐服藥以確保哌柏西利流露量一致（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】） .哌柏西利不得與葡萄柚或葡萄柚汁同服（見(jiàn)【藥物相互作用】）.哌柏西利膠囊應(yīng)整粒吞服（吞服前不得咀嚼、壓碎或翻開(kāi)膠囊） .如果膠囊呈現(xiàn)破損、裂紋或其他不完整的情況 ，則不得服用.應(yīng)鼓勵(lì)患者在每天年夜約相同的時(shí)間服藥 .如果患者嘔吐或者漏服創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日當(dāng)天不得補(bǔ)服.應(yīng)照常進(jìn)行下次服藥劑量調(diào)整建議根據(jù)個(gè)體平安性和耐受性調(diào)整哌柏西利的劑量呈現(xiàn)某些不良反應(yīng)時(shí)可能需要暫時(shí)中斷 /延遲給藥和/或減低劑量或永久停藥來(lái)進(jìn)行控制，請(qǐng)參照表1、2和3中提供的方案進(jìn)行劑量調(diào)整（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】 和【不良反應(yīng)】）.表1,呈現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)哌柏西利劑量調(diào)整的建議劑量水平劑量推薦劑量125mg/天第一次降低劑量100mg/天第二次降低劑量75mg/天*如需進(jìn)一步降低劑量至 75mg/天以下，則終止治療在開(kāi)始哌柏西利治療前、每個(gè)治療周期開(kāi)始時(shí)、前2個(gè)治療周期的第15天以及有臨床指征時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù) .對(duì)前6個(gè)治療周期內(nèi)發(fā)生最高嚴(yán)重水平為 1或2級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的患者，其后續(xù)周期的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè)時(shí)間應(yīng)為每 3個(gè)月一次、各周期開(kāi)始之前以及有臨床指征時(shí) .建議在中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（AbsoluteNeutrophilCount,ANC>1,000/mm3且血小板計(jì)數(shù)>50,000/mm3時(shí)接受哌柏西利的劑量調(diào)整和管理一血液學(xué)毒性CTCAE級(jí)別劑量調(diào)整1或2級(jí)無(wú)需調(diào)整劑量.3級(jí)a治療周期的第1天：暫停服用哌柏西利，直至恢矣至&極,并在1周內(nèi)重復(fù)監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù),當(dāng)恢復(fù)至W翅時(shí)，以相同劑量開(kāi)始下一治療周期.前2個(gè)治療周期的第15天：如果第15天時(shí)為3級(jí)，以以后劑量繼續(xù)服用哌柏西利，直至治療周期結(jié)束，并在第22大重復(fù)監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù).如果第22天時(shí)為4級(jí)，請(qǐng)拜會(huì)卜囹4級(jí)事件劑量調(diào)整指南.如果3級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)（ >1周）或在后續(xù)治療周期第1天復(fù)發(fā)，考慮降低劑量.創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日3級(jí)ANCb(<1000至500/mm3)+發(fā)熱>38.5oG口/或感染任何時(shí)間：暫停服用哌柏西利，直至恢復(fù)至W激.以下一個(gè)較低的劑量重新開(kāi)始治療 .4級(jí)a任何時(shí)間：暫停服用哌柏西利，直至恢復(fù)至W激.以下一個(gè)較低的劑量重新開(kāi)始治療 .依照CTCAE版本4.0分級(jí).ANC=中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)； CTCAE=不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)； LLN=正常值下限a表格適用于除淋巴細(xì)胞減少癥以外的所有血液學(xué)不良事件（除非陪伴臨床事件 ，如機(jī)會(huì)性感染）bANC:1級(jí)：ANC<LLN-1500/mm3； 2級(jí)：ANC1000-<1500/mm3; 3級(jí)：ANC500<1000/mm3；4級(jí)：ANC<500/mm3.的劑量調(diào)整和管理一非血液學(xué)毒性CTCAE級(jí)別劑量調(diào)整1或2級(jí)無(wú)需調(diào)整劑量.>3a非血液學(xué)毒性（如果治療后仍然繼續(xù)）暫停給藥，直至癥狀緩解至：?W班?W激（如果認(rèn)為對(duì)患者的平安無(wú)風(fēng)險(xiǎn)）以下一個(gè)較低的劑量重新開(kāi)始治療 .依照CTCAE版本4.0分級(jí).CTCAE=不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)特殊人群老年人>65歲的患者無(wú)需調(diào)整哌柏西利的劑量（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】） .兒科人群尚未確定哌柏西利在w18歲兒童和青少年患者中的平安性和療效沒(méi)有數(shù)據(jù)可用.肝損傷輕度或中度肝損傷患者（Child-PughA級(jí)和B級(jí)）無(wú)需調(diào)整哌柏西利的劑量.重度肝損傷（Child-PughC級(jí)）患者的推薦劑量為75mg,每天一次，采納3/1給藥方案（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】和【藥代動(dòng)力學(xué)】）.腎損傷創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日輕度、中度或重度腎損傷患者（肌酊清除率［CreatinineClearance,CrCl］>15mL/min）無(wú)需調(diào)整哌柏西利的劑量 .需要血液透析患者的數(shù)據(jù)不充沛，無(wú)法對(duì)該人群提供任何劑量調(diào)整建議（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】和【藥代動(dòng)力學(xué)】） ^與CYP3A強(qiáng)效抑制劑合用時(shí)的劑量調(diào)整防止陪伴使用CYP3A強(qiáng)效抑制劑，考慮替換為沒(méi)有或只有微弱CYP3A抑制作用的其他陪伴用藥.