麻醉藥理學第八章作用于膽堿受體的藥物

第八

章

作用于膽堿受體的藥物

1熟悉膽堿能神經(jīng)的分布，膽堿受體的分類。擬膽堿藥、抗膽堿藥的主要藥理作用、在臨床麻醉中的作用及不良反應。

11多個器官受雙重支配優(yōu)勢學說：血管（腎上腺素受體）胃腸（膽堿受體）1乙酰膽堿能神經(jīng)興奮時，表現(xiàn)為心率減慢，心收縮力減弱及傳導抑制支氣管平滑肌收縮胃腸平滑肌收縮縮瞳腺體分泌增加腎上腺髓質(zhì)分泌增加去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮時，表現(xiàn)為心臟興奮皮膚粘膜血管收縮內(nèi)臟血管收縮、血壓升高支氣管和胃腸道平滑肌抑制瞳孔擴大膽堿能神經(jīng)功能的變化有利于機體進行修整和蓄積能量去甲腎上腺素能神經(jīng)功能的變化，有利于機體適應環(huán)境的急劇變化。1第一節(jié)概述

★

傳出神經(jīng)系統(tǒng)：自主神經(jīng)運動神經(jīng)

★

釋放遞質(zhì)分類：乙酰膽堿能神經(jīng)（cholinergicnerve）去甲腎上腺素能神經(jīng)（noradrenergicnerve）

1膽堿能神經(jīng)

★釋放的遞質(zhì)為乙酰膽堿（acetylcholine,ACh)

★膽堿能神經(jīng)包括：交感神經(jīng)節(jié)前纖維副交感神經(jīng)節(jié)前纖維副交感神經(jīng)節(jié)后纖維運動神經(jīng)少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維1中樞神經(jīng)系統(tǒng)運動神經(jīng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)ACh骨骼肌NA心血管ACh腺體、心AChACh汗腺ACh腎上腺AChACh1第二節(jié)遞質(zhì)與受體1（三）遞質(zhì)的合成、貯存1.突觸的結(jié)構(gòu)突觸前膜、突觸間隙、突觸后膜囊泡、膨體2.

乙酰膽堿（ACh）

膽堿膽堿乙?；敢阴］o酶AACh＋ATP貯存在囊泡中ACh1（四）遞質(zhì)的釋放1、胞裂外排

神經(jīng)沖動到達末梢→鈣進入→囊泡膜與突觸前膜融合→裂孔→囊泡內(nèi)容物一并排出（NA、ACh、5-HT等）2、量子化釋放認為一個囊泡為一個“量子”終板電位：少數(shù)囊泡釋放，不引起動作電位除極電位：200～300個囊泡同時釋放

1（五）遞質(zhì)作用的消失ACh

乙酰膽堿酯酶（AChE）攝取

攝取時間極短，105/min1二、膽堿能受體（一）命名規(guī)則＆能與ACh結(jié)合的受體稱乙酰膽堿受體其中對毒蕈堿敏感的稱M受體對煙堿敏感的稱N受體?！舳巨A型膽堿受體：副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應器

◆煙堿型膽堿受體：神經(jīng)節(jié)、神經(jīng)肌肉（N－M）接頭1（二）膽堿受體亞型及分布M膽堿受體亞型：M1～5M1（主要CNS）M2（主要心臟）

M3～4（主要外分泌腺）N膽堿受體亞型：

NN——N1，神經(jīng)節(jié)細胞膜NM——N2，肌細胞膜1M膽堿受體M1：

M2：中樞皮質(zhì)、海馬：中樞興奮。突觸前膜：激動時抑制ACh釋放。神經(jīng)節(jié)：神經(jīng)節(jié)除極化。胃粘膜壁細胞：胃酸分泌；胃腸活動。瞳孔括約肌、睫狀肌。中樞、突觸前膜:激動時抑制ACh釋放。心臟：竇房結(jié)、心房，房室結(jié)、心室，激動時抑制。1M膽堿受體M3:外分泌腺：汗腺、唾液腺分泌增加M4:外分泌腺、平滑肌、中樞神經(jīng)M5:中樞神經(jīng)胃腸平滑肌、支氣管平滑肌、膀胱逼尿肌興奮收縮。血管平滑肌擴張中樞抑制1M受體小結(jié)

