2022年醫(yī)學(xué)專題-先天性高胰島素血癥-湖南省人民醫(yī)院

反復(fù)(fǎnfù)抽搐、低血糖湖南省人民(rénmín)醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心PICU第一頁，共三十八頁。主訴(zhǔsù)患兒，男，46d因“反復(fù)(fǎnfù)抽搐3天”于2015-11-16入院第二頁，共三十八頁?，F(xiàn)病史(bìnɡshǐ)患兒3天前無明顯誘因(yòuyīn)出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為雙眼凝視，右側(cè)肢體抽動，持續(xù)約3-4分鐘后自行緩解，無吐白沫及大小便失禁，間隔1-2小時后癥狀反復(fù)，無發(fā)熱、氣促及呼吸困難外院住院治療1天，發(fā)現(xiàn)血糖低（0.5mmol/L），經(jīng)過高滲葡萄糖糾正低血糖，甲潑龍等對癥支持治療，患兒仍反復(fù)抽搐，低血糖難以糾正，為求進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)入我科治療第三頁，共三十八頁。既往(jìwǎnɡ)史、個人史、家族史既往（-），已進(jìn)行乙肝疫苗接種個人史：G2P2，孕39周剖宮產(chǎn)，無產(chǎn)傷窒息史。出生體重3.7公斤，母乳喂養(yǎng)，生長發(fā)育與同齡兒相符家族史：父母體健，無近親婚配，患兒哥哥體健，否認(rèn)(fǒurèn)家族性遺傳病史第四頁，共三十八頁。體格檢查T37.6℃

P146次/分R40次/分BP102/65mmHg

WT5.5kg發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，神清，精神差前囟平軟，張力不高，瞳孔(tóngkǒng)等大同圓，對光反射正常。口唇無發(fā)紺，咽部粘膜紅腫，左側(cè)咽部可見一約0.8×0.8cm大小瘀斑頸軟，四肢活動自如，肌力、肌張力未見異常，雙側(cè)膝、跟腱反射正常，腹壁反射正常引出，提睪反射正常引出，克氏征陰性，布氏征陰性，雙側(cè)巴氏征陰性心、肺、腹（-）第五頁，共三十八頁。入院(rùyuàn)診斷抽搐查因：遺傳(yíchuán)代謝性疾?。匡B內(nèi)感染顱內(nèi)出血繼發(fā)性癲癇？低血糖第六頁，共三十八頁。實驗室檢查(jiǎnchá)B-R:WBC4.71×10^9/L，N71.7%↑，Hb105g/L↓，Pt418×10^9/L↑電解質(zhì)：Ca2.82mmol/L，K4.42mmol/L，Na131.3mmol/L↓血生化：GS3.87mmol/L↓，果糖胺

