愛博新哌柏西利膠囊說明書

創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日核準日期：之南宮幫珍創(chuàng)作創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日哌柏西利膠囊說明書請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導下使用【藥品名稱】通用名稱：哌柏西利膠囊商品名稱：愛博新？/IBRANCE?英文名稱：PalbociclibCapsules漢語拼音：PaiboxiliJiaonang【成分】本品主要成分為哌柏西利其化學名稱為：6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-［［5-(1- 哌嗪基)-2-毗咤基］氨基］吐匕咤［2,3-d］喀咤-7(8H)-酮化學結構式：分子式：G4H29NO分子量：輔料名稱：微晶纖維素、單水乳糖、竣甲基淀粉鈉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂【性狀】本品為膠囊劑，內容物為類白色至黃色粉末.創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日【適應癥】本品適用于激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌，應與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用作為絕經后女性患者的初始內分泌治療 .【規(guī)格】（1）75mg;（2）100mg;（3）125mg【用法用量】應由具抗癌藥物使用經驗的醫(yī)生開始并監(jiān)督本品治療 ^推薦劑量哌柏西利的推薦劑量為125mg,每天一次，連續(xù)服用21天，之后停藥7天（3/1給藥方案），28天為一個治療周期.治療應當繼續(xù)進行，除非患者不再有臨床獲益或呈現(xiàn)不成接受的毒性.當與來曲噪聯(lián)用時,來曲噪的推薦劑量為2.5mg,口服，每天一次，在整個28天治療周期連續(xù)服藥.具體請拜會來曲噪批準的說明書.給藥方法口服.應與食物同服，最好隨餐服藥以確保哌柏西利流露量一致（見【藥代動力學】） .哌柏西利不得與葡萄柚或葡萄柚汁同服（見【藥物相互作用】）.哌柏西利膠囊應整粒吞服（吞服前不得咀嚼、壓碎或翻開膠囊） .如果膠囊呈現(xiàn)破損、裂紋或其他不完整的情況 ，則不得服用.應鼓勵患者在每天年夜約相同的時間服藥 .如果患者嘔吐或者漏服創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日當天不得補服.應照常進行下次服藥劑量調整建議根據個體平安性和耐受性調整哌柏西利的劑量呈現(xiàn)某些不良反應時可能需要暫時中斷 /延遲給藥和/或減低劑量或永久停藥來進行控制，請參照表1、2和3中提供的方案進行劑量調整（見【注意事項】 和【不良反應】）.表1,呈現(xiàn)不良反應時哌柏西利劑量調整的建議劑量水平劑量推薦劑量125mg/天第一次降低劑量100mg/天第二次降低劑量75mg/天*如需進一步降低劑量至 75mg/天以下，則終止治療在開始哌柏西利治療前、每個治療周期開始時、前2個治療周期的第15天以及有臨床指征時應監(jiān)測全血細胞計數(shù) .對前6個治療周期內發(fā)生最高嚴重水平為 1或2級中性粒細胞減少癥的患者，其后續(xù)周期的全血細胞計數(shù)監(jiān)測時間應為每 3個月一次、各周期開始之前以及有臨床指征時 .建議在中性粒細胞絕對計數(shù)（AbsoluteNeutrophilCount,ANC>1,000/mm3且血小板計數(shù)>50,000/mm3時接受哌柏西利的劑量調整和管理一血液學毒性CTCAE級別劑量調整1或2級無需調整劑量.3級a治療周期的第1天：暫停服用哌柏西利，直至恢矣至&極,并在1周內重復監(jiān)測全血細胞計數(shù),當恢復至W翅時，以相同劑量開始下一治療周期.前2個治療周期的第15天：如果第15天時為3級，以以后劑量繼續(xù)服用哌柏西利，直至治療周期結束，并在第22大重復監(jiān)測全血細胞計數(shù).如果第22天時為4級，請拜會卜囹4級事件劑量調整指南.如果3級中性粒細胞減少癥恢復時間較長（ >1周）或在后續(xù)治療周期第1天復發(fā)，考慮降低劑量.創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日3級ANCb(<1000至500/mm3)+發(fā)熱>38.5oG口/或感染任何時間：暫停服用哌柏西利，直至恢復至W激.以下一個較低的劑量重新開始治療 .4級a任何時間：暫停服用哌柏西利，直至恢復至W激.以下一個較低的劑量重新開始治療 .依照CTCAE版本4.0分級.ANC=中性粒細胞絕對計數(shù)； CTCAE=不良事件通用術語標準； LLN=正常值下限a表格適用于除淋巴細胞減少癥以外的所有血液學不良事件（除非陪伴臨床事件 ，如機會性感染）bANC:1級：ANC<LLN-1500/mm3； 2級：ANC1000-<1500/mm3; 3級：ANC500<1000/mm3；4級：ANC<500/mm3.