如果患者必需合用CYP3A強(qiáng)效抑制劑，則將哌柏西利的劑量減少至75mg,每天一次.如果停用強(qiáng)效抑制劑，則將哌柏西利的劑量增加至開(kāi)始使用 CYP3A強(qiáng)效抑制劑之前的劑量（在抑制劑的 3至5個(gè)半衰期后）［拜會(huì)【藥物相互作用】和【藥代動(dòng)力學(xué)】］【不良反應(yīng)】本說(shuō)明書(shū)描述了在臨床試驗(yàn)中觀察到的判斷為可能由哌柏西利引起的不良反應(yīng)及其近似的發(fā)生率.由于每項(xiàng)臨床試驗(yàn)的條件各不相同，在一個(gè)臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個(gè)臨床試驗(yàn)觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比力 ，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率.平安性特征概要哌柏西利的總體平安性特征評(píng)估來(lái)自在 HR陽(yáng)性、HER2陰性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌隨機(jī)研究中接受哌柏西利與內(nèi)分泌療法聯(lián)合治療（527例與來(lái)曲噪聯(lián)用和345例與氟維司群聯(lián)用）的872例患者的合并數(shù)據(jù)［包括研究PALOMA-1（A5481003）,研究PALOMA-2創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日(A5481008),研究PALOMA-3(A5481023)].臨床研究中，接受哌柏西利治療的患者陳說(shuō)的最罕見(jiàn)(A20%的任何級(jí)另外不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥、感染、白細(xì)胞減少癥、疲乏、惡心、口腔炎、貧血、脫發(fā)和腹瀉 .哌柏西利的最罕見(jiàn)(A2%白^>3級(jí)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、貧血、疲乏和感染.在研究PALOMA-2中評(píng)估了哌柏西利(125mg/天)聯(lián)合來(lái)曲噪(2.5mg/天)治療對(duì)比撫慰劑聯(lián)合來(lái)曲噪治療的平安性 .哌柏西利聯(lián)合來(lái)曲噪的中位治療繼續(xù)時(shí)間為 19.8個(gè)月，而撫慰劑聯(lián)合來(lái)曲噪的中位治療繼續(xù)時(shí)間為 13.8個(gè)月.在接受哌柏西利聯(lián)合來(lái)曲噪治療的患者中，有36%的患者因任何級(jí)另外不良反應(yīng)而減量.43/444(9.7%)例接受哌柏西利聯(lián)合來(lái)曲噪治療的患者以及13/222(5.9%)例接受撫慰劑聯(lián)合來(lái)曲噪治療的患者發(fā)生了與不良反應(yīng)相關(guān)的永久停藥.招致接受哌柏西利聯(lián)合曲噪治療的患者永久停藥的不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少癥( 1.1%)和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(0.7%).不良反應(yīng)列表表4陳說(shuō)了3項(xiàng)隨機(jī)研究[研究PALOMA-1(A5481003),研究PALOMA-2(A5481008),研究PALOMA-3(A5481023)]的合并數(shù)據(jù)集中的不良反應(yīng).合并數(shù)據(jù)集中哌柏西利治療的中位繼續(xù)時(shí)間為12.7個(gè)月.創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日

創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日表5陳說(shuō)了3項(xiàng)隨機(jī)研究的合并數(shù)據(jù)集中的實(shí)驗(yàn)室檢查異常 .按系統(tǒng)器官分類(lèi)和發(fā)生頻率列出不良反應(yīng) .發(fā)生頻率界說(shuō)為：十分罕見(jiàn)(>1/10)、罕見(jiàn)(>1/100至<1/10)和偶見(jiàn)(A1/1,000至<1/100)表4.基于3項(xiàng)隨機(jī)研究(N=872)合并數(shù)據(jù)集的不良反應(yīng)系統(tǒng)器官分類(lèi)所有級(jí)別3級(jí)4級(jí)頻率n(%)n(%)n(%)首選術(shù)語(yǔ)感染和侵染類(lèi)疾病十分罕見(jiàn)感染b477(54.7)39(4.5)6(0.7)血液及淋巴系統(tǒng)疾病十分罕見(jiàn)中性粒細(xì)胞減少癥 c703(80.6)482(55.3)88(10.1)白細(xì)胞減少癥d394(45.2)228(26.1)5(0.6)貧血e241(27.6)38(4.4)2(0.2)血小板減少癥f166(19.0)14(1.6)3(0.3)罕見(jiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥14(1.6)10(1.1)1(0.1)代謝及營(yíng)養(yǎng)類(lèi)疾病十分罕見(jiàn)食欲下降138(15.8)7(0.8)0(0.0)各類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病罕見(jiàn)味覺(jué)障礙74(8.5)0(0.0)0(0.0)眼器官疾病罕見(jiàn)視物模糊38(4.4)1(0.1)0(0.0)流淚增加50(5.7)0(0.0)0(0.0)干眼31(3.6)0(0.0)0(0.0)呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病罕見(jiàn)鼻血73(8.4)0(0.0)0(0.0)胃腸系統(tǒng)疾病十分罕見(jiàn)口腔炎g252(28.9)6(0.7)0(0.0)惡心298(34.2)3(0.3)0(0.0)腹瀉214(24.5)9(1.0)0(0.0)嘔吐149(17.1)4(0.5)0(0.0)皮膚及皮T組織類(lèi)疾病十分罕見(jiàn)皮疹h144(16.5)6(0.7)0(0.0)脫發(fā)226(25.9)N/AN/A罕見(jiàn)皮膚干燥82(9.4)0(0.0)0(0.0)全身性疾病及給藥部位各種病況十分罕見(jiàn)疲乏342(39.2)20(2.3)2(0.2)乏力112(12.8)12(1.4)0(0.0)發(fā)熱108(12.4)1(0.1)0(0.0)各類(lèi)檢查罕見(jiàn)ALT升高70(8.0)15(1.7)1(0.1)創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日

