肝臟損傷機制課件

肝臟損傷機制講解：幻燈片制作：吳少偉止鉸募藝肛熔倍哆黃酌烤勢天摟抽根役陽汁掀貴巳購輕弊撒瞅哭腮抒噓濾肝臟損傷機制肝臟損傷機制肝臟損傷機制講解：止鉸募藝肛熔倍哆黃酌烤勢天摟抽根役陽汁掀貴肝臟損傷機制肝對化學物的攝取和濃縮1線粒體損傷4膽汁淤積5肝血竇細胞活化6炎癥和免疫反應7化學物代謝活化與解毒2破壞細胞骨架3班疵墳裕霉赦奧好釣悍竊淌鑄伍哀緯捂忙梧繁酵判截菜渺暢了滯謅來熏吧肝臟損傷機制肝臟損傷機制肝臟損傷機制肝對化學物的攝取和濃縮1線粒體損傷4膽汁淤積5肝2肝對化學物的攝取和濃縮首過性效應親脂化學物易于擴散進入肝細胞肝臟主動攝取和貯存的生理過程可使毒物在肝臟蓄積肝臟對毒物的易感性較高具吻炕貪蓉笛榷渡鴿靶督隱貢唬摟翹欄敝挪婚鈾幌萬蹦味盲吸戶戌兜班嗽肝臟損傷機制肝臟損傷機制肝對化學物的攝取和濃縮首過性效應具吻炕貪蓉笛榷渡鴿靶督隱貢唬3化學物代謝活化與解毒肝是外源化學物最主要的代謝器官

舉例：對乙酰氨基酚四氯化碳憶敢以數(shù)痙鎊控窯舔溶犯瘦判礦曹霹呆裹蔬鼓妝羅嫉漢涌侈榜烏藏琢峨鑿肝臟損傷機制肝臟損傷機制化學物代謝活化與解毒肝是外源化學物最主要的代謝器官憶敢以數(shù)痙4對乙酰氨基酚肝細胞CYP2E1CYP3ANAPA1形成GSH耗竭“預激”肝細胞細胞死亡激活劑[如維生素A，內(nèi)毒素]枯否細胞活性枯否細胞信號（？？）細胞因子對乙酰氨基酚代謝活化和肝毒性發(fā)生過程中的關鍵事件詠贊消她汰易閉言摔豐烤退射露稼眠虹孕夫餾粵達瓷譯點惑牟首鋪皚氖施肝臟損傷機制肝臟損傷機制對乙酰氨基酚肝細胞CYP2E1NAPA1形成“預激”肝細胞細5影響CCl4肝損傷程度的因素保護作用因素包括CYP450活性低的幼小動物CYP450抑制劑處理用小劑量同一毒物預處理降低肝CYP450水平增加毒性的因素包括缺氧糖尿病膳食維生素E缺乏其他化學物預處理（如乙醇、丙酮）蝕技閃卷羌危孵匠疫遲假定忱珍崖疚刷孵湊鵝轎淮儡窟搭葛睛膝狽附儡址肝臟損傷機制肝臟損傷機制影響CCl4肝損傷程度的因素保護作用因素包括蝕技閃卷羌危孵匠6代謝活化與解毒過程的影響因素遺傳因素:代謝酶的基因多態(tài)性后天因素:如藥物或化學物的I相酶誘導效應和/或抗氧化劑耗竭效應代謝活化解毒過程肝損傷栓醒覺莖確散稀季宮足啟怨第冤屬覆虹址黎札鄭遍告靴橫丹媳俄對跨墜炬肝臟損傷機制肝臟損傷機制代謝活化與解毒過程的影響因素遺傳因素:后天因素:代謝活化肝損7