的劑量調整和管理一非血液學毒性CTCAE級別劑量調整1或2級無需調整劑量.>3a非血液學毒性（如果治療后仍然繼續(xù)）暫停給藥，直至癥狀緩解至：?W班?W激（如果認為對患者的平安無風險）以下一個較低的劑量重新開始治療 .依照CTCAE版本4.0分級.CTCAE=不良事件通用術語標準特殊人群老年人>65歲的患者無需調整哌柏西利的劑量（見【藥代動力學】） .兒科人群尚未確定哌柏西利在w18歲兒童和青少年患者中的平安性和療效沒有數(shù)據可用.肝損傷輕度或中度肝損傷患者（Child-PughA級和B級）無需調整哌柏西利的劑量.重度肝損傷（Child-PughC級）患者的推薦劑量為75mg,每天一次，采納3/1給藥方案（見【注意事項】和【藥代動力學】）.腎損傷創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日輕度、中度或重度腎損傷患者（肌酊清除率［CreatinineClearance,CrCl］>15mL/min）無需調整哌柏西利的劑量 .需要血液透析患者的數(shù)據不充沛，無法對該人群提供任何劑量調整建議（見【注意事項】和【藥代動力學】） ^與CYP3A強效抑制劑合用時的劑量調整防止陪伴使用CYP3A強效抑制劑，考慮替換為沒有或只有微弱CYP3A抑制作用的其他陪伴用藥.如果患者必需合用CYP3A強效抑制劑，則將哌柏西利的劑量減少至75mg,每天一次.如果停用強效抑制劑，則將哌柏西利的劑量增加至開始使用 CYP3A強效抑制劑之前的劑量（在抑制劑的 3至5個半衰期后）［拜會【藥物相互作用】和【藥代動力學】］【不良反應】本說明書描述了在臨床試驗中觀察到的判斷為可能由哌柏西利引起的不良反應及其近似的發(fā)生率.由于每項臨床試驗的條件各不相同，在一個臨床試驗中觀察到的不良反應的發(fā)生率不能與另一個臨床試驗觀察到的不良反應發(fā)生率直接比力 ，也可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率.平安性特征概要哌柏西利的總體平安性特征評估來自在 HR陽性、HER2陰性晚期或轉移性乳腺癌隨機研究中接受哌柏西利與內分泌療法聯(lián)合治療（527例與來曲噪聯(lián)用和345例與氟維司群聯(lián)用）的872例患者的合并數(shù)據［包括研究PALOMA-1（A5481003）,研究PALOMA-2創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日(A5481008),研究PALOMA-3(A5481023)].臨床研究中，接受哌柏西利治療的患者陳說的最罕見(A20%的任何級另外不良反應為中性粒細胞減少癥、感染、白細胞減少癥、疲乏、惡心、口腔炎、貧血、脫發(fā)和腹瀉 .哌柏西利的最罕見(A2%白^>3級不良反應為中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥、貧血、疲乏和感染.在研究PALOMA-2中評估了哌柏西利(125mg/天)聯(lián)合來曲噪(2.5mg/天)治療對比撫慰劑聯(lián)合來曲噪治療的平安性 .哌柏西利聯(lián)合來曲噪的中位治療繼續(xù)時間為 19.8個月，而撫慰劑聯(lián)合來曲噪的中位治療繼續(xù)時間為 13.8個月.在接受哌柏西利聯(lián)合來曲噪治療的患者中，有36%的患者因任何級另外不良反應而減量.43/444(9.7%)例接受哌柏西利聯(lián)合來曲噪治療的患者以及13/222(5.9%)例接受撫慰劑聯(lián)合來曲噪治療的患者發(fā)生了與不良反應相關的永久停藥.招致接受哌柏西利聯(lián)合曲噪治療的患者永久停藥的不良反應包括中性粒細胞減少癥( 1.1%)和丙氨酸轉氨酶升高(0.7%).不良反應列表表4陳說了3項隨機研究[研究PALOMA-1(A5481003),研究PALOMA-2(A5481008),研究PALOMA-3(A5481023)]的合并數(shù)據集中的不良反應.合并數(shù)據集中哌柏西利治療的中位繼續(xù)時間為12.7個月.創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日

創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日表5陳說了3項隨機研究的合并數(shù)據集中的實驗室檢查異常 .按系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率列出不良反應 .發(fā)生頻率界說為：十分罕見(>1/10)、罕見(>1/100至<1/10)和偶見(A1/1,000至<1/100)表4.