創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日表4.基于3項(xiàng)隨機(jī)研究(N=872)合并數(shù)據(jù)集的不良反應(yīng)系統(tǒng)器官分類(lèi)頻率首選術(shù)語(yǔ)所有級(jí)別n(%)3級(jí)n(%)4級(jí)n(%)AST升高75(8.6)22(2.5)0(0.0)ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶； AST=天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶； N/n=患者人數(shù)；N/A=不適用.a依照17.1版MedDRA列出首選術(shù)語(yǔ)(PreferredTerm,PT).b感染包括系統(tǒng)器官分類(lèi)感染和侵染類(lèi)疾病部份的所有 PT.c中性粒細(xì)胞減少癥包括以下 PT:中性粒細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低 ^d白細(xì)胞減少癥包括以下 PT:白細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低 ^e貧血包括以下PT:貧血、血紅卵白降低、血細(xì)胞比容降低 ^f血小板減少癥包括以下 PT:血小板減少癥、血小板計(jì)數(shù)降低 .g口腔炎包括以下 PT:阿弗他性口腔黏膜炎、唇炎、舌炎、舌痛、口腔潰瘍、粘膜炎癥、口腔疼痛、口咽不適感、口咽疼痛、口腔黏膜炎 ^h皮疹包括以下PT:皮疹、斑丘疹、皮疹瘙癢、紅斑皮疹、丘疹樣皮疹、皮炎、座瘡樣皮炎、毒性斑疹.表5.基于3項(xiàng)隨機(jī)研究(N=872)合并數(shù)據(jù)集的實(shí)驗(yàn)室檢查異哌柏西利+來(lái)曲嘎/氟維司群對(duì)比組*實(shí)驗(yàn)室檢查異常所有級(jí)別%3級(jí)%4級(jí)%所有級(jí)別%3級(jí)%4級(jí)%WBC減少中性粒細(xì)胞減少貧血N/AN/A血小板減少AST升高ALT升高WBC白細(xì)胞；AST-天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶； ALT-丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；N-患者人數(shù)；N/A-不適用.注：實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果依照NCICTCAE版本4.0嚴(yán)重水平級(jí)別分級(jí)*來(lái)曲口坐或氟維司群在PALOMA-卻PALOMA-網(wǎng)項(xiàng)研究中，納入了200例亞裔患者.在接受哌柏西利的亞裔患者中陳說(shuō)的 3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥和白細(xì)胞減少癥發(fā)生率高于非亞裔患者 ，因而在亞裔患者中的劑量中斷、劑量減少和周期延遲發(fā)生頻率也略高于非亞裔患者 ，但通過(guò)方案規(guī)定的劑量調(diào)整可控制總體平安性 ，亞裔患者與非亞創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日裔患者具有相似的中位治療繼續(xù)時(shí)間 .根據(jù)對(duì)已有的哌柏西利劑量流露、平安性和療效數(shù)據(jù)進(jìn)行的累積分析 ，將125mg每日一次作為亞裔患者的起始劑量是恰當(dāng)?shù)?需根據(jù)患者個(gè)體的平安性和耐受性，嚴(yán)格遵循說(shuō)明書(shū)調(diào)整哌柏西利劑量 .特定不良反應(yīng)的描述總體而言，3項(xiàng)隨機(jī)研究中有703例（80.6%）無(wú)論以何種聯(lián)用方案接受哌柏西利治療的患者陳說(shuō)了任何級(jí)另外中性粒細(xì)胞減少癥 ，其中分別有482例（55.3%）和88例（10.1%）患者陳說(shuō)3級(jí)和4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥（見(jiàn)表4）.3項(xiàng)隨機(jī)臨床研究中，至首次發(fā)生任何級(jí)別中性粒細(xì)胞減少癥的中位時(shí)間為15天（12-700天），＞3級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的中位繼續(xù)時(shí)間為7天.0.9%接受哌柏西利與氟維司群聯(lián)用和 2.1%接受哌柏西利與來(lái)曲TOC\o"1-5"\h\z噪聯(lián)用的患者陳說(shuō)了發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥 .在總體臨床研究中，年夜約2%接受哌柏西利治療的患者曾陳說(shuō)過(guò)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥.【禁忌】對(duì)活性成分或章節(jié)【成分】項(xiàng)下所列的任一輔料過(guò)敏者禁用 ^禁止使用含圣約翰草的制品（見(jiàn)【藥代相互作用】） ^【注意事項(xiàng)】絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期女性鑒于芳香化酶抑制劑的作用機(jī)制 ，絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期女性接受哌柏創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日西利與芳香化酶抑制劑聯(lián)合治療時(shí) ,必需進(jìn)行卵巢切除或使用促黃體生成激素釋放激素（LuteinizingHormoneReleasingHormone,LHRH）激動(dòng)劑抑制卵巢功能.哌柏西利聯(lián)合氟維司群用于絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期女性的研究中，僅與LHRH1動(dòng)劑聯(lián)合用藥.危重內(nèi)臟疾?。ㄞD(zhuǎn)移）尚未在危重的有內(nèi)臟疾病（轉(zhuǎn)移）患者中研究哌柏西利的療效和平安性（見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】）.血液學(xué)毒性中性粒細(xì)胞減少癥是臨床研究中最常陳說(shuō)的不良反應(yīng) ，臨床研究中年夜約有2%勺接受哌柏西利治療的患者曾陳說(shuō)過(guò)發(fā)熱性中性粒TOC\o"1-5"\h\z細(xì)胞減少癥，并陳說(shuō)了1例中性粒細(xì)胞減少性敗血癥引起的死亡應(yīng)在哌柏西利治療開(kāi)始前、每個(gè)周期開(kāi)始時(shí)、前兩個(gè)周期的第 15天以及呈現(xiàn)臨床指征時(shí)監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù) .