1.078mmol/l，β羥丁酸

14.66umol/l↓，肝、腎功能、心肌(xīnjī)酶（-）血脂：總膽固醇4.79mmol/L，甘油三脂0.48mmol/L↓（復(fù)查5.18，2.55），高密度脂蛋白膽固醇2.52mmol/L↑（復(fù)查2.13，2.25）乳酸1.5mmol/L，血氨13.8umol/l第七頁，共三十八頁。感染指標(biāo)：PCT0.05ng/ml，高敏CRP0.88mg/l，ESR68mm/h↑病原學(xué)：CMV-DNA2.61E+02Copies，巨細(xì)胞病毒pp65抗原(-)；EB-VCA-IgG14.1U/ml；七種呼吸道病毒抗原(-)；多次痰培養(yǎng)(-)；導(dǎo)管(dǎoguǎn)尖端細(xì)菌培養(yǎng)(-)；血培養(yǎng)(-)免疫學(xué)指標(biāo)：銅蘭蛋白0.232G/L，免疫全套(-)，輸血前常規(guī)(-)，TORCH(-)臟器功能：凝血功能(-)，BNP211.1pg/ml，微量元素(-)第八頁，共三十八頁。神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)檢查：腦脊液：常規(guī)：RBC350.00×10^6/L，WBC3.00×10^6/L，生化(-)，三大染色(-)。腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)(-)腦電圖(-)頭部CT：雙側(cè)枕葉密度減低原因(yuányīn)待定，建議MR檢查顱腦MRI平掃+增強(qiáng)(-)第九頁，共三十八頁。日期最低BS(mmol/l)最高BS(mmol/l)治療11-163.19.8高糖11-17未測出21.411-182.320.1＋甲強(qiáng)龍11-19未測出11.611-202.111.311-213.210.6建議奧曲肽（拒）11-222.112.911-23未測出10.4甲強(qiáng)龍減量；二氮嗪缺藥11-242.913.2甲強(qiáng)龍加量11-254.011.711-262.112.4牛奶+滋養(yǎng)糖；改強(qiáng)的松口服11-271.318.8加奧曲肽（8ug/kg.d）11-285.213.7奧曲肽（33.2ug/kg.d）11-293.912.2奧曲肽（49.8ug/kg.d）11-302.67.812-13.912.6強(qiáng)的松5mgQ8h12-24.011.5第十頁，共三十八頁。病例(bìnglì)特點2-月嬰兒反復(fù)抽搐，頑固性低血糖感染學(xué)指標(biāo)(zhǐbiāo)及神經(jīng)系統(tǒng)檢查陰性第十一頁，共三十八頁。低血糖診治分析(fēnxī)思路低血糖診斷的確立(quèlì)糖的作用與調(diào)節(jié)低血糖的診斷思路第十二頁，共三十八頁。診斷(zhěnduàn)標(biāo)準(zhǔn)低血糖：新生兒<2.2mmol/l兒童(értóng)<2.8mmol/l全血血糖與血漿(xuèjiāng)血糖：15%，0.3mmol/l.h快速血糖：

0.3mmol/l.h(6mg/dl.h)第十三頁，共三十八頁。糖的作用(zuòyòng)90%腦組織供能，糖儲備僅能支持(zhīchí)腦代謝約5minPG在，大腦糖利用受限PG<3.0mmol/l，出現(xiàn)神經(jīng)源性癥狀，覓食PG<2.8mmol/l，認(rèn)知功能受損CryerPE.Hypoglycemiaindiabetes:Pathophysiology,prevalence,andprevention.Alexandria(VA):AmericanDiabetesAssociation;2013.第十四頁，共三十八頁。糖代謝(dàixiè)的調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)：降糖：胰島素升糖：胰高血糖素、兒茶酚胺類、生長激素、皮質(zhì)醇代謝調(diào)節(jié)：肝臟通過儲存的肝糖原和糖異生提供部分(bùfen)能量游離脂肪酸可被肝臟轉(zhuǎn)化為β羥丁酸和乙酰乙酸用于腦組織功能β羥丁酸是主要酮酸血糖在4.9mmol/l，胰島素分泌(fēnmì)受抑制血糖在，促進(jìn)胰高血糖素、腎上腺素分泌，增加肝糖原釋放血糖<3.6mmol/l，皮質(zhì)醇/生長激素水平增加CryerPE.Hypoglycemia,functionalbrainfailure,andbraindeath.JClinInvest2007;117:868-70.第十五頁，共三十八頁。低血糖診治(zhěnzhì)思路第十六頁，共三十八頁。低血糖無酸中毒或酮癥酸中毒或酮癥有胰島素分泌(fēnmì)增多無胰島素分泌(fēnmì)過多糖原(tánɡyuán)缺乏或分解缺陷血氨增高低血糖診治思路杜敏聯(lián).實用兒科臨床雜志.2010,25(8):542-545.第十七頁，共三十八頁。無酸中毒或酮癥有胰島素分泌過多持續(xù)性或復(fù)發(fā)性低血糖：CHI、胰島細(xì)胞瘤、先天性糖基化缺陷性疾病暫時性低血糖：糖尿病母親嬰兒(2w)母親妊高壓(gāoyā)圍生期應(yīng)激出生低體重兒某些先天性遺傳綜合征無胰島素分泌(fēnmì)過多

