藥理學(xué)g08-1第八章 抗生素課件

第八章抗生素Antibiotics抗生素定義..某些微生物（真菌、放線菌、細(xì)菌）的代謝產(chǎn)物或合成的類(lèi)似物–在小劑量的情況下能抑制微生物的生長(zhǎng)和存活–對(duì)宿主不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性應(yīng)用1,抑制病原菌的生長(zhǎng)–用于治療細(xì)菌感染性疾病..2,具有抗腫瘤活性–用于腫瘤的化學(xué)治療..3,免疫抑制和刺激植物生長(zhǎng)作用–抗生素不僅用于醫(yī)療，而且還應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、畜牧和食品工業(yè)方面來(lái)源..生物合成（發(fā)酵）青霉素G..化學(xué)全合成氯霉素..半合成方法阿莫西林

抗生素和抗菌素..來(lái)源..活性..應(yīng)用AntibioticsAntibacterial抗生素是具有抗病原體活性的一大類(lèi)物質(zhì)，而抗菌素是抗生素中的兩個(gè)重要組成部分，抗菌素是針對(duì)相應(yīng)的病原菌和病原體進(jìn)行治療的藥物。喹喏酮類(lèi)（如環(huán)丙沙星等沙星類(lèi)藥物）、磺胺類(lèi)（如復(fù)方新諾明等）均為抗菌素藥?？股嘏c消炎藥的區(qū)別老百姓一般所指的消炎藥估計(jì)就是抗生素，但實(shí)際上嚴(yán)格意義上講消炎藥和抗生素應(yīng)該是不同的兩類(lèi)藥物。我們所用的抗生素不是直接針對(duì)炎癥來(lái)發(fā)揮作用的，而是針對(duì)引起炎癥的微生物，是殺滅微生物的，而消炎藥是針對(duì)炎癥的，比如常用的阿斯匹林等等非甾體類(lèi)消炎鎮(zhèn)痛藥。半合成抗生素..通過(guò)結(jié)構(gòu)改造–增加穩(wěn)定性–降低毒副作用–擴(kuò)大抗菌譜–減少耐藥性–改善生物利用度–提高治療效力主要內(nèi)容..介紹用于細(xì)菌感染疾病治療中常用的抗生素的化學(xué)–β-內(nèi)酰胺抗生素–四環(huán)素類(lèi)抗生素–氨基糖甙類(lèi)抗生素–大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素等–氯霉素類(lèi)抗生素抗生素殺菌作用的主要機(jī)制第一節(jié)β-內(nèi)酰胺抗生素

β-LactamAntibiotics

β-內(nèi)酰胺抗生素

β-LactamAntibioticsβ-內(nèi)酰胺環(huán)的作用..四元環(huán)張力較大–使化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定..易發(fā)生開(kāi)環(huán)導(dǎo)致失活–發(fā)揮生物活性的必需基團(tuán)....抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)β-內(nèi)酰胺抗生素的分類(lèi)..經(jīng)典–青霉素（西林）類(lèi)（Penicillins）–頭孢菌素類(lèi)（Cephalosporins）.非經(jīng)典青霉素類(lèi)(Penicillins)非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素..碳青霉烯（Carbapenem）..青霉烯（Penem）..氧青霉烷（Oxypenam）..單環(huán)的β-內(nèi)酰胺（Monobactam）結(jié)構(gòu)特征X單晶衍射芐青霉素鉀的三維立體結(jié)構(gòu)圖象一、青霉素類(lèi)二、頭孢菌素類(lèi)三、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑結(jié)構(gòu)和化學(xué)名..（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸青霉素的結(jié)構(gòu)特征由β-內(nèi)酰胺環(huán)、四氫噻唑環(huán)及?；鶄?cè)鏈構(gòu)成為6-氨基青霉烷酸（6-APA）的?；苌?.由Cys(L-半胱氨酸)、Val（D-纈氨酸）及側(cè)鏈構(gòu)成結(jié)構(gòu)特點(diǎn)..母核由β-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成..二個(gè)環(huán)的張力都比較大結(jié)構(gòu)特點(diǎn)易受親核或親電試劑進(jìn)攻，使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂–環(huán)中羰基和氮的孤對(duì)電子不能共軛–來(lái)自細(xì)菌則產(chǎn)生藥效–來(lái)自其它情況則導(dǎo)致失效