對(duì)呈現(xiàn)3或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的患者，建議中斷給藥、減少劑量或延遲開(kāi)始治療周期，并進(jìn)行密切監(jiān)測(cè).（見(jiàn)【用法用量】和【不良反應(yīng)】） .醫(yī)生應(yīng)告知患者立即陳說(shuō)任何發(fā)熱事件 .感染因?yàn)檫甙匚骼哂泄撬枰种铺匦裕淇墒够颊咭子诔尸F(xiàn)感染.多項(xiàng)隨機(jī)研究報(bào)道了哌柏西利組患者的感染率高于各自的對(duì)比組患者.分別有4.5%和0.7%的接受哌柏西利任何聯(lián)用方案治療的患者發(fā)生了3級(jí)和4級(jí)感染（見(jiàn)【不良反應(yīng)】）.應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的感染體征和癥狀而且適那時(shí)應(yīng)給予治療（見(jiàn)【用法創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日用量】）.患者在呈現(xiàn)任何骨髓抑制或感染體征或癥狀時(shí)立即陳說(shuō) ，例如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭暈、氣短、無(wú)力或出血和/或瘀傷傾向加重.肝損傷中度或重度肝損傷患者應(yīng)慎用哌柏西利 ，并密切監(jiān)測(cè)毒性體征（見(jiàn)【用法用量】和 【藥代動(dòng)力學(xué)】）.腎損傷中度或重度腎損傷患者應(yīng)慎用哌柏西利 ，并密切監(jiān)測(cè)毒性體征（見(jiàn)【用法用量】和 【藥代動(dòng)力學(xué)】）.與CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)合治療強(qiáng)效CYP3A4抑制劑可招致毒性增加（見(jiàn)【藥物相互作用】） .哌柏西利治療期間應(yīng)防止與強(qiáng)效 CYP3A抑制劑合用.僅在認(rèn)真評(píng)估潛在獲益和風(fēng)險(xiǎn)后才可考慮同時(shí)使用 .如不能防止與強(qiáng)效CYP3A抑制劑同時(shí)使用，應(yīng)將哌柏西利的劑量降至75mg每天一次.停止使用強(qiáng)效抑制劑時(shí),應(yīng)將哌柏西利的劑量（抑制劑的3-5個(gè)半衰期后）增加至開(kāi)始使用強(qiáng)效CYP3A抑制劑前的劑量（見(jiàn)【藥物相互作用】）.與CYP3A誘導(dǎo)劑同時(shí)使用可招致哌柏西利的流露量降低 ，所以有缺乏療效的風(fēng)險(xiǎn).因此，應(yīng)防止哌柏西利與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑合用.哌柏西利與中效CYP3A誘導(dǎo)劑同時(shí)使用時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量（見(jiàn)【藥物相互作用】）.有生育能力的女性或其配偶創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日有生育能力的女性或其男性配偶在使用哌柏西利治療期間必需使用一種高效的避孕方法（見(jiàn)【孕婦及哺乳期婦女用藥】） ^乳糖哌柏西利含乳糖.存在半乳糖不耐癥、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良癥等罕見(jiàn)遺傳疾病的患者不得服用哌柏西利.對(duì)駕駛和把持機(jī)器能力的影響哌柏西利對(duì)駕駛和把持機(jī)器能力的影響很小 .可是，哌柏西利可能引起疲乏，患者在駕駛或把持機(jī)器時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎.【孕婦及哺乳期婦女用藥】有生育能力的女性/避孕接受本藥品治療的有生育能力的女性或其男性配偶 ，應(yīng)在治療期間以及完成治療后分別至少3周（女性）或14周（男性）內(nèi)采用充沛的避孕辦法（如 ，雙重屏障避孕）（見(jiàn)【藥物相關(guān)作用】）.妊娠尚缺乏關(guān)于孕婦使用哌柏西利的數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)有限 .植物研究顯示哌柏西利具有生殖毒性（見(jiàn)【藥理毒理】） .不建議孕婦和未采用避孕辦法的有生育能力的女性使用哌柏西利 ^哺乳尚未在人體或植物中進(jìn)行相關(guān)研究以評(píng)價(jià)哌柏西利對(duì)乳汁生成的影響、是否存在于母乳中或?qū)δ溉槲桂B(yǎng)嬰兒的影響 .尚不清楚哌柏西利是否會(huì)分泌至人類(lèi)乳汁中.接受哌柏西利治療的患者不應(yīng)哺乳創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日生育力在非臨床生殖毒性研究中，未發(fā)現(xiàn)對(duì)年夜鼠的發(fā)情周期（雌性）或交配和生育力（雄性和雌性）有影響.尚未獲得對(duì)人類(lèi)生育力影響的臨床數(shù)據(jù).根據(jù)非臨床平安性研究中雄性生殖器官的變動(dòng)（睪丸曲細(xì)精管變性、附睪精子減少、精子活力和密度降低以及前列腺分泌減少），哌柏西利治療可能會(huì)損害男性的生育力（見(jiàn)【藥理毒理】）.因此，男性在開(kāi)始哌柏西利治療前應(yīng)考慮保管精液 .【兒童用藥】尚未確定哌柏西利在 18歲及以下的兒童和青少年患者中的平安性和療效.尚無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù).【老年用藥】在PALOMA-2研究中接受哌柏西利治療的 444例患者中,181（41%例患者A65歲，48（11為例患者A75歲.未發(fā)現(xiàn)上述患者與年輕患者在哌柏西利的平安性或有效性方面存在不同 .65歲及以上患者無(wú)需調(diào)整哌柏西利的劑量（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】） .【藥物相互作用】哌柏西利主要被CYP3A和磺基轉(zhuǎn)移酶（Sulphotransferase,SULT）SULT2A1代謝.在體內(nèi)，哌柏西利是CYP3A的時(shí)間-依賴性弱抑制劑.其它藥品對(duì)哌柏西利藥代動(dòng)力學(xué)的影響CYP3A抑制劑的影響同時(shí)給予多劑量200mg伊曲康噪與單劑量125mg哌柏西利，相對(duì)獨(dú)自給予單劑量 125mg哌柏西利，哌柏西利的全身流露量（AUCf）和峰濃度（Cmax）分別增加了約87%和34%.