M受體：心臟：抑制作用。腺體：汗腺、唾液腺、胃腺、呼吸道腺體分泌增加。眼睛：瞳孔、睫狀肌收縮。胃腸平滑?。菏湛s，蠕動增加，括約肌松弛。膀胱逼尿?。菏湛s，蠕動增加，括約肌松弛。支氣管平滑?。菏湛s。1N膽堿受體N1:

自主神經(jīng)節(jié)節(jié)后神經(jīng)元去極化腎上腺髓質(zhì)興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮N2:

神經(jīng)肌肉接頭興奮，骨骼肌收縮1作用于膽堿受體的藥物擬膽堿藥：能產(chǎn)生擬似ACh作用的藥物抗膽堿藥：能與膽堿受體結(jié)合但不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬膽堿作用，卻能防礙ACh或擬膽堿藥與受體結(jié)合的藥物1分類擬膽堿藥：

完全性擬膽堿藥M受體擬膽堿藥抗膽堿藥：

M受體阻斷藥N受體阻斷藥（N1和N2）1乙酰膽堿1.內(nèi)源性：ACh為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。2.人工合成：藥用的ACh為人工合成品。ACh脂溶性差，口服不吸收，難通過血腦屏障，進入胃腸道的ACh易在AchE作用下迅速水解失效，只有當大劑量靜脈注射時才出現(xiàn)藥理作用。11、心血管作用

血管舒張：肺和冠脈血管（M3-REDRF/NO）

心率減慢（負性頻率），K＋外流增加，最大舒張期電位增加

房室結(jié)、普肯耶纖維傳導減慢（負性傳導）心肌收縮力減弱(負性肌力，心房)，NA釋放減少縮短心房不應期K＋外流增加ACh的藥理作用1

2、胃腸道：

增加胃腸道平滑肌收縮幅度和張力，促進胃腸蠕動；增加胃腸道腺體分泌。引起腹痛，嘔吐及排便效應。3、泌尿道：

興奮膀胱逼尿肌，增加膀胱最大自主排空壓力；舒張膀胱三角區(qū)和膀胱括約肌，導致膀胱排空作用。

4、其他：

腺體分泌；眼的作用；煙堿N樣作用（骨骼肌興奮）；不易進入CNS。1毛果蕓香堿——匹魯卡品作用機制：選擇性(直接)激動M受體，產(chǎn)生M樣作用。對眼睛和腺體的作用明顯，對心血管的影響小。1【藥理作用】1、眼滴眼縮瞳、降低眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣縮瞳：興奮虹膜的括約肌降低眼內(nèi)壓：縮瞳使虹膜向中心拉動，其根部變薄，前房角間隙擴大，房水易進入鞏膜靜脈竇調(diào)節(jié)痙攣：激動睫狀肌的環(huán)狀肌M-R，使它向中心收縮，懸韌帶放松，晶體變凸，視近物清楚。2、腺體：汗腺、唾液腺分泌1擴瞳縮瞳MR抑制調(diào)節(jié)麻痹視遠物清楚MR激動調(diào)節(jié)痙攣視近物清楚1【臨床應用】1、青光眼：用低濃度滴眼治療閉角型(充血性)青光眼

(高濃度時可加重癥狀)對開角型(單純性)青光眼的早期有效降低眼內(nèi)壓作用可維持4~8小時2、虹膜炎：與擴瞳藥交替作用，防粘連3、過量可以阿托品拮抗不良反應及用藥注意事項：用藥時應壓迫內(nèi)眥，防止吸收2.用阿托品對癥處理[但中樞興奮癥狀不能用阿托品，可用東莨菪堿]1

膽堿受體阻斷藥阿托品東莨菪堿山莨菪堿格隆溴銨等1

阿托品作用機制阿托品與M膽堿受體結(jié)合后，因其很少或沒有內(nèi)在活性，不能激動受體，反而阻礙Ach和其他擬膽堿藥與受體結(jié)合，從而拮抗Ach的作用阻滯M-R較高選擇性（M1、