基于3項隨機研究(N=872)合并數(shù)據集的不良反應系統(tǒng)器官分類所有級別3級4級頻率n(%)n(%)n(%)首選術語感染和侵染類疾病十分罕見感染b477(54.7)39(4.5)6(0.7)血液及淋巴系統(tǒng)疾病十分罕見中性粒細胞減少癥 c703(80.6)482(55.3)88(10.1)白細胞減少癥d394(45.2)228(26.1)5(0.6)貧血e241(27.6)38(4.4)2(0.2)血小板減少癥f166(19.0)14(1.6)3(0.3)罕見發(fā)熱性中性粒細胞減少癥14(1.6)10(1.1)1(0.1)代謝及營養(yǎng)類疾病十分罕見食欲下降138(15.8)7(0.8)0(0.0)各類神經系統(tǒng)疾病罕見味覺障礙74(8.5)0(0.0)0(0.0)眼器官疾病罕見視物模糊38(4.4)1(0.1)0(0.0)流淚增加50(5.7)0(0.0)0(0.0)干眼31(3.6)0(0.0)0(0.0)呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病罕見鼻血73(8.4)0(0.0)0(0.0)胃腸系統(tǒng)疾病十分罕見口腔炎g252(28.9)6(0.7)0(0.0)惡心298(34.2)3(0.3)0(0.0)腹瀉214(24.5)9(1.0)0(0.0)嘔吐149(17.1)4(0.5)0(0.0)皮膚及皮T組織類疾病十分罕見皮疹h144(16.5)6(0.7)0(0.0)脫發(fā)226(25.9)N/AN/A罕見皮膚干燥82(9.4)0(0.0)0(0.0)全身性疾病及給藥部位各種病況十分罕見疲乏342(39.2)20(2.3)2(0.2)乏力112(12.8)12(1.4)0(0.0)發(fā)熱108(12.4)1(0.1)0(0.0)各類檢查罕見ALT升高70(8.0)15(1.7)1(0.1)創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日

創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日表4.基于3項隨機研究(N=872)合并數(shù)據集的不良反應系統(tǒng)器官分類頻率首選術語所有級別n(%)3級n(%)4級n(%)AST升高75(8.6)22(2.5)0(0.0)ALT=丙氨酸氨基轉移酶； AST=天冬氨酸氨基轉移酶； N/n=患者人數(shù)；N/A=不適用.a依照17.1版MedDRA列出首選術語(PreferredTerm,PT).b感染包括系統(tǒng)器官分類感染和侵染類疾病部份的所有 PT.c中性粒細胞減少癥包括以下 PT:中性粒細胞減少癥、中性粒細胞計數(shù)降低 ^d白細胞減少癥包括以下 PT:白細胞減少癥、白細胞計數(shù)降低 ^e貧血包括以下PT:貧血、血紅卵白降低、血細胞比容降低 ^f血小板減少癥包括以下 PT:血小板減少癥、血小板計數(shù)降低 .g口腔炎包括以下 PT:阿弗他性口腔黏膜炎、唇炎、舌炎、舌痛、口腔潰瘍、粘膜炎癥、口腔疼痛、口咽不適感、口咽疼痛、口腔黏膜炎 ^h皮疹包括以下PT:皮疹、斑丘疹、皮疹瘙癢、紅斑皮疹、丘疹樣皮疹、皮炎、座瘡樣皮炎、毒性斑疹.表5.基于3項隨機研究(N=872)合并數(shù)據集的實驗室檢查異哌柏西利+來曲嘎/氟維司群對比組*實驗室檢查異常所有級別%3級%4級%所有級別%3級%4級%WBC減少中性粒細胞減少貧血N/AN/A血小板減少AST升高ALT升高WBC白細胞；AST-天冬氨酸氨基轉移酶； ALT-丙氨酸氨基轉移酶；N-患者人數(shù)；N/A-不適用.注：實驗室檢查結果依照NCICTCAE版本4.0嚴重水平級別分級*來曲口坐或氟維司群在PALOMA-卻PALOMA-網項研究中，納入了200例亞裔患者.在接受哌柏西利的亞裔患者中陳說的 3級或4級中性粒細胞減少癥和白細胞減少癥發(fā)生率高于非亞裔患者 ，因而在亞裔患者中的劑量中斷、劑量減少和周期延遲發(fā)生頻率也略高于非亞裔患者 ，但通過方案規(guī)定的劑量調整可控制總體平安性 ，亞裔患者與非亞創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日裔患者具有相似的中位治療繼續(xù)時間 .根據對已有的哌柏西利劑量流露、平安性和療效數(shù)據進行的累積分析 ，將125mg每日一次作為亞裔患者的起始劑量是恰當?shù)?需根據患者個體的平安性和耐受性，嚴格遵循說明書調整哌柏西利劑量 .特定不良反應的描述總體而言，3項隨機研究中有703例（80.6%）無論以何種聯(lián)用方案接受哌柏西利治療的患者陳說了任何級另外中性粒細胞減少癥 ，其中分別有482例（55.3%）和88例（10.1%）患者陳說3級和4級中性粒細胞減少癥（見表4）.3項隨機臨床研究中，至首次發(fā)生任何級別中性粒細胞減少癥的中位時間為15天（12-700天），＞3級中性粒細胞減少癥的中位繼續(xù)時間為7天.0.9%接受哌柏西利與氟維司群聯(lián)用和 2.1%接受哌柏西利與來曲TOC\o"1-5"\h\z噪聯(lián)用的患者陳說了發(fā)熱性中性粒細胞減少癥 .在總體臨床研究中，年夜約2%接受哌柏西利治療的患者曾陳說過發(fā)熱性中性粒細胞減少癥.【禁忌】對活性成分或章節(jié)【成分】項下所列的任一輔料過敏者禁用 ^禁止使用含圣約翰草的制品（見【藥代相互作用】） ^【注意事項】絕經前/圍絕經期女性鑒于芳香化酶抑制劑的作用機制 ，絕經前/圍絕經期女性接受哌柏創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日西利與芳香化酶抑制劑聯(lián)合治療時 ,必需進行卵巢切除或使用促黃體生成激素釋放激素（LuteinizingHormoneReleasingHormone,LHRH）激動劑抑制卵巢功能.