創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日應(yīng)防止與強(qiáng)效CYP3A抑制劑合用，包括但不限于：克拉霉素、苗地那韋、伊曲康噪、酮康噪、洛匹那韋 /利托那韋、奈法噪酮、奈非那韋、泊沙康嘎、沙奎那韋、特拉匹韋、泰利霉素、伏立康晚和葡萄柚或葡萄柚汁（見(jiàn)【用法用量】和【注意事項(xiàng)】） ^與輕度和中度CYP3A抑制劑合用時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量.CYP3A誘導(dǎo)劑的影響同時(shí)給予多劑量600mg利福平與單劑量125mg哌柏西利，相對(duì)獨(dú)自給予單劑量125mg哌柏西利，哌柏西利AUCnf和Cmax分別降低了約85%和70%.應(yīng)防止與強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑合用，包括但不限于：卡馬西平、恩雜魯胺、苯妥英、利福平和圣約翰草（見(jiàn)【禁忌】和 【注意事項(xiàng)】）.同時(shí)給予多劑量每天400mg莫達(dá)非尼（一種中效CYP3A誘導(dǎo)劑）與單劑量125mg哌柏西利，相對(duì)獨(dú)自給予單劑量 125mg哌柏西利，哌柏西利AUCnf和Cmax分別降低了約32%和11%.與中效CYP3A誘導(dǎo)劑合用時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】） .抗酸藥的影響餐后（攝入中脂餐）同時(shí)給予多劑量質(zhì)子泵抑制劑（ProtonPumpInhibitor,PPI）雷貝拉噪與單劑量125mg哌柏西利，相對(duì)獨(dú)自給予單劑量125mg哌柏西利，哌柏西利Cmax降低了41%,但對(duì)AUCnf的影響有限（降低了13%）.空腹條件下同時(shí)給予多劑量質(zhì)子泵抑制劑（ PPI）雷貝拉噪與單劑創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日量125mg哌柏西利，哌柏西利AUCinf和Cmax分別降低了62%和80%,因此，哌柏西利應(yīng)與食物同服，最好隨餐服用（見(jiàn)【用法用量】和【藥代動(dòng)力學(xué)】）.鑒于H2受體拮抗劑和局部抗酸劑與 PPI相比對(duì)胃內(nèi)pH的影響較小，哌柏西利與食物同服時(shí),預(yù)期H2受體拮抗劑或局部抗酸劑對(duì)哌柏西利的流露量無(wú)臨床相關(guān)影響 .哌柏西利對(duì)其它藥品藥代動(dòng)力學(xué)的影響在每天給予125mg到達(dá)穩(wěn)態(tài)后，哌柏西利是一種弱的時(shí)間-依賴性CYP3A抑制劑,與咪達(dá)噪侖獨(dú)自給藥相比，多劑量哌柏西利與咪達(dá)噪侖同時(shí)給藥時(shí),咪達(dá)噪侖AUCnf和Cmax值分別增加了61%和37%.治療指數(shù)狹窄的敏感 CYP3A4底物（如，阿芬太尼、環(huán)抱素、雙氫麥角胺、麥角胺、依維莫司、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司和他克莫司）與哌柏西利同時(shí)使用時(shí)可能需要降低劑量 ，因?yàn)檫甙匚骼稍黾铀鼈兊牧髀读?.哌柏西利與來(lái)曲口坐之間的藥物相互作用一項(xiàng)乳腺癌患者臨床研究的藥物相互作用（Drug-DrugInteraction,DDI）評(píng)價(jià)部份的數(shù)據(jù)標(biāo)明，哌柏西利與來(lái)曲口坐聯(lián)用時(shí)，兩種藥品之間無(wú)藥物相互作用.他莫昔芬對(duì)哌柏西利流露量的影響在健康男性受試者中進(jìn)行的一項(xiàng) DDI研究的數(shù)據(jù)標(biāo)明，單劑量哌柏西利與多劑量他莫昔芬同時(shí)給藥 ，與哌柏西利獨(dú)自給藥時(shí)的流創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日露量相當(dāng).哌柏西利與氟維司群之間的藥物相互作用在乳腺癌患者中進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究的數(shù)據(jù)標(biāo)明 ，哌柏西利與氟維司群聯(lián)用時(shí),兩種藥品之間無(wú)臨床相關(guān)藥物相互作用 .哌柏西利與口服避孕藥之間的藥物相互作用尚未對(duì)哌柏西利與口服避孕藥之間的 DDI進(jìn)行研究（見(jiàn)【孕婦和哺乳期婦女用藥】）.與轉(zhuǎn)運(yùn)卵白的體外研究根據(jù)體外研究數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)哌柏西利抑制腸道P-糖卵白（P-Glycoprotein,P-gp）和乳腺癌耐藥卵白質(zhì)（BreastCancerResistanceProtein,BCRP）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn).因止匕，哌柏西利與Pgp（如，地高辛、達(dá)比加群、秋水仙堿）或BCRP（如，普伐他汀、瑞舒伐他汀、柳氮磺胺毗咤）的底物類(lèi)藥品合并用藥可增加它們的治療作用和不良反應(yīng).根據(jù)體外研究數(shù)據(jù)，哌柏西利可抑制攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)卵白OCT1,因此可增加該轉(zhuǎn)運(yùn)卵白的底物類(lèi)藥品（如,二甲雙服）的流露量.【藥物過(guò)量】尚無(wú)針對(duì)哌柏西利的特效解毒藥.如果哌柏西利用藥過(guò)量，可能呈現(xiàn)胃腸道（如，惡心、嘔吐）和血液學(xué)（如，中性粒細(xì)胞減少癥）毒性，應(yīng)給予一般的支持性治療.【臨床試驗(yàn)】創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日隨機(jī)m期研究PALOMA-2哌柏西利與來(lái)曲嚏聯(lián)用作為雌激素受體（ER）陽(yáng)，性、HER2陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者初始內(nèi)分泌治療TOC\o"1-5"\h\z在ER陽(yáng)性、HER2陰性的不能通過(guò)手術(shù)切除或放療治愈的局部晚期乳腺癌患者或既往未接受過(guò)針對(duì)轉(zhuǎn)移灶的全身治療的晚期乳腺癌患者中進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對(duì)比、國(guó)際多中心研究 ，評(píng)價(jià)了哌柏西利與來(lái)曲噪聯(lián)用和來(lái)曲噪與撫慰劑聯(lián)用的療效 ^共計(jì)666例絕經(jīng)后婦女以2:1的比例隨機(jī)分配至哌柏西利+來(lái)曲噪組或撫慰劑+來(lái)曲噪組，并按病灶部位（內(nèi)臟、非內(nèi)臟）、從完成（新）輔助治療至疾病復(fù)發(fā)的無(wú)病間期（新發(fā)轉(zhuǎn)移、 12個(gè)月、＞12個(gè)月）、既往（新）輔助抗腫瘤治療的類(lèi)型（既往激素治療、無(wú)既往激素治療）分層.