發(fā)現(xiàn)..第一個(gè)用于臨床的抗生素..由青霉菌的培養(yǎng)液中分離而得MicrographCultureTimeline細(xì)心與協(xié)作精神的勝利atriumphofaccidentandshrewdobservation..青霉素的發(fā)現(xiàn)始于一個(gè)現(xiàn)象的意外觀察，而我唯一的功勞僅是沒(méi)有忽視觀察。..A.Fleming細(xì)心與協(xié)作精神的勝利..化學(xué)家和經(jīng)過(guò)生物學(xué)訓(xùn)練或具有生物學(xué)知識(shí)的行家之間的合作是非常關(guān)鍵之處，這也是在此之前對(duì)大批已知抑制劑的研究成果甚少的原因之所在。Florey生產(chǎn)..用發(fā)酵的方法進(jìn)行制備..天然的Penicillins至少有五種天然存在的青霉素..青霉素G..青霉素X..青霉素K..青霉素V..青霉素NPG性狀..有機(jī)酸（pKa2.65～2.70）..不溶于水，可溶于有機(jī)溶媒（醋酸丁酯）–常用鈉鹽或鉀鹽..水溶液在室溫下易分解..用粉針，注射前新鮮配制穩(wěn)定性..1，強(qiáng)酸性..2，弱酸性..3，堿性或酶..4，胺和醇強(qiáng)酸裂解弱酸重排堿酶開(kāi)環(huán)1，強(qiáng)酸性1，強(qiáng)酸性強(qiáng)酸加熱或HgCl2存在下，生成青霉酸和青霉醛酸，前者可進(jìn)一步裂解成青霉醛和青霉胺2，弱酸性稀酸溶液中（pH4）可重排成青霉二酸；（青霉素G不可口服的原因）3，堿性或酶在堿（或酶）的催化下，β-內(nèi)酰胺環(huán)可水解（或酶解）成青霉酸而失效；4，胺和醇.胺和醇向β-內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻–生成青霉酰胺–和青霉酸酯注射給藥(弱酸)..不能經(jīng)口服給藥–胃酸導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)和側(cè)鏈水解–失去活性..只能注射給藥例十、青霉素一）、藥名提示：又稱(chēng)芐青霉素。（利用藥物的曾用名，幫助藥物結(jié)構(gòu)的記憶）“芐”芐基：即苯甲基，連接在青霉素類(lèi)基本結(jié)構(gòu)6-APA上構(gòu)成青霉素。二）、結(jié)構(gòu)分析：1、具β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)：易水解。a、在堿性條件下水解成青霉酸；b、酸性條件下水解成青霉二酸；c、強(qiáng)酸性條件下水解成青霉醛、青霉胺。屬氮上無(wú)取代基的酰胺：具異羥肟酸鐵鹽反應(yīng)，生成酒紅色絡(luò)合物；2、