哌柏西利聯(lián)合氟維司群用于絕經前/圍絕經期女性的研究中，僅與LHRH1動劑聯(lián)合用藥.危重內臟疾?。ㄞD移）尚未在危重的有內臟疾病（轉移）患者中研究哌柏西利的療效和平安性（見【臨床試驗】）.血液學毒性中性粒細胞減少癥是臨床研究中最常陳說的不良反應 ，臨床研究中年夜約有2%勺接受哌柏西利治療的患者曾陳說過發(fā)熱性中性粒TOC\o"1-5"\h\z細胞減少癥，并陳說了1例中性粒細胞減少性敗血癥引起的死亡應在哌柏西利治療開始前、每個周期開始時、前兩個周期的第 15天以及呈現(xiàn)臨床指征時監(jiān)測全血細胞計數(shù) .對呈現(xiàn)3或4級中性粒細胞減少癥的患者，建議中斷給藥、減少劑量或延遲開始治療周期，并進行密切監(jiān)測.（見【用法用量】和【不良反應】） .醫(yī)生應告知患者立即陳說任何發(fā)熱事件 .感染因為哌柏西利具有骨髓抑制特性，其可使患者易于呈現(xiàn)感染.多項隨機研究報道了哌柏西利組患者的感染率高于各自的對比組患者.分別有4.5%和0.7%的接受哌柏西利任何聯(lián)用方案治療的患者發(fā)生了3級和4級感染（見【不良反應】）.應監(jiān)測患者的感染體征和癥狀而且適那時應給予治療（見【用法創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日用量】）.患者在呈現(xiàn)任何骨髓抑制或感染體征或癥狀時立即陳說 ，例如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭暈、氣短、無力或出血和/或瘀傷傾向加重.肝損傷中度或重度肝損傷患者應慎用哌柏西利 ，并密切監(jiān)測毒性體征（見【用法用量】和 【藥代動力學】）.腎損傷中度或重度腎損傷患者應慎用哌柏西利 ，并密切監(jiān)測毒性體征（見【用法用量】和 【藥代動力學】）.與CYP3A4抑制劑或誘導劑聯(lián)合治療強效CYP3A4抑制劑可招致毒性增加（見【藥物相互作用】） .哌柏西利治療期間應防止與強效 CYP3A抑制劑合用.僅在認真評估潛在獲益和風險后才可考慮同時使用 .如不能防止與強效CYP3A抑制劑同時使用，應將哌柏西利的劑量降至75mg每天一次.停止使用強效抑制劑時,應將哌柏西利的劑量（抑制劑的3-5個半衰期后）增加至開始使用強效CYP3A抑制劑前的劑量（見【藥物相互作用】）.與CYP3A誘導劑同時使用可招致哌柏西利的流露量降低 ，所以有缺乏療效的風險.因此，應防止哌柏西利與強效CYP3A4誘導劑合用.哌柏西利與中效CYP3A誘導劑同時使用時無需調整劑量（見【藥物相互作用】）.有生育能力的女性或其配偶創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日有生育能力的女性或其男性配偶在使用哌柏西利治療期間必需使用一種高效的避孕方法（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】） ^乳糖哌柏西利含乳糖.存在半乳糖不耐癥、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良癥等罕見遺傳疾病的患者不得服用哌柏西利.對駕駛和把持機器能力的影響哌柏西利對駕駛和把持機器能力的影響很小 .可是，哌柏西利可能引起疲乏，患者在駕駛或把持機器時應謹慎.【孕婦及哺乳期婦女用藥】有生育能力的女性/避孕接受本藥品治療的有生育能力的女性或其男性配偶 ，應在治療期間以及完成治療后分別至少3周（女性）或14周（男性）內采用充沛的避孕辦法（如 ，雙重屏障避孕）（見【藥物相關作用】）.妊娠尚缺乏關于孕婦使用哌柏西利的數(shù)據或數(shù)據有限 .植物研究顯示哌柏西利具有生殖毒性（見【藥理毒理】） .不建議孕婦和未采用避孕辦法的有生育能力的女性使用哌柏西利 ^哺乳尚未在人體或植物中進行相關研究以評價哌柏西利對乳汁生成的影響、是否存在于母乳中或對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響 .尚不清楚哌柏西利是否會分泌至人類乳汁中.接受哌柏西利治療的患者不應哺乳創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日生育力在非臨床生殖毒性研究中，未發(fā)現(xiàn)對年夜鼠的發(fā)情周期（雌性）或交配和生育力（雄性和雌性）有影響.尚未獲得對人類生育力影響的臨床數(shù)據.根據非臨床平安性研究中雄性生殖器官的變動（睪丸曲細精管變性、附睪精子減少、精子活力和密度降低以及前列腺分泌減少），哌柏西利治療可能會損害男性的生育力（見【藥理毒理】）.因此，男性在開始哌柏西利治療前應考慮保管精液 .【兒童用藥】尚未確定哌柏西利在 18歲及以下的兒童和青少年患者中的平安性和療效.尚無相關數(shù)據.【老年用藥】在PALOMA-2研究中接受哌柏西利治療的 444例患者中,181（41%例患者A65歲，48（11為例患者A75歲.