源于胰島素拮抗激素缺乏，包括生長激素、ACTH缺乏和原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能低下第十八頁，共三十八頁。酸中毒或酮癥糖原缺乏或分解缺陷：

糖原累積(lěijī)癥

半乳糖血癥

先天性果糖不耐受

急進(jìn)性肝衰竭

伴血氨升高(shēnɡɡāo)：氨基酸代謝缺陷疾病有機(jī)酸血癥

第十九頁，共三十八頁。本例患兒乳酸(rǔsuān)：1.5mmol/L血酮：（-）β羥丁酸

14.66umol/l↓第二十頁，共三十八頁。低血糖無酸中毒或酮癥酸中毒或酮癥有胰島素分泌(fēnmì)增多無胰島素分泌(fēnmì)過多糖原(tánɡyuán)缺乏或分解缺陷血氨增高低血糖診治思路第二十一頁，共三十八頁。本例患兒：胰島素測定：64.23uIU/ml↑；33.09uIU/ml↑（低血糖）上腹部(fùbù)MRI平掃+增強(qiáng)(-)血、尿遺傳代謝性疾病篩查(-)空腹(kōngfù)血胰島素>10U/L血糖，血胰島素>5u/L血胰島素(U/L)/血葡萄糖(mg/dL)>0.3注射胰高血糖素1mg(靜脈或肌注)后0.5h，血胰島素>80U/L第二十二頁，共三十八頁。病例(bìnglì)特點2-月嬰兒反復(fù)抽搐(chōuchù)，頑固性低血糖乳酸正常，脂肪酸低，血酮降低血胰島素水平明顯升高高胰島素血癥第二十三頁，共三十八頁。先天性高胰島素血癥（CHI）CHI是新生兒和嬰兒持續(xù)性或復(fù)發(fā)性低血糖的最常見病因，發(fā)生率1/30000-1/50000特征：嚴(yán)重的低血糖（少數(shù)患兒可相對輕或呈現(xiàn)間歇性）伴不適當(dāng)?shù)囊葝u素分泌過多和胰腺內(nèi)有彌散(mísàn)性或局灶性細(xì)胞異常病變羅飛宏.先天性高胰島素血癥診治進(jìn)展.中華(Zhōnghuá)兒科雜志，2015,53(6):468-471.第二十四頁，共三十八頁。機(jī)制(jīzhì)參與調(diào)控(diàokònɡ)胰島素分泌的關(guān)鍵基因突變已確認(rèn)的基因突變：ABCC8、KCNJll、GLUDI、GCK、HADH、SLCl6AI、HNF4A、UCP2和HNFIA等不同基因突變臨床表現(xiàn)（彌漫型及局灶型）及治療效果不同第二十五頁，共三十八頁。診斷(zhěnduàn)標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)或復(fù)發(fā)性的低血糖（空腹血糖(xuètáng)2.5-3.0mmol/L，伴胰島素>1.0IU/L），或符合前述高胰島素血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)血酮體、游離脂肪酸和分支鏈氨基酸低下需用GS>10mg/kg.min

