論返工與重新加工的GMP管理

論返工與重新加工的 GMP管理作者王素敏 梁毅摘要目的：對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)返工和重新加工等相關(guān)問題提出處理原則和解決方案。方法：對(duì)返工和重新加工的涵義進(jìn)行辨析和界定，對(duì)兩者如何進(jìn)行管理及其規(guī)范管理的深層次含義進(jìn)行探討。結(jié)論與結(jié)論：返工與重新加工在實(shí)際生產(chǎn)過程中會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生一定的影響，必須納入GMP，進(jìn)行規(guī)范化管理。關(guān)鍵詞返工重新加工GMP質(zhì)量管理在藥品的生產(chǎn)過程中，返工與重新加工等情況時(shí)有發(fā)生。如何區(qū)分返工reprocessing）與重新加工（reworking），如何進(jìn)行規(guī)范的返工與重新加工，確保藥品質(zhì)量，降低產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，獲得藥品監(jiān)督管理部門和客戶的認(rèn)可，是擺在我國藥品生產(chǎn)企業(yè)面前一個(gè)重要且緊迫的問題。再者，我國現(xiàn)行的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年版）》中對(duì)此也沒有直接的標(biāo)準(zhǔn)要求，這就給藥品生產(chǎn)企業(yè)處理相關(guān)問題帶來一定的難度和困惑。本文就此問題進(jìn)行相應(yīng)的探討。返工和重新加工的涵義辨析長(zhǎng)期以來，國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)對(duì)返工、重新加工等的內(nèi)涵一直存在著不同的看法和爭(zhēng)議。在發(fā)達(dá)國家或有影響力的有關(guān)國際組織的 GMP中，或多或少地有返工或重新加工的內(nèi)容。比較有權(quán)威的人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)（以下簡(jiǎn)稱ICH）在其技術(shù)要求類文件Q7A（活性藥物成分（API）的GMP指南）中，對(duì)于返工（reprocessing）的定義是：將不符合標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)格的一個(gè)中間產(chǎn)品或原料藥返回生產(chǎn)工段，按規(guī)定的生產(chǎn)工藝中的某一步驟或其它適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)或物理處理步驟（如結(jié)晶、蒸餾、過濾、層析、研磨等）重新處理；對(duì)于重新加工的定義則是：將不符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的中間產(chǎn)品或原料藥采用不同于規(guī)定生產(chǎn)工藝的一個(gè)或幾個(gè)步驟進(jìn)行處理，以得到質(zhì)量可接受的中間產(chǎn)品或原料藥(如使用不同的溶劑再結(jié)晶)。比較發(fā)現(xiàn)，以上兩個(gè)定義的區(qū)別在于，對(duì)不合格中間體或原料藥的再加工，這一過程“是否不同于規(guī)定的生產(chǎn)工藝”，一個(gè)或者數(shù)個(gè)生產(chǎn)工藝規(guī)程范圍內(nèi)的加工工藝過程被重復(fù)用于一批中間產(chǎn)品或者原料藥的加工，那么返工就發(fā)生了（工藝規(guī)程規(guī)定的重復(fù)除外）；如果對(duì)不合格品采取的加工措施不在工藝規(guī)程的規(guī)定之內(nèi)，就應(yīng)該被視為重新加工。對(duì)于藥品制劑生產(chǎn)，美國的 cGMP關(guān)于制劑產(chǎn)品的規(guī)定中，沒有提及重新加工，只闡明了對(duì)返工的要求；歐盟制劑 GMP也極少提及重新加工，而對(duì)返工做了較大篇幅的論述，且相關(guān)條款在涉及到此類問題時(shí)，大多從質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理角度出發(fā)進(jìn)行論述并做出要求。制劑的生產(chǎn)與原料藥和中間體的生產(chǎn)相比較，允許發(fā)生偏差的范圍更小，質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)更大。因此，不難看出發(fā)達(dá)國家和有關(guān)國際組織的 GMP區(qū)別對(duì)待返工和重新加工的目的是辨別、防止藥品生產(chǎn)過程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)是藥品生產(chǎn)過程與規(guī)定的生產(chǎn)工藝規(guī)程的偏離程度，偏離程度越大，潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)就越大。