未發(fā)現(xiàn)上述患者與年輕患者在哌柏西利的平安性或有效性方面存在不同 .65歲及以上患者無需調整哌柏西利的劑量（見【藥代動力學】） .【藥物相互作用】哌柏西利主要被CYP3A和磺基轉移酶（Sulphotransferase,SULT）SULT2A1代謝.在體內，哌柏西利是CYP3A的時間-依賴性弱抑制劑.其它藥品對哌柏西利藥代動力學的影響CYP3A抑制劑的影響同時給予多劑量200mg伊曲康噪與單劑量125mg哌柏西利，相對獨自給予單劑量 125mg哌柏西利，哌柏西利的全身流露量（AUCf）和峰濃度（Cmax）分別增加了約87%和34%.創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日應防止與強效CYP3A抑制劑合用，包括但不限于：克拉霉素、苗地那韋、伊曲康噪、酮康噪、洛匹那韋 /利托那韋、奈法噪酮、奈非那韋、泊沙康嘎、沙奎那韋、特拉匹韋、泰利霉素、伏立康晚和葡萄柚或葡萄柚汁（見【用法用量】和【注意事項】） ^與輕度和中度CYP3A抑制劑合用時無需調整劑量.CYP3A誘導劑的影響同時給予多劑量600mg利福平與單劑量125mg哌柏西利，相對獨自給予單劑量125mg哌柏西利，哌柏西利AUCnf和Cmax分別降低了約85%和70%.應防止與強效CYP3A誘導劑合用，包括但不限于：卡馬西平、恩雜魯胺、苯妥英、利福平和圣約翰草（見【禁忌】和 【注意事項】）.同時給予多劑量每天400mg莫達非尼（一種中效CYP3A誘導劑）與單劑量125mg哌柏西利，相對獨自給予單劑量 125mg哌柏西利，哌柏西利AUCnf和Cmax分別降低了約32%和11%.與中效CYP3A誘導劑合用時無需調整劑量（見【注意事項】） .抗酸藥的影響餐后（攝入中脂餐）同時給予多劑量質子泵抑制劑（ProtonPumpInhibitor,PPI）雷貝拉噪與單劑量125mg哌柏西利，相對獨自給予單劑量125mg哌柏西利，哌柏西利Cmax降低了41%,但對AUCnf的影響有限（降低了13%）.空腹條件下同時給予多劑量質子泵抑制劑（ PPI）雷貝拉噪與單劑創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日量125mg哌柏西利，哌柏西利AUCinf和Cmax分別降低了62%和80%,因此，哌柏西利應與食物同服，最好隨餐服用（見【用法用量】和【藥代動力學】）.鑒于H2受體拮抗劑和局部抗酸劑與 PPI相比對胃內pH的影響較小，哌柏西利與食物同服時,預期H2受體拮抗劑或局部抗酸劑對哌柏西利的流露量無臨床相關影響 .哌柏西利對其它藥品藥代動力學的影響在每天給予125mg到達穩(wěn)態(tài)后，哌柏西利是一種弱的時間-依賴性CYP3A抑制劑,與咪達噪侖獨自給藥相比，多劑量哌柏西利與咪達噪侖同時給藥時,咪達噪侖AUCnf和Cmax值分別增加了61%和37%.治療指數(shù)狹窄的敏感 CYP3A4底物（如，阿芬太尼、環(huán)抱素、雙氫麥角胺、麥角胺、依維莫司、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司和他克莫司）與哌柏西利同時使用時可能需要降低劑量 ，因為哌柏西利可增加它們的流露量 .哌柏西利與來曲口坐之間的藥物相互作用一項乳腺癌患者臨床研究的藥物相互作用（Drug-DrugInteraction,DDI）評價部份的數(shù)據標明，哌柏西利與來曲口坐聯(lián)用時，兩種藥品之間無藥物相互作用.他莫昔芬對哌柏西利流露量的影響在健康男性受試者中進行的一項 DDI研究的數(shù)據標明，單劑量哌柏西利與多劑量他莫昔芬同時給藥 ，與哌柏西利獨自給藥時的流創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日露量相當.哌柏西利與氟維司群之間的藥物相互作用在乳腺癌患者中進行的一項臨床研究的數(shù)據標明 ，哌柏西利與氟維司群聯(lián)用時,兩種藥品之間無臨床相關藥物相互作用 .哌柏西利與口服避孕藥之間的藥物相互作用尚未對哌柏西利與口服避孕藥之間的 DDI進行研究（見【孕婦和哺乳期婦女用藥】）.與轉運卵白的體外研究根據體外研究數(shù)據，預計哌柏西利抑制腸道P-糖卵白（P-Glycoprotein,P-gp）和乳腺癌耐藥卵白質（BreastCancerResistanceProtein,BCRP）介導的轉運.因止匕，哌柏西利與Pgp（如，地高辛、達比加群、秋水仙堿）或BCRP（如，普伐他汀、瑞舒伐他汀、柳氮磺胺毗咤）的底物類藥品合并用藥可增加它們的治療作用和不良反應.根據體外研究數(shù)據，哌柏西利可抑制攝取轉運體有機陽離子轉運卵白OCT1,因此可增加該轉運卵白的底物類藥品（如,二甲雙服）的流露量.【藥物過量】尚無針對哌柏西利的特效解毒藥.如果哌柏西利用藥過量，可能呈現(xiàn)胃腸道（如，惡心、嘔吐）和血液學（如，中性粒細胞減少癥）毒性，應給予一般的支持性治療.