ivgtt，才能維持血糖>3.0mmol/L注射0.5mg的胰高血糖素可使血糖升高2.0-3.0mmol/L第二十六頁，共三十八頁。診斷：胰腺病理改變因基因突變種類變化總體可分為全胰腺彌散性細(xì)胞異常和局灶性腺瘤樣改變。18F-Dopa-PET-CT能顯示(xiǎnshì)功能異常的胰腺病灶，使外科醫(yī)師能準(zhǔn)確地切除病灶突變基因的檢測更有助于確定診斷第二十七頁，共三十八頁。HI遺傳學(xué)診斷(zhěnduàn)流程高胰島素血癥（HI）新生兒：SGA，新生兒窘迫(jiǒngpò)，糖尿病母親嬰兒家族史：近親，常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳，單基因糖尿病HI相關(guān)綜合征：先天糖基化異常，Kabuki綜合征，Costello綜合征，Usher綜合征Ic型，過度生長綜合征高氨血癥，有機(jī)酸氣相色譜、酰基肉堿譜異常EIHI二氮嗪治療(zhìliáo)試驗抵抗敏感18F-DOPAPET/CTABCC88，KCNJ11可疑局灶病變可疑彌漫病變?nèi)鐭oABCC8，KCNJ11突變；GCK如手術(shù)，組織病理確診暫時性HI：SGA，新生兒窘迫，糖尿病母親嬰兒綜合征：特殊檢測T2DM家族史：HNF4A，HNP1A高氨血癥：GDH，GLUD1尿中檢測到3羥基戊二酸，血中C4羥基肉堿升高：HADHEIHI：MCT1無特殊相關(guān)性：ABCC8，KCNJ11如果都正常：HNF4A，GCK，UCP2？第二十八頁，共三十八頁。治療(zhìliáo)目標(biāo)減少低血糖對腦的損害治療成功的主要標(biāo)準(zhǔn)：在無靜脈輸注葡萄糖或胰高糖素的情況下，血糖維持在3.3mmol/l以上有一個合適的喂養(yǎng)方式：新生兒能忍受6～8h、嬰兒12h、大年齡兒童(értóng)16h不喂食第二十九頁，共三十八頁。治療(zhìliáo)低血糖的治療：靜脈(jìngmài)持續(xù)輸注GS（輸注常需>10mg/kg.min）加強(qiáng)口服喂養(yǎng)不能控制者需給予胰高糖素1-3mg/d，或口服二氮嗪10~15mg/kg.d(分2、3次服)對二氮嗪無效患者(SURl和Kir6．2編碼基因突變)，可應(yīng)用生長抑素10~15ug/d或鈣通道阻滯劑尼群地平，分3次服第三十頁，共三十八頁。治療(zhìliáo)外科手術(shù)治療：局灶型或彌漫型HI在藥物和飲食療法無法維持(wéichí)正常血糖時，推薦手術(shù)治療約60％的CHI患兒需要手術(shù)治療，其中45％~52％為局灶型，48％~55％為彌漫型第三十一頁，共三十八頁。日期最低BS(mmol/l)最高BS(mmol/l)治療11-163.19.8高糖11-17未測出21.411-182.320.1＋甲強(qiáng)龍11-19未測出11.611-202.111.311-213.210.6建議奧曲肽（拒）11-222.112.911-23未測出10.4甲強(qiáng)龍減量；二氮嗪缺藥11-242.913.2甲強(qiáng)龍加量11-254.011.711-262.112.4牛奶+滋養(yǎng)糖；改強(qiáng)的松口服11-271.318.8加奧曲肽（8ug/kg.d）11-285.213.7奧曲肽（33.2ug/kg.d）11-293.912.2奧曲肽（49.8ug/kg.d）11-302.67.812-13.912.6強(qiáng)的松5mgQ8h12-24.011.5第三十二頁，共三十八頁。CHI診斷標(biāo)準(zhǔn)糖速>10mg/kg.min（嬰兒）；7mg/kg.min（>5歲兒童）；4mg/kg.min（成人）血糖<3mmol/l可檢測到胰島素/C肽（低血糖危象時）低血酮低脂肪酸血氨可能升高(shēnɡɡāo)胰高血糖素試驗有升糖反應(yīng)>1.4mmol/lCHI診治隨訪(suífǎnɡ)流程第三十三頁，共三十八頁。臨床診斷(zhěnduàn)明確，基因診斷(zhěnduàn)治療(zhìliáo