研究排除存在晚期、癥狀性、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，短時(shí)間內(nèi)可能呈現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥（包括年夜量積液無(wú)法控制［胸膜積液、心包液、腹膜積液］、肺淋巴管炎以及肝臟受累面積超越50%）的,思者.患者繼續(xù)接受分配的治療，直到發(fā)生客觀疾病進(jìn)展、癥狀?lèi)夯?、不成接受的毒性、死亡或裁撤同意?shū)，以先發(fā)生者為準(zhǔn).不允許治療組間交叉治療.哌柏西利+來(lái)曲噪組與撫慰劑+來(lái)曲嘎組之間患者的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)以及預(yù)后特征具有可比性.入組本研究的患者的中位年齡為62歲（范圍：28-89歲），大都患者為碧眼兒（78%（,且大都患者的美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ ECOG體力狀態(tài)（PS）為0或1創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日(98%).在診斷為晚期乳腺癌前 ，48.3% 患者接受過(guò)化療和56.3%患者接受過(guò)抗激素治療，37.2%的患者既往未接受過(guò)全身治療.年夜大都患者(97.4%)在基線時(shí)有轉(zhuǎn)移病灶 ，23.6%的患者只有骨轉(zhuǎn)移，49.2%的患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移.研究的主要終點(diǎn)是由研究者依照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors,RECIST)v1.1 評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期(Progression-FreeSurvival,PFS).主要療效終點(diǎn)包括客觀緩解率(ObjectiveResponseRate,ORR)、臨床獲益緩解(ClinicalBenefitResponse,CBR)、平安性和生活質(zhì)量(QualityofLife,QoL)變動(dòng).研究到達(dá)了主要終點(diǎn).哌柏西利+來(lái)曲口坐組與撫慰劑+來(lái)曲口坐組患者的中位PFS分別為24.8個(gè)月(95%CI:22.1,NE)和14.5個(gè)月(95%CI:12.9, 17.1).風(fēng)險(xiǎn)比(HazardRatio,HR)為0.576(95%CI:0.46,0.72), 單側(cè)分層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)p值<0.000001.PALOMA-2研究的療效數(shù)據(jù)總結(jié)于表 6中，PFS的Kaplan-Meier曲線見(jiàn)圖1.創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日

創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日表6.PALOMA2研究的療效結(jié)果（意向治療人群）2016年2月26日截止哌柏西利+來(lái)曲陛（N=444）撫慰劑+來(lái)曲陛（N=222）無(wú)進(jìn)展生存期研究者評(píng)估，事件數(shù)（％）194(43.7%)137(61.7%)中位數(shù)［月數(shù)（95%CI）］24.8(22.1,NE)14.5(12.9,17.1)風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）和單側(cè)p值自力影像學(xué)審查，事件數(shù)（％）152(34.2%)96(43.2%)中位數(shù)［月數(shù)（95%CI）］30.5(27.4,NE)19.3(16.4,30.6)風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）和單側(cè)p值主要療效終點(diǎn)（研究者評(píng)估）ORR[%(95%CI)]46.4(41.7,51.2)38.3(31.9,45.0)ORR(可丈量疾病)[%(95%CI)]60.7(55.2,65.9)49.1(41.4,56.9)CBR[%(95%CI)]85.8(82.2,88.9)71.2(64.7,77.0)N=患者人數(shù)；CI=置信區(qū)間；NE=不成估計(jì)；ORR=客觀緩解率；CBR=臨床獲益緩解主要終點(diǎn)結(jié)果基于根據(jù) RECIST1.1證實(shí)和未經(jīng)證實(shí)的緩解.圖1.PALOMA-2研究一無(wú)進(jìn)展生存期（研究者評(píng)估 ，意向治療人群）的Kaplan-Meier曲線OQ。。QOO7654321908033OQ。。QOO7654321908033302724128di5di2di963o00進(jìn)展生存概率<%>v-nDaDOrplawrwrUSefirci-nnrsseraxorpNumse儉of版entsatrisk Tllmel(Month)TOC\o"1-5"\h\zPAL+LET 444 395 360 328 295 263 238 154 69 29 10 2PCPALE十 222 171 148 131 116 98 81 54 22 12 4 2LETPCB+ ,PAL=哌柏西利；LET=來(lái)曲噪；PCB=撫慰劑.基于預(yù)后因素和基線特征進(jìn)行一系列預(yù)先界說(shuō)的亞組PFS基于預(yù)后因素和基線特征進(jìn)行一系列預(yù)先界說(shuō)的亞組PFS分析以考察治療效果的內(nèi)部一致性.在所有個(gè)體患者亞組（按分層因素以創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日及基線特征界說(shuō))中觀察到了哌柏西利 十來(lái)曲噪組可降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)或死亡風(fēng)險(xiǎn).該結(jié)果在以下患者中較為顯著：內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者(HR=0.67[95%CI:0.50,0.89],mPFS為19.2個(gè)月與12.9個(gè)月)，或不伴內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者(HR=0.48[95%CI:0.34,0.67],mPFS為未到達(dá)[NR]與16.8個(gè)月)，或僅發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者(HR=0.36[95%CI:0.22,0.59],mPFS為NR與11.2個(gè)月)，或沒(méi)有僅骨轉(zhuǎn)移的患者 (HR=0.65[95%CI:0.51,0.84],mPFS為22.2個(gè)月與14.5個(gè)月).