【臨床試驗】創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日隨機m期研究PALOMA-2哌柏西利與來曲嚏聯(lián)用作為雌激素受體（ER）陽，性、HER2陰性的晚期或轉移性乳腺癌患者初始內分泌治療TOC\o"1-5"\h\z在ER陽性、HER2陰性的不能通過手術切除或放療治愈的局部晚期乳腺癌患者或既往未接受過針對轉移灶的全身治療的晚期乳腺癌患者中進行了一項隨機、雙盲、撫慰劑對比、國際多中心研究 ，評價了哌柏西利與來曲噪聯(lián)用和來曲噪與撫慰劑聯(lián)用的療效 ^共計666例絕經后婦女以2:1的比例隨機分配至哌柏西利+來曲噪組或撫慰劑+來曲噪組，并按病灶部位（內臟、非內臟）、從完成（新）輔助治療至疾病復發(fā)的無病間期（新發(fā)轉移、 12個月、＞12個月）、既往（新）輔助抗腫瘤治療的類型（既往激素治療、無既往激素治療）分層.研究排除存在晚期、癥狀性、內臟轉移，短時間內可能呈現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥（包括年夜量積液無法控制［胸膜積液、心包液、腹膜積液］、肺淋巴管炎以及肝臟受累面積超越50%）的,思者.患者繼續(xù)接受分配的治療，直到發(fā)生客觀疾病進展、癥狀惡化、不成接受的毒性、死亡或裁撤同意書，以先發(fā)生者為準.不允許治療組間交叉治療.哌柏西利+來曲噪組與撫慰劑+來曲嘎組之間患者的基線人口統(tǒng)計學以及預后特征具有可比性.入組本研究的患者的中位年齡為62歲（范圍：28-89歲），大都患者為碧眼兒（78%（,且大都患者的美國東部腫瘤協(xié)作組（ ECOG體力狀態(tài)（PS）為0或1創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日(98%).在診斷為晚期乳腺癌前 ，48.3% 患者接受過化療和56.3%患者接受過抗激素治療，37.2%的患者既往未接受過全身治療.年夜大都患者(97.4%)在基線時有轉移病灶 ，23.6%的患者只有骨轉移，49.2%的患者有內臟轉移.研究的主要終點是由研究者依照實體瘤療效評價標準 (ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors,RECIST)v1.1 評估的無進展生存期(Progression-FreeSurvival,PFS).主要療效終點包括客觀緩解率(ObjectiveResponseRate,ORR)、臨床獲益緩解(ClinicalBenefitResponse,CBR)、平安性和生活質量(QualityofLife,QoL)變動.研究到達了主要終點.哌柏西利+來曲口坐組與撫慰劑+來曲口坐組患者的中位PFS分別為24.8個月(95%CI:22.1,NE)和14.5個月(95%CI:12.9, 17.1).風險比(HazardRatio,HR)為0.576(95%CI:0.46,0.72), 單側分層對數(shù)秩檢驗p值<0.000001.PALOMA-2研究的療效數(shù)據總結于表 6中，PFS的Kaplan-Meier曲線見圖1.創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日

創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日表6.PALOMA2研究的療效結果（意向治療人群）2016年2月26日截止哌柏西利+來曲陛（N=444）撫慰劑+來曲陛（N=222）無進展生存期研究者評估，事件數(shù)（％）194(43.7%)137(61.7%)中位數(shù)［月數(shù)（95%CI）］24.8(22.1,NE)14.5(12.9,17.1)風險比（95%CI）和單側p值自力影像學審查，事件數(shù)（％）152(34.2%)96(43.2%)中位數(shù)［月數(shù)（95%CI）］30.5(27.4,NE)19.3(16.4,30.6)風險比（95%CI）和單側p值主要療效終點（研究者評估）ORR[%(95%CI)]46.4(41.7,51.2)38.3(31.9,45.0)ORR(可丈量疾病)[%(95%CI)]60.7(55.2,65.9)49.1(41.4,56.9)CBR[%(95%CI)]85.8(82.2,88.9)71.2(64.7,77.0)N=患者人數(shù)；CI=置信區(qū)間；NE=不成估計；ORR=客觀緩解率；CBR=臨床獲益緩解主要終點結果基于根據 RECIST1.1證實和未經證實的緩解.圖1.PALOMA-2研究一無進展生存期（研究者評估 ，意向治療人群）的Kaplan-Meier曲線OQ。。QOO7654321908033OQ。。QOO7654321908033302724128di5di2di963o00進展生存概率<%>v-nDaDOrplawrwrUSefirci-nnrsseraxorpNumse儉of版entsatrisk Tllmel(Month)TOC\o"1-5"\h\zPAL+LET 444 395 360 328 295 263 238 154 69 29 10 2PCPALE十 222 171 148 131 116 98 81 54 22 12 4 2LETPCB+ ,PAL=哌柏西利；LET=來曲噪；PCB=撫慰劑.基于預后因素和基線特征進行一系列預先界說的亞組PFS基于預后因素和基線特征進行一系列預先界說的亞組PFS分析以考察治療效果的內部一致性.