一般來說，重新加工的偏離程度要大于返工，其質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)也大于返工。工藝驗(yàn)證與返工和重新加工工藝驗(yàn)證用于證實(shí)某一工藝過程能夠始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，其目的是考查藥品生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性、穩(wěn)定性；工藝參數(shù)設(shè)計(jì)的合理性、準(zhǔn)確性；生產(chǎn)過程控制方法與手段的可靠性；設(shè)施、設(shè)備與物料的適用性；產(chǎn)品質(zhì)量的均一性、穩(wěn)定性［1］。按照其與正式生產(chǎn)的先后順序，驗(yàn)證可分為前驗(yàn)證、同步驗(yàn)證、回顧驗(yàn)證和再驗(yàn)證，各國或地區(qū)、組織的GMP都規(guī)定，用于藥品生產(chǎn)的工藝需要經(jīng)過嚴(yán)格規(guī)范的工藝驗(yàn)證，因?yàn)楣に囼?yàn)證不僅能證明生產(chǎn)工藝與生產(chǎn)環(huán)境和生產(chǎn)線結(jié)合良好且能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，而且完善的工藝驗(yàn)證是良好的評(píng)估和控制風(fēng)險(xiǎn)的手段。返工所采用的工藝過程必定是經(jīng)過事前的工藝驗(yàn)證的，是在一定程度上可行的；而重新加工所用的工藝，從企業(yè)具體生產(chǎn)實(shí)際來看，一般情況下沒有經(jīng)過事前的工藝驗(yàn)證，而是在生產(chǎn)過程中臨時(shí)做出的，沒有非常充分的證據(jù)證明該處理方法確實(shí)能夠始終如一地生產(chǎn)出品質(zhì)穩(wěn)定的合格的產(chǎn)品。從質(zhì)量管理的原理出發(fā)，沒有經(jīng)過規(guī)范驗(yàn)證的工藝過程產(chǎn)生的產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的概率是比較高的，這也是歐美的制劑GMP慎言重新加工的原因。從發(fā)達(dá)國家藥品生產(chǎn)企業(yè)和國內(nèi)外資藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)實(shí)際來看，對(duì)于原料藥或中間產(chǎn)品，多數(shù)批次的產(chǎn)品所經(jīng)歷的工藝與生產(chǎn)工藝規(guī)程相符，少數(shù)批次需要經(jīng)歷工藝規(guī)程列明范圍內(nèi)的返工工藝，極少數(shù)批次發(fā)生較大偏差，而需要臨時(shí)制訂個(gè)別處理方案，進(jìn)行重新加工。對(duì)于制劑，對(duì)不合格產(chǎn)品、退貨和尾料的首選處理措施是銷毀，而不是重新加工，即使是進(jìn)行重新加工也只限于更換外包裝工序［2］。規(guī)范處理返工和重新加工的原則隨著醫(yī)藥科技的迅猛發(fā)展，醫(yī)藥產(chǎn)品在生產(chǎn)工藝上也向著多樣、復(fù)雜、多變等方向發(fā)展，不同的原料藥、不同的制劑產(chǎn)品的質(zhì)量特性也千差萬別，現(xiàn)實(shí)生產(chǎn)中返工和重新1加工發(fā)生時(shí)的情況多種多樣。返工與重新加工存在的理由就是降低成本，節(jié)約資源和減少浪費(fèi)，但對(duì)于藥品生產(chǎn)而言，確保產(chǎn)品質(zhì)量，盡可能降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是第一位的，為此，藥品生產(chǎn)企業(yè)在處理返工與重新加工問題時(shí)應(yīng)遵循以下原則。3.1預(yù)防在先無論是進(jìn)行返工還是重新加工，都是因?yàn)橹暗牟僮鳝h(huán)節(jié)相對(duì)于生產(chǎn)工藝運(yùn)行的正常結(jié)果發(fā)生了偏差，這樣會(huì)帶來產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，而且處理這類問題會(huì)給企業(yè)造成生產(chǎn)成本的上升，因此應(yīng)該首先考慮防范措施。引起這類偏差的原因可以分為三種：一是與生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)的硬件水平有關(guān)，這主要是受到設(shè)施設(shè)備及其系統(tǒng)本身性能、生產(chǎn)線內(nèi)在的穩(wěn)定性的限制。設(shè)備選型不夠恰當(dāng)、日常維護(hù)不當(dāng)、性能參數(shù)漂移嚴(yán)重等原因都有可能導(dǎo)致企業(yè)的返工或重新加工的發(fā)生率超出正常的范圍。針對(duì)問題原因，應(yīng)做好設(shè)備的設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、性能確認(rèn)和運(yùn)行確認(rèn)，規(guī)范設(shè)備設(shè)施的日常保養(yǎng)維護(hù)。