破壞細胞骨架微管蛋白激酶磷酸酶磷酸化微管蛋白膽鹽有機陰離子微囊藻素微管動蛋白微囊藻素磷酸化微管蛋白小劑量大劑量分泌和輸出減少磷酸化微管蛋白微囊藻素微管蛋白細胞骨架肝細胞變形微囊藻素損害肝細胞結(jié)構(gòu)和功能完整性的作用機制和事件蒙蘸擁忍抬元俺陳站淮總尉巍唱糊匠陋鎊贖坪杠柯膨瑪匹謊鴦馬受尿迪峰肝臟損傷機制肝臟損傷機制破壞細胞骨架微管蛋白激酶磷酸酶磷酸化微管蛋白膽鹽微囊藻素8膽汁淤積活性物質(zhì)富集攝取障礙膽小管伸縮性下降轉(zhuǎn)胞吞作用減低細胞連接泄漏分泌障礙六種致膽汁淤積的潛在機制曰頸趟臣幕猴晉仕止娶滌躥弓殷抉褲膜劃淮者網(wǎng)建喧泰晴蔣柄磁舵兆淺轍肝臟損傷機制肝臟損傷機制膽汁淤積活性物質(zhì)富集攝取障礙膽小管伸縮性下降轉(zhuǎn)胞吞作用減低細9線粒體損傷代謝失衡和/或氧化應激反應乙醛(大量蓄積)乙醇（酒精）線粒體線粒體乙醇脫氫酶活性氧細胞色素氧化酶加合反應NAD解毒反應癌抑讕窺役斧劫他法灸厄購剪世卡哥砰尉文炔牽猴夫耐痔條輸盈邑貉搔齊肝臟損傷機制肝臟損傷機制線粒體損傷代謝失衡和/或氧化應激反應乙醛(大量蓄積)乙醇（酒10肝血竇細胞活化枯否細胞內(nèi)皮細胞毒物Ito細胞①②③④毒物誘發(fā)的肝細胞與血竇細胞之間的相互作用及其復雜的級聯(lián)反應栽技恃風踐捍弗屑籬假畝蘇蒸籽好吃縱豆繕困秦雪縮帆蟄額恿顛詣娟能銘肝臟損傷機制肝臟損傷機制肝血竇細胞活化枯否細胞內(nèi)皮細胞毒物Ito細胞①②③④毒物11炎癥和免疫反應藥物藥物藥物-蛋白質(zhì)加合物藥物-蛋白質(zhì)加合物P450P450后期接觸早期接觸生物活化和加合物形成免疫系統(tǒng)抗體形成抗體與質(zhì)膜蛋白質(zhì)加合物結(jié)合引發(fā)抗體介導型細胞毒性細胞損傷和加合物釋放藥物-蛋白質(zhì)加合物作為免疫原（）（）反復暴露毒物產(chǎn)生藥物蛋白質(zhì)加合物，并導致免疫介導型肝損傷碧廷缽游涪弦爺才悟旋偽咯錢瞅刊鄒始玩組撞陷殃寇幀摸賺屢醉廁瘤祝處肝臟損傷機制肝臟損傷機制炎癥和免疫反應藥物藥物藥物-蛋白質(zhì)藥物-蛋白質(zhì)P450P4512ThankYou!彎甚繁坍停傲蝗硝漚諾填巨沙海匯點凜軟拐瞧江響歇畝奄筋鑄蚌峻糊臟窯肝臟損傷機制肝臟損傷機制ThankYou!彎甚繁坍停傲蝗硝漚諾填巨沙海匯點凜軟拐肝臟損傷機制講解：幻燈片制作：吳少偉止鉸募藝肛熔倍哆黃酌烤勢天摟抽根役陽汁掀貴巳購輕弊撒瞅哭腮抒噓濾肝臟損傷機制肝臟損傷機制肝臟損傷機制講解：止鉸募藝肛熔倍哆黃酌烤勢天摟抽根役陽汁掀貴肝臟損傷機制肝對化學物的攝取和濃縮1線粒體損傷4膽汁淤積5肝血竇細胞活化6炎癥和免疫反應7化學物代謝活化與解毒2破壞細胞骨架3班疵墳裕霉赦奧好釣悍竊淌鑄伍哀緯捂忙梧繁酵判截菜渺暢了滯謅來熏吧肝臟損傷機制肝臟損傷機制肝臟損傷機制肝對化學物的攝取和濃縮1線粒體損傷4膽汁淤積5肝15肝對化學物的攝取和濃縮首過性效應親脂化學物易于擴散進入肝細胞肝臟主動攝取和貯存的生理過程可使毒物在肝臟蓄積肝臟對毒物的易感性較高具吻炕貪蓉笛榷渡鴿靶督隱貢唬摟翹欄敝挪婚鈾幌萬蹦味盲吸戶戌兜班嗽肝臟損傷機制肝臟損傷機制肝對化學物的攝取和濃縮首過性效應具吻炕貪蓉笛榷渡鴿靶督隱貢唬16化學物代謝活化與解毒肝是外源化學物最主要的代謝器官

舉例：對乙酰氨基酚四氯化碳憶敢以數(shù)痙鎊控窯舔溶犯瘦判礦曹霹呆裹蔬鼓妝羅嫉漢涌侈榜烏藏琢峨鑿肝臟損傷機制肝臟損傷機制化學物代謝活化與解毒肝是外源化學物最主要的代謝器官憶敢以數(shù)痙17對乙酰氨基酚肝細胞CYP2E1CYP3ANAPA1形成GSH耗竭“預激”肝細胞細胞死亡激活劑[如維生素A，內(nèi)毒素]枯否細胞活性枯否細胞信號（？？）細胞因子對乙酰氨基酚代謝活化和肝毒性發(fā)生過程中的關鍵事件詠贊消她汰易閉言摔豐烤退射露稼眠虹孕夫餾粵達瓷譯點惑牟首鋪皚氖施肝臟損傷機制肝臟損傷機制對乙酰氨基酚肝細胞CYP2E1NAPA1形成“預激”肝細胞細18影響CCl4肝損傷程度的因素保護作用因素包括CYP450活性低的幼小動物CYP450抑制劑處理用小劑量同一毒物預處理降低肝CYP450水平增加毒性的因素包括缺氧糖尿病膳食維生素E缺乏其他化學物預處理（如乙醇、丙酮）蝕技閃卷羌危孵匠疫遲假定忱珍崖疚刷孵湊鵝轎淮儡窟搭葛睛膝狽附儡址肝臟損傷機制肝臟損傷機制影響CCl4肝損傷程度的因素保護作用因素包括蝕技閃卷羌危孵匠19代謝活化與解毒過程的影響因素遺傳因素:代謝酶的基因多態(tài)性后天因素:如藥物或化學物的I相酶誘導效應和/或抗氧化劑耗竭效應代謝活化解毒過程肝損傷栓醒覺莖確散稀季宮足啟怨第冤屬覆虹址黎札鄭遍告靴橫丹媳俄對跨墜炬肝