在所有個體患者亞組（按分層因素以創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日及基線特征界說)中觀察到了哌柏西利 十來曲噪組可降低疾病進展風險或死亡風險.該結果在以下患者中較為顯著：內臟轉移患者(HR=0.67[95%CI:0.50,0.89],mPFS為19.2個月與12.9個月)，或不伴內臟轉移的患者(HR=0.48[95%CI:0.34,0.67],mPFS為未到達[NR]與16.8個月)，或僅發(fā)生骨轉移的患者(HR=0.36[95%CI:0.22,0.59],mPFS為NR與11.2個月)，或沒有僅骨轉移的患者 (HR=0.65[95%CI:0.51,0.84],mPFS為22.2個月與14.5個月).與之相似，在512例通過免疫組化(Immunohistochemistry,IHC)檢測腫瘤Rb卵白質表達結果呈陽性的患者中，觀察到哌柏西利十來曲噪的疾病進展或死亡風險下降(HR=0.531[95%CI:0.42,0.68],mPFS為24.2個月與13.7個月).在51例通過IHC檢測腫瘤Rb卵白質表達結果呈陰性的患者中 ，雖不具有統(tǒng)計學顯著性，但哌柏西利聯(lián)合來曲噪有利于疾病進展或死亡風險的下降 (HR=0.675[95%CI:0.31,1.48],mPFS為NR與18.5個月).在伴或不伴內臟轉移的患者亞組中評估的其它療效指標( ORR和TTF0見表7.表7.PALOMAQ研究中內臟轉移和非內臟轉移的療效結果(意向治療人群)內班F轉移非內臟轉移哌柏西利+來曲口坐(N=214)撫慰劑+來曲口坐(N=110)哌柏西利+來曲口坐(N=230)撫慰劑+來曲口坐(N=112)ORR*[%(95%CI)](52.0,65.5)(35.9,55.2)(28.6,41.3)(22.8,40.7)IIR,中位數(shù)[月數(shù)(范圍)](2.0,19.5)(2.6,16.6)(2.1,27.8)(2.6,22.3)N=患者人數(shù)；CI=置信區(qū)間；ORR=客觀緩解；TTR=至首次腫瘤緩解時間創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日【藥理毒理】藥理作用哌柏西利是細胞周期卵白依賴性激酶（ CDK4和6的抑制劑.周期卵白D1和CDK4/6位于細胞增殖信號通路的下游.在體外，通過阻滯細胞從G1期進入S期，而減少雌激素受體（ERR陽性乳腺癌細胞系的細胞增殖.哌柏西利和雌激素拮抗劑聯(lián)合作用于乳腺癌細胞系時,可降低視網膜母細胞瘤（Rb）卵白磷酸化，從而招致E2F表達，及其信號傳導下降，與藥物各自單用相比具有更強的生長抑制作用.哌柏西利和雌激素拮抗劑聯(lián)合作用于 ER陽性的乳腺癌細胞系時,與藥物各自單用相比，可使細胞老化增加，這一效應在哌柏西利停藥后最多維持 6天，但抗雌激素治療繼續(xù)進行時,可招致更年夜水平的細胞老化.人源性ER陽性乳腺癌異種移植模型體內研究顯示，與藥物各自單用相比，哌柏西利與來曲噪聯(lián)用可對Rb磷酸化、下游信號傳導以及腫瘤生長發(fā)生更強的抑制作用.人骨髓單核細胞體外給予哌柏西利 ，無論有無抗雌激素處置，未見細胞發(fā)生老化，去除哌柏西利后細胞可恢復增殖.毒理研究一般毒性：在犬遙測試驗中，給藥劑量在人體臨床流露量（CmaX4倍以上時,可見心血管影響（QTc延長、心率下降、RR間期延長和收縮壓升高）.在一項年夜鼠27周重復給藥毒性試驗中，年夜鼠在試驗早期尚未創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日成熟，發(fā)現(xiàn)與胰腺（胰島細胞空泡形成）、眼睛（白內障、晶狀體變性）、腎臟（腎小管空泡形成、慢性進行性腎?。┖椭窘M織（萎縮）變動相關的葡萄糖代謝改變（尿糖、高血糖癥、胰島素下降），這種現(xiàn)象在哌柏西利經口給藥劑量n 30mg/kg/天（AUC勺為臨床推薦劑量下的成人人體流露量的 11倍）的雄鼠中發(fā)生率最高.其中一些不良反應（尿糖/高血糖癥、胰島細胞空泡形成和腎小管空泡形成）在未成熟年夜鼠中進行的 15周重復給藥毒性試驗中發(fā)生率和嚴重水平較低 .在試驗開始時已成熟的年夜鼠中進行的27周重復給藥毒性試驗，以及39周犬重復給藥毒性試驗中未見葡萄糖代謝改變或胰腺、眼睛、腎臟和脂肪組織相關變動.在年夜鼠中可見與葡萄糖代謝改變無關的牙齒毒性 .哌柏西利以100mg/kg給藥劑量給藥27周（AUC勺為臨床推薦劑量下的成人人體流露量的15倍）可招致年夜鼠切牙生長異常（變色、造釉細胞變性/壞疽、單核細胞浸潤）.遺傳毒性：哌柏西利Ames試驗和體外人淋巴細胞染色體畸變試驗結果陰性，中國倉鼠卵巢細胞體外試驗、雄性年夜鼠骨髓試驗微核試驗結果陽性.生殖毒性：在雌性年夜鼠生育力試驗中，給藥劑量高達300mg/kg/天（AUC勺為人體臨床流露量的4倍）時，未見哌柏西利對植物交配或生育力發(fā)生影響.在年夜鼠、犬重復給藥毒性試驗中年夜鼠給藥劑量高達300mg/kg/天，犬給藥劑量高達3mg/kg/天（AUC分別約為臨床推薦劑量下人體流露量的 6倍以及與人體流創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日露量相當）時,未見哌柏西利對雌性植物生殖器官發(fā)生任何不良影響.