與之相似，在512例通過(guò)免疫組化(Immunohistochemistry,IHC)檢測(cè)腫瘤Rb卵白質(zhì)表達(dá)結(jié)果呈陽(yáng)性的患者中，觀察到哌柏西利十來(lái)曲噪的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降(HR=0.531[95%CI:0.42,0.68],mPFS為24.2個(gè)月與13.7個(gè)月).在51例通過(guò)IHC檢測(cè)腫瘤Rb卵白質(zhì)表達(dá)結(jié)果呈陰性的患者中 ，雖不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但哌柏西利聯(lián)合來(lái)曲噪有利于疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)的下降 (HR=0.675[95%CI:0.31,1.48],mPFS為NR與18.5個(gè)月).在伴或不伴內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者亞組中評(píng)估的其它療效指標(biāo)( ORR和TTF0見(jiàn)表7.表7.PALOMAQ研究中內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的療效結(jié)果(意向治療人群)內(nèi)班F轉(zhuǎn)移非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移哌柏西利+來(lái)曲口坐(N=214)撫慰劑+來(lái)曲口坐(N=110)哌柏西利+來(lái)曲口坐(N=230)撫慰劑+來(lái)曲口坐(N=112)ORR*[%(95%CI)](52.0,65.5)(35.9,55.2)(28.6,41.3)(22.8,40.7)IIR,中位數(shù)[月數(shù)(范圍)](2.0,19.5)(2.6,16.6)(2.1,27.8)(2.6,22.3)N=患者人數(shù)；CI=置信區(qū)間；ORR=客觀緩解；TTR=至首次腫瘤緩解時(shí)間創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日【藥理毒理】藥理作用哌柏西利是細(xì)胞周期卵白依賴性激酶（ CDK4和6的抑制劑.周期卵白D1和CDK4/6位于細(xì)胞增殖信號(hào)通路的下游.在體外，通過(guò)阻滯細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，而減少雌激素受體（ERR陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞系的細(xì)胞增殖.哌柏西利和雌激素拮抗劑聯(lián)合作用于乳腺癌細(xì)胞系時(shí),可降低視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（Rb）卵白磷酸化，從而招致E2F表達(dá)，及其信號(hào)傳導(dǎo)下降，與藥物各自單用相比具有更強(qiáng)的生長(zhǎng)抑制作用.哌柏西利和雌激素拮抗劑聯(lián)合作用于 ER陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞系時(shí),與藥物各自單用相比，可使細(xì)胞老化增加，這一效應(yīng)在哌柏西利停藥后最多維持 6天，但抗雌激素治療繼續(xù)進(jìn)行時(shí),可招致更年夜水平的細(xì)胞老化.人源性ER陽(yáng)性乳腺癌異種移植模型體內(nèi)研究顯示，與藥物各自單用相比，哌柏西利與來(lái)曲噪聯(lián)用可對(duì)Rb磷酸化、下游信號(hào)傳導(dǎo)以及腫瘤生長(zhǎng)發(fā)生更強(qiáng)的抑制作用.人骨髓單核細(xì)胞體外給予哌柏西利 ，無(wú)論有無(wú)抗雌激素處置，未見(jiàn)細(xì)胞發(fā)生老化，去除哌柏西利后細(xì)胞可恢復(fù)增殖.毒理研究一般毒性：在犬遙測(cè)試驗(yàn)中，給藥劑量在人體臨床流露量（CmaX4倍以上時(shí),可見(jiàn)心血管影響（QTc延長(zhǎng)、心率下降、RR間期延長(zhǎng)和收縮壓升高）.在一項(xiàng)年夜鼠27周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，年夜鼠在試驗(yàn)早期尚未創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日成熟，發(fā)現(xiàn)與胰腺（胰島細(xì)胞空泡形成）、眼睛（白內(nèi)障、晶狀體變性）、腎臟（腎小管空泡形成、慢性進(jìn)行性腎?。┖椭窘M織（萎縮）變動(dòng)相關(guān)的葡萄糖代謝改變（尿糖、高血糖癥、胰島素下降），這種現(xiàn)象在哌柏西利經(jīng)口給藥劑量n 30mg/kg/天（AUC勺為臨床推薦劑量下的成人人體流露量的 11倍）的雄鼠中發(fā)生率最高.其中一些不良反應(yīng)（尿糖/高血糖癥、胰島細(xì)胞空泡形成和腎小管空泡形成）在未成熟年夜鼠中進(jìn)行的 15周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中發(fā)生率和嚴(yán)重水平較低 .在試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)已成熟的年夜鼠中進(jìn)行的27周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，以及39周犬重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中未見(jiàn)葡萄糖代謝改變或胰腺、眼睛、腎臟和脂肪組織相關(guān)變動(dòng).在年夜鼠中可見(jiàn)與葡萄糖代謝改變無(wú)關(guān)的牙齒毒性 .哌柏西利以100mg/kg給藥劑量給藥27周（AUC勺為臨床推薦劑量下的成人人體流露量的15倍）可招致年夜鼠切牙生長(zhǎng)異常（變色、造釉細(xì)胞變性/壞疽、單核細(xì)胞浸潤(rùn)）.遺傳毒性：哌柏西利Ames試驗(yàn)和體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果陰性，中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞體外試驗(yàn)、雄性年夜鼠骨髓試驗(yàn)微核試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性.