M2、M3），NN也有阻滯作用，因器官及劑量不同而不同11.腺體

唾液腺、汗腺---最敏感，抑制作用最強對淚腺及呼吸道腺體---也有較強的抑制作用大劑量阿托品可減少胃液及胃酸分泌量12.眼(1)擴瞳1(2)眼內(nèi)壓升高1(3)調(diào)節(jié)麻痹

睫狀肌M受體阻斷→睫狀肌松弛而退向外緣懸韌帶拉緊→晶狀體變扁平→屈光度減低→近物模糊,遠物清楚：調(diào)節(jié)麻痹。

13.平滑肌阿托品阻斷平滑肌的M受體，對多種平滑肌產(chǎn)生松弛作用，尤其是過度活動或痙攣狀態(tài)的平滑肌松弛作用更為明顯。(1)胃腸平滑?。阂种莆改c平滑痙攣，降低蠕動的幅度和頻率，緩解胃腸絞痛。(2)對尿道平滑肌及膀胱逼尿肌也有松弛和降低張力的作用。1(3)對膽道、輸尿管、子宮和支氣管的平滑肌松弛作用較弱。(4)阿托品對胃腸括約肌的松弛作用不太明顯，常取決于括約肌的功能狀態(tài)。14.心臟(1)心率心率減慢：阿托品0.4~0.6mg時可出現(xiàn)心率減慢，每分鐘可減慢4~8次，但作用短暫。心率加快：阿托品心率加快作用比較明顯，心率加快作用取決于迷走神經(jīng)的張力。阿托品阻斷心臟的M2受體，解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制作用。1(2)房室傳導：解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制作用，使房室傳導加快。5.血管與血壓治療量阿托品對血管與血壓無明顯影響，大劑量阿托品可解除小血管痙攣，增加組織灌注量，改善微循環(huán)對皮膚血管擴張作用明顯，出現(xiàn)潮紅、溫熱。阿托品的血管擴張作用與M受體阻斷無關(guān)，是直接血管擴張作用或是由于體溫升高后的代償性散熱反應。16.中樞作用較大劑量（1~2mg）可興奮延腦呼吸中樞和大腦皮層。此作用可用于有機磷中毒呼吸抑制作用的解救。中毒劑量（10mg)可出現(xiàn)明顯中樞中毒癥狀，如煩躁不安，多言，幻覺，運動失調(diào)，驚厥等。1臨床應用麻醉前用藥：抑制腺體分泌，抑制迷走神經(jīng)反射抗心率失常：心動過緩及房室傳阻滯解除平滑肌痙攣拮抗新斯的明引起的心率緩慢解除有機磷酸酯中毒抗休克眼科：虹膜睫狀體炎、驗光配眼鏡和眼底檢查1【不良反應及中毒解救】青光眼及前列腺肥大者禁用阿托品不良反應較多，選擇性較低對癥治療（最小致死量成人80-130mg，兒童10mg）洗胃導瀉毒扁豆堿拮抗阿托品的癥狀地西泮對抗阿托品的中樞興奮癥狀人工呼吸降體溫1東莨菪堿的藥理作用CNS：雙相作用，以抑制作用為主，鎮(zhèn)靜，催眠。遺忘作用強，可增強嗎啡類的鎮(zhèn)痛作用。外周作用：與阿托品類似，對眼和腺體作用較強，對心血管作用較弱。1臨床應用麻醉前用藥靜脈復合麻醉防治暈動病和震顫麻痹戒毒1?山莨菪堿：不易進入中樞，解除血管痙攣選擇性高，用于感染性休克、內(nèi)臟平滑肌痙攣對抗Ach引起的平滑肌痙攣和血壓下降的作用與阿托品相似而弱?格隆溴銨：明顯的外周抗膽堿作用，強而持久，可明顯的抑制胃酸分泌。?哌侖西平（M1）：消化道潰瘍治療，較少有口干、視力模糊，不易進入CNS長托寧：新型抗膽堿藥，中樞和外周抗膽堿作用。1N1膽堿受體阻斷藥