二是與工藝規(guī)程本身的優(yōu)良程度有關(guān)。工藝開發(fā)階段應(yīng)同時(shí)進(jìn)行前驗(yàn)證，前驗(yàn)證應(yīng)該達(dá)到改進(jìn)工藝的目的，正式生產(chǎn)之初應(yīng)該進(jìn)行同步驗(yàn)證，同步驗(yàn)證意在全面考查工藝與生產(chǎn)線結(jié)合的情況。我國藥品生產(chǎn)企業(yè)部分獲批品種沒有嚴(yán)格經(jīng)歷這兩步過程，加之正式生產(chǎn)后回顧性驗(yàn)證又不充分，所以這些企業(yè)對(duì)自己產(chǎn)品的工藝穩(wěn)定性掌控不足，沒有返工和重新加工正常發(fā)生率的相關(guān)數(shù)據(jù)。對(duì)于這種情況，企業(yè)應(yīng)該盡快健全和規(guī)范相關(guān)的驗(yàn)證工作，改進(jìn)生產(chǎn)工藝。三是與生產(chǎn)企業(yè)日常操作的規(guī)范性有關(guān)。員工的質(zhì)量意識(shí)淡漠，接受的培訓(xùn)不充分，日常操作隨意性強(qiáng)，質(zhì)量管理部門不認(rèn)真履行監(jiān)督職能，最終都會(huì)增加返工和重新加工的發(fā)生率。對(duì)此，企業(yè)應(yīng)該多向員工灌輸質(zhì)量意識(shí)，做好監(jiān)督工作。3.2制定相應(yīng)文件GMP文件是藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理的依據(jù)和管理結(jié)果的規(guī)范化體現(xiàn)，它應(yīng)該涵蓋企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量活動(dòng)的各個(gè)方面，返工和重新加工既然作為企業(yè)生產(chǎn)活動(dòng)的一部分，就應(yīng)該對(duì)其進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范化管理。針對(duì)具體產(chǎn)品的具體工藝，制定涉及到此類問題的管理文件，它至少應(yīng)考慮到以下問題：針對(duì)該產(chǎn)品的返工或者重新加工的可能有哪些？某個(gè)工藝步驟在什么情況下可以進(jìn)行返工或者重新加工？返工或者重新加工過程中有沒有增加控制或檢驗(yàn)措施？進(jìn)行返工和重新加工后的產(chǎn)品按照哪個(gè)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)或者控制，這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)是否能夠全面地體現(xiàn)內(nèi)在的質(zhì)量？返工或重新加工有記錄嗎？以上這些問題必須形成標(biāo)準(zhǔn)化的管理規(guī)程和相應(yīng)的記錄，便于質(zhì)量改進(jìn)和追溯。3.3 區(qū)別對(duì)待根據(jù)目前我國藥品生產(chǎn)企業(yè)的水平和條件，完全避免返工和重新加工幾乎是不可能的。產(chǎn)品進(jìn)行返工和重新加工帶來的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是不同的，再者，即使返工產(chǎn)品是通過原工藝路線，也和正常產(chǎn)品一次性通過工藝路線存在差別，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)也是不一樣的。企業(yè)2在制訂此類GMP文件的時(shí)候，應(yīng)該充分關(guān)注具體產(chǎn)品的質(zhì)量特性、具體產(chǎn)品經(jīng)歷的加工過程的特點(diǎn)，必要的時(shí)候按照風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)企業(yè)內(nèi)部進(jìn)行的返工和重新加工進(jìn)行分級(jí)，每級(jí)適用于不同的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。返工和重新加工，尤其是重新加工應(yīng)當(dāng)由生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門對(duì)其方案進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)還要進(jìn)行詳盡的同步驗(yàn)證、回顧性驗(yàn)證和再驗(yàn)證，在此基礎(chǔ)上分別建立返工和重新加工規(guī)程。在實(shí)施的過程中，應(yīng)當(dāng)有針對(duì)性地采取控制措施；對(duì)于經(jīng)歷了返工和重新加工的產(chǎn)品，應(yīng)該有針對(duì)性地增加檢驗(yàn)項(xiàng)目，格外關(guān)注雜質(zhì)和穩(wěn)定性的情況。此外，必要時(shí)對(duì)問題批次前后批次的質(zhì)量狀況也應(yīng)該予以調(diào)查和關(guān)注。