生殖毒性：在雌性年夜鼠生育力試驗(yàn)中，給藥劑量高達(dá)300mg/kg/天（AUC勺為人體臨床流露量的4倍）時(shí)，未見(jiàn)哌柏西利對(duì)植物交配或生育力發(fā)生影響.在年夜鼠、犬重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中年夜鼠給藥劑量高達(dá)300mg/kg/天，犬給藥劑量高達(dá)3mg/kg/天（AUC分別約為臨床推薦劑量下人體流露量的 6倍以及與人體流創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日露量相當(dāng)）時(shí),未見(jiàn)哌柏西利對(duì)雌性植物生殖器官發(fā)生任何不良影響.在年夜鼠和犬重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)、以及年夜鼠雄性生育力試驗(yàn)中可見(jiàn)哌柏西利對(duì)雄性生殖系統(tǒng)和生育力發(fā)生不良影響 .重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，年夜鼠和犬分別給予哌柏西利n 30mg/kg/天和n0.2mg/kg/天（AU/別約為臨床推薦劑量下人體流露量的n 10倍和A0.1倍）時(shí)，可見(jiàn)給藥相關(guān)的睪丸、附睪、前列腺和精囊器官重量下降、萎縮或變性、精子減少、小管內(nèi)細(xì)胞碎片和分泌減少，分別經(jīng)過(guò)4周和12周的停藥期后，上述對(duì)年夜鼠和犬雄性生殖器官的影響部份可逆.在雄性年夜鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，哌柏西利給藥劑量為100mg/kg/天（推算AUC勺為臨床推薦劑量下人體流露量的 20倍）時(shí)未見(jiàn)對(duì)交配發(fā)生影響，但生育力呈現(xiàn)輕微下降，暗示為精子活力和密度較低.在雌性年夜鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中 ，從交配前15天至妊娠第7天經(jīng)口給予哌柏西利，在劑量到達(dá)300mg/kg/天（母體全身流露約為臨床推薦劑量下的人體流露量的 4倍）時(shí)未見(jiàn)招致胚胎毒性.在年夜鼠和兔胚胎-胎仔發(fā)育試驗(yàn)中，妊娠植物在器官形成期分別經(jīng)口給予哌柏西利高達(dá)300mg/kg/天和20mg/kg/天，年夜鼠在母體毒性劑量300mg/kg/天時(shí)可引起胎仔毒性，招致胎仔體重下降，劑量n100mg/kg/天時(shí)，骨骼變異的發(fā)生率增加（第七頸椎呈現(xiàn)肋骨的發(fā)生率增加）.兔在母體毒性劑量20mg/kg/天時(shí)，骨骼變異（包括前肢小趾骨）的發(fā)生率增加.年夜鼠劑量為300創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日mg/kg/天和兔劑量為20mg/kg/天時(shí),母體全身流露量（AUC分別約為臨床推薦劑量下人體流露量的 4倍和9倍.文獻(xiàn)報(bào)道，CDK4/6雙基因敲除小鼠在胎仔發(fā)育晚期（妊娠第14.5天至出身）因重度貧血死亡.可是由于靶點(diǎn)抑制水平存在不同，基因敲除小鼠數(shù)據(jù)可能無(wú)法預(yù)測(cè)對(duì)人的影響 .致癌性：尚未進(jìn)行致癌性試驗(yàn).【藥代動(dòng)力學(xué)】在實(shí)體瘤患者（包括晚期乳腺癌）和健康志愿者中研究了哌柏西利的藥代動(dòng)力學(xué)特征.吸收哌柏西利一般在口服后 6-12小時(shí)之間達(dá)峰濃度（ Cmax）.口服125mg哌柏西利后，其平均絕對(duì)生物利用度為 46%.在25-225mg劑量范圍時(shí),血藥濃度時(shí)間曲線下面積（ AreaUndertheCurve,AUC）和Cmax通常隨劑量成比例增加 .在每天一次重復(fù)給藥后8天內(nèi)到達(dá)穩(wěn)態(tài).哌柏西利按每天一次重復(fù)給藥可呈現(xiàn)蓄積 ，中位蓄積比為2.4（范圍：1.5-4.2）.食物影響在年夜約13%勺空腹人群中，哌柏西利的吸收和流露量極低.在這一小部份人群中，進(jìn)食增加了哌柏西利的流露量 ，但在其余人群中，進(jìn)食對(duì)哌柏西利的流露量沒(méi)有臨床相關(guān)影響 .與禁食過(guò)夜后給藥相比，哌柏西利與高脂食物同服時(shí) AUCnf和Cmax分別升高了21%和38%,與低脂食物同服時(shí)分別升高了 12%和27%,而在哌創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日柏西利給藥前1小時(shí)和給藥后2小時(shí)進(jìn)食中脂食物時(shí)分別升高了13騎口24%.另外，進(jìn)食還顯著降低了個(gè)體間和個(gè)體自身的哌柏西利流露量不同.根據(jù)上述結(jié)果，哌柏西利應(yīng)與食物同服（見(jiàn)【用法用量】）.分布哌柏西利在體外與人血漿卵白的結(jié)合率為 85%,無(wú)濃度依賴性.在體內(nèi)，人體血漿中哌柏西利的平均游離分?jǐn)?shù)（ fu）隨肝功能惡化水平逐漸增加.在體內(nèi)，隨腎功能惡化，人體血漿中哌柏西利的平均fu無(wú)明顯變動(dòng)趨勢(shì).在體外，人體肝細(xì)胞主要通過(guò)主動(dòng)擴(kuò)散攝取哌柏西利.哌柏西利不是OATP1B1或OATP1B3的底物.生物轉(zhuǎn)化體外和體內(nèi)研究標(biāo)明哌柏西利經(jīng)由肝細(xì)胞進(jìn)行廣泛代謝 .人單次口服［14C］標(biāo)識(shí)表記標(biāo)幟的哌柏西利125mg后，哌柏西利的主要代謝途徑是磺化和氧化，主要途徑是葡萄糖甘酸化和?；?血循環(huán)中檢測(cè)到的主要為哌柏西利原型藥.年夜部份以代謝物形式排泄.哌柏西利的氨基磺酸結(jié)合物是在糞便中發(fā)現(xiàn)的主要藥物相關(guān)成分 ，占給藥劑量的25.8%.采納人肝細(xì)胞、肝胞漿和人肝S9組份以及重組磺基轉(zhuǎn)移酶（ SULT酶進(jìn)行的體外研究標(biāo)明主要介入哌柏西利代謝的酶為 CYP3A和SULT2A1.消除在晚期乳腺癌患者中 ，哌柏西利的幾何平均表觀口服清除率（CL/F）為63L/h, 平均血漿消除半衰期為28.8小時(shí).6例健創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日康男性受試者單次口服［14C］哌柏西利后，在15天內(nèi)回收到了總放射量的92%(中位數(shù))；糞便(劑量的 74%)為主要排泄途徑，尿中回收了17%的劑量.經(jīng)糞便和尿液排泄的哌柏西利原型藥的回收率分別占給藥劑量的 2%和7%.在體外研究中，在臨床相關(guān)濃度時(shí),哌柏西利不是 CYP1A2、2A6、2B6、2c8、2C9>2C19和2D6