在年夜鼠和犬重復給藥毒性試驗、以及年夜鼠雄性生育力試驗中可見哌柏西利對雄性生殖系統(tǒng)和生育力發(fā)生不良影響 .重復給藥毒性試驗中，年夜鼠和犬分別給予哌柏西利n 30mg/kg/天和n0.2mg/kg/天（AU/別約為臨床推薦劑量下人體流露量的n 10倍和A0.1倍）時，可見給藥相關的睪丸、附睪、前列腺和精囊器官重量下降、萎縮或變性、精子減少、小管內細胞碎片和分泌減少，分別經過4周和12周的停藥期后，上述對年夜鼠和犬雄性生殖器官的影響部份可逆.在雄性年夜鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，哌柏西利給藥劑量為100mg/kg/天（推算AUC勺為臨床推薦劑量下人體流露量的 20倍）時未見對交配發(fā)生影響，但生育力呈現(xiàn)輕微下降，暗示為精子活力和密度較低.在雌性年夜鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗中 ，從交配前15天至妊娠第7天經口給予哌柏西利，在劑量到達300mg/kg/天（母體全身流露約為臨床推薦劑量下的人體流露量的 4倍）時未見招致胚胎毒性.在年夜鼠和兔胚胎-胎仔發(fā)育試驗中，妊娠植物在器官形成期分別經口給予哌柏西利高達300mg/kg/天和20mg/kg/天，年夜鼠在母體毒性劑量300mg/kg/天時可引起胎仔毒性，招致胎仔體重下降，劑量n100mg/kg/天時，骨骼變異的發(fā)生率增加（第七頸椎呈現(xiàn)肋骨的發(fā)生率增加）.兔在母體毒性劑量20mg/kg/天時，骨骼變異（包括前肢小趾骨）的發(fā)生率增加.年夜鼠劑量為300創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日mg/kg/天和兔劑量為20mg/kg/天時,母體全身流露量（AUC分別約為臨床推薦劑量下人體流露量的 4倍和9倍.文獻報道，CDK4/6雙基因敲除小鼠在胎仔發(fā)育晚期（妊娠第14.5天至出身）因重度貧血死亡.可是由于靶點抑制水平存在不同，基因敲除小鼠數(shù)據可能無法預測對人的影響 .致癌性：尚未進行致癌性試驗.【藥代動力學】在實體瘤患者（包括晚期乳腺癌）和健康志愿者中研究了哌柏西利的藥代動力學特征.吸收哌柏西利一般在口服后 6-12小時之間達峰濃度（ Cmax）.口服125mg哌柏西利后，其平均絕對生物利用度為 46%.在25-225mg劑量范圍時,血藥濃度時間曲線下面積（ AreaUndertheCurve,AUC）和Cmax通常隨劑量成比例增加 .在每天一次重復給藥后8天內到達穩(wěn)態(tài).哌柏西利按每天一次重復給藥可呈現(xiàn)蓄積 ，中位蓄積比為2.4（范圍：1.5-4.2）.食物影響在年夜約13%勺空腹人群中，哌柏西利的吸收和流露量極低.在這一小部份人群中，進食增加了哌柏西利的流露量 ，但在其余人群中，進食對哌柏西利的流露量沒有臨床相關影響 .與禁食過夜后給藥相比，哌柏西利與高脂食物同服時 AUCnf和Cmax分別升高了21%和38%,與低脂食物同服時分別升高了 12%和27%,而在哌創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日柏西利給藥前1小時和給藥后2小時進食中脂食物時分別升高了13騎口24%.另外，進食還顯著降低了個體間和個體自身的哌柏西利流露量不同.根據上述結果，哌柏西利應與食物同服（見【用法用量】）.分布哌柏西利在體外與人血漿卵白的結合率為 85%,無濃度依賴性.在體內，人體血漿中哌柏西利的平均游離分數(shù)（ fu）隨肝功能惡化水平逐漸增加.在體內，隨腎功能惡化，人體血漿中哌柏西利的平均fu無明顯變動趨勢.在體外，人體肝細胞主要通過主動擴散攝取哌柏西利.哌柏西利不是OATP1B1或OATP1B3的底物.生物轉化體外和體內研究標明哌柏西利經由肝細胞進行廣泛代謝 .人單次口服［14C］標識表記標幟的哌柏西利125mg后，哌柏西利的主要代謝途徑是磺化和氧化，主要途徑是葡萄糖甘酸化和?；?血循環(huán)中檢測到的主要為哌柏西利原型藥.年夜部份以代謝物形式排泄.哌柏西利的氨基磺酸結合物是在糞便中發(fā)現(xiàn)的主要藥物相關成分 ，占給藥劑量的25.8%.采納人肝細胞、肝胞漿和人肝S9組份以及重組磺基轉移酶（ SULT酶進行的體外研究標明主要介入哌柏西利代謝的酶為 CYP3A和SULT2A1.消除在晚期乳腺癌患者中 ，哌柏西利的幾何平均表觀口服清除率（CL/F）為63L/h, 平均血漿消除半衰期為28.8小時.6例健創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時間：二零二一年六月三十日康男性受試者單次口服［14C］哌柏西利后，在15天內回收到了總放射量的92%(中位數(shù))；糞便(劑量的 74%)為主要排泄途徑，尿中回收了17%的劑量.經糞便和尿液排泄的哌柏西利原型藥的回收率分別占給藥劑量的 2%和7%.在體外研究中，在臨床相關濃度時,哌柏西利不是 CYP1A2、2A6、2B6、2c8、2C9>2C19和2D6