尾料和退貨的處理尾料和退貨是藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)中遇到較多的與返工和重新加工相關(guān)的兩個(gè)問題。尾料是指藥品生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)過程中，由于生產(chǎn)設(shè)備的限制，一批正常生產(chǎn)、符合各項(xiàng)中間控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品在某一特定生產(chǎn)工段無法全部加工完的剩余產(chǎn)品， 如壓片機(jī)料斗內(nèi)少量的剩余顆粒，如繼續(xù)壓片，則片重和片重差異無法控制在規(guī)定限度內(nèi)［2］。藥品生產(chǎn)企業(yè)的退貨指下游加工者、經(jīng)銷者或使用者由于各種原因退回的產(chǎn)品（也有可能是半成品）。處理好這兩類問題對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)相當(dāng)重要。4.1 尾料的處理對(duì)于原料藥企業(yè)，尾料一般是以該企業(yè)最終產(chǎn)品的形式存在。在我國，由于不少醫(yī)藥中間體或原料藥生產(chǎn)企業(yè)在廠房設(shè)施和設(shè)備建設(shè)過程中就沒有經(jīng)過準(zhǔn)確測(cè)算和驗(yàn)證，再加上產(chǎn)品不斷更換，批的定義混亂，各個(gè)工藝環(huán)節(jié)硬件的生產(chǎn)能力不能很好匹配，導(dǎo)致混批操作過多，各步驟尾料出現(xiàn)頻繁。對(duì)于尾料的處理，我國的GMP沒有規(guī)定，Q7A允許多個(gè)批次形成的尾料混合在一起作為新的一批產(chǎn)品，但是前提是每一批產(chǎn)品都是合格的，且不能將尾料簡(jiǎn)單地合并成一個(gè)批，而是必須按制定的工藝規(guī)程返回“總混”工序進(jìn)行返工，尾料混合形成的批次的有效期以最早生產(chǎn)的一批為準(zhǔn)。而對(duì)于制劑的生產(chǎn)，以成品形式存在的尾料可以做“合箱”處理，但要建立“合箱”規(guī)程與記錄。以中間產(chǎn)品存在的尾料，如壓片機(jī)料斗余料較少時(shí)，不能保證片重差異合格，通常希望放入下一批次進(jìn)行返工。鑒于制劑生產(chǎn)的復(fù)雜性，如果要進(jìn)行返工應(yīng)注意以下幾個(gè)問題：一是這些尾料務(wù)必符合中間產(chǎn)品的控制標(biāo)準(zhǔn)；二是前一批次的物料生產(chǎn)的產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；三是被工藝驗(yàn)證證明是可行的；四是這些尾料進(jìn)入返工前的儲(chǔ)存狀態(tài)應(yīng)該受到控制并達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。如果不能滿足這些條件，尾料應(yīng)作銷毀處理。34.2 退貨的處理退貨相對(duì)于尾料出現(xiàn)的情況較少，但是一旦遇到退貨，企業(yè)可能承受較大的損失，即便如此，藥品生產(chǎn)企業(yè)在對(duì)待此類問題時(shí)也應(yīng)該謹(jǐn)慎客觀。原料藥企業(yè)遇到退貨時(shí)，首先應(yīng)該以儲(chǔ)存合格產(chǎn)品的條件把退貨產(chǎn)品封存起來，然后對(duì)其在離開本企業(yè)后到被封存之前這段時(shí)間內(nèi)的儲(chǔ)存和運(yùn)輸狀況進(jìn)行調(diào)查，如果客觀認(rèn)定期間的儲(chǔ)存和運(yùn)輸會(huì)對(duì)產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量造成負(fù)面影響，則作銷毀處理；如果根據(jù)調(diào)查的結(jié)果確認(rèn)沒有受到負(fù)面影響，而且有足夠證據(jù)證明對(duì)退貨產(chǎn)品在一定范圍內(nèi)實(shí)施返工或者重新加工（如純度不夠，可以再返回精制工序）不會(huì)對(duì)質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面的影響，則可以考慮返工或者重新加工。對(duì)于制劑產(chǎn)品，如確認(rèn)被退回時(shí)無內(nèi)在質(zhì)量問題，除重新銷售之外，可接受的重新利用方式僅限于外包裝的更換。結(jié)語通過以上的討論可以看出，返工與重新加工有共性也有差別，兩者在一定程度上都是對(duì)正常生產(chǎn)工藝的偏離，這種“偏離”的出現(xiàn)都源于藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)過程中的偏差。實(shí)行返工和重新加工需要根據(jù)潛在風(fēng)險(xiǎn)的大小增加充足的評(píng)估和控制措施。實(shí)際情況中，藥品生產(chǎn)企業(yè)遇到的相關(guān)情況千差萬別，一方面需要遵循一定