2位上有一個(gè)酸性相當(dāng)強(qiáng)的羧酸，可成鹽，如鈉鹽或鉀鹽，以增加水溶性；3、

2、5、6位為手性碳，因而具有旋光性。8-43．青霉素鈉具有下列哪些性質(zhì)ABFGHA.在堿性介質(zhì)中，β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂B.有嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)C.在酸性介質(zhì)中穩(wěn)定D.6位上具有α-氨基芐基側(cè)鏈E.對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌都有效F.對(duì)G+菌效果好G.易產(chǎn)生耐藥性H.是第一個(gè)用于臨床的抗生素I.能口服作用機(jī)制---細(xì)菌細(xì)胞壁..包裹在細(xì)胞外面的一層剛性結(jié)構(gòu)–決定著微生物細(xì)胞的形狀–保護(hù)..不因內(nèi)部高滲透壓而破裂細(xì)菌細(xì)胞壁成分.主要成分粘肽.網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的含糖多肽.由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽線型高聚物經(jīng)交聯(lián)而成細(xì)胞壁的生物合成細(xì)胞壁的生物合成β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的作用部位..抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶–不能進(jìn)行轉(zhuǎn)肽反應(yīng)–阻礙細(xì)胞壁的形成..導(dǎo)致細(xì)菌死亡葡萄球菌給藥后的葡萄球菌作用機(jī)制..青霉素和粘肽的末端結(jié)構(gòu)類(lèi)似..取代粘肽的D-Ala-D-Ala(D-丙酰胺-D-丙氨酸)，競(jìng)爭(zhēng)性地和酶活性中心以共價(jià)鍵結(jié)合..構(gòu)成不可逆的抑制作用選擇性..哺乳動(dòng)物細(xì)胞無(wú)細(xì)胞壁..細(xì)菌細(xì)胞有細(xì)胞壁–G+的細(xì)胞壁粘肽含量比G-高–Benzylpenicillin對(duì)G+的活性比較高G+的細(xì)胞壁粘肽含量比G-高吸收和排出..注射給藥后，能被快速吸收..以游離酸的形式經(jīng)腎臟排出延長(zhǎng)作用時(shí)間的方法..與丙磺舒合用–降低Benzylpenicillin的排泄速度..制成難溶性鹽，維持血中有效濃度有較長(zhǎng)的時(shí)間–普魯卡因青霉素40萬(wàn)U，維持24h；芐星青霉素，120萬(wàn)U，維持15天..羧基酯化–在體內(nèi)緩慢釋放Benzylpenicillin臨床應(yīng)用..用于G+引起的全身或嚴(yán)重的局部感染–如鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等過(guò)敏反應(yīng)..某些病人中易引起過(guò)敏反應(yīng)–嚴(yán)重時(shí)過(guò)敏性休克。發(fā)生率1/6萬(wàn)死亡率10％..在臨床應(yīng)用中需嚴(yán)格按要求進(jìn)行皮試后再進(jìn)行使用過(guò)敏原..外源性過(guò)敏原--蛋白多肽類(lèi)雜質(zhì)–生物合成時(shí)帶入（殘留量）..內(nèi)源性過(guò)敏原--高分子聚合物–可能來(lái)自于生產(chǎn)，貯存和使用過(guò)程..β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)、聚合交叉過(guò)敏β-內(nèi)酰胺抗生素在臨床使用中常發(fā)生交叉過(guò)敏反應(yīng)–抗原決定簇青霉噻唑基–不同側(cè)鏈的Penicillins都能形成相同結(jié)構(gòu)的抗原決定簇青霉噻唑基天然青霉素的缺點(diǎn)(4點(diǎn))..1對(duì)酸不穩(wěn)定–只能注射給藥，不能口服,po無(wú)效..2抗菌譜比較狹窄–對(duì)G+效果比對(duì)G-的效果好..3耐藥菌,不耐酶耐藥金葡菌達(dá)90％；..4有嚴(yán)重的過(guò)敏性反應(yīng)半合成青霉素(哪三類(lèi))..自五十年代開(kāi)始，研究了數(shù)以萬(wàn)計(jì)的半合成Penicillins衍生物..取得重大進(jìn)展–口服的耐酸青霉素–廣譜青霉素..G+，G-–耐酶青霉素耐青霉素酶的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素廣譜的半合成青霉素半合成青霉素衍生物Benzylpenicillin的結(jié)構(gòu)改造6-APA半合成青霉素的原料PenicillinG經(jīng)酶解生成6-APA半合成青霉素的合成..1，酰氯法..2，酸酐法..3，DCC法6-APA與相應(yīng)的側(cè)鏈酸縮合臨床上半合成青霉素

衍生物鈉鹽的制備耐酸青霉素青霉素V耐酸青霉素的改造α－碳（側(cè)鏈酰胺）都具有吸電子的取代基(如苯氧基)，由于吸電子基的誘導(dǎo)效應(yīng)，阻止了電子轉(zhuǎn)移，使它不能生成青霉二酸。故對(duì)酸穩(wěn)定。耐酸青霉素的改造耐酸青霉素的改造耐酶青霉素耐酶青霉素的結(jié)構(gòu)改造耐酶青霉素的特點(diǎn)：側(cè)鏈酰胺上都有較大的取代基，占有較大的空間。由于空間限制，酰胺側(cè)鏈R與羰基間的單鍵旋轉(zhuǎn)受阻，從而降低了青霉素分子與酶活性中心作用的適應(yīng)性。常用藥物有甲氧苯青霉素、乙氧萘青霉素、苯唑青霉素、鄰氯青霉素等。甲氧西林cillin特點(diǎn)：（1）耐酶；（2）不耐酸；（3）對(duì)G－桿菌無(wú)效。特點(diǎn)：（1）耐酶；（2）耐酸；（3）對(duì)G－桿菌無(wú)效。適應(yīng)癥：耐藥金葡菌感染苯唑西林oxacillinOxacillin在弱酸條件，微量銅離子的催化下，發(fā)生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。在339nm波長(zhǎng)處有最大吸收峰。

廣譜青霉素廣譜青霉素的結(jié)構(gòu)改造70年代發(fā)現(xiàn)，α－碳上引入極性或親水基團(tuán)。還有在側(cè)鏈引入噻吩、呋喃、咪唑、哌嗪等產(chǎn)生廣譜青霉素。常見(jiàn)藥物有氨芐青霉素、羧芐青霉素、羥氨芐青霉素、呋芐青霉素、苯咪青霉素等。氨芐西林(認(rèn)結(jié)構(gòu)*)化學(xué)名6－[D－(－)－2－氨基－苯乙酰氨基]青霉烷酸的三水化合物例十二、氨芐西林一）、藥名提示：“氨芐”提示結(jié)構(gòu)為青霉素的芐基側(cè)鏈上接了一個(gè)氨基。二）、結(jié)構(gòu)分析：1、具β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)：易水解，發(fā)生青霉素的各種分解反應(yīng)；2具a-氨基酸結(jié)構(gòu)：茚三酮反應(yīng)顯紫色，加熱后顯紅色3、側(cè)鏈具游離氨基：a水溶液中游離的氨基，具堿性、親核性，進(jìn)攻β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基，發(fā)生開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)，失去抗菌活性；b、氨基在醋酐乙腈溶液中，被?；?，咪唑又使β-內(nèi)酰胺開(kāi)環(huán)，此開(kāi)環(huán)物可定量地與氯化高汞反應(yīng)，用于含量測(cè)定；4、側(cè)鏈具手性碳：具旋光性，臨床用右旋體，R-構(gòu)型。廣譜的半合成青霉素

阿莫西林(Amoxicillin)(認(rèn)結(jié)構(gòu))側(cè)鏈為對(duì)羥基苯甘氨酸，有一個(gè)手性碳原子，臨床用其右旋體，其構(gòu)型為R-構(gòu)型Amoxicillin的氨基側(cè)鏈引起聚合反應(yīng)

哌拉西林*替莫西林

半合成青霉素耐酸青霉素：側(cè)鏈具吸電子基耐酶青霉素：側(cè)鏈引入立體障礙性基團(tuán)廣譜青霉素：側(cè)鏈引入極性基團(tuán)，如-NH2，-OH，-COOH，-SO3HPenicillins的構(gòu)效關(guān)系Penicillins的構(gòu)效關(guān)系Penicillins的構(gòu)效關(guān)系Penicillins的構(gòu)效關(guān)系Penicillins的構(gòu)效關(guān)系Penicillins的構(gòu)效關(guān)系表38-2青霉素類(lèi)各種重要藥理特性耐酸耐酶廣譜抗綠膿桿菌青霉素G────青霉素V+───甲氧西林─+──苯唑西林++──氯唑西林++──雙氯西林++──氨芐西林+─+─阿莫西林+─+─羧芐西林──++呋芐西林──++阿洛西林──++哌拉西林──++小結(jié)..重點(diǎn)藥物–青霉素..青霉素類(lèi)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)..半合成青霉素(三類(lèi))..青霉素的構(gòu)效關(guān)系抗生素定義單項(xiàng)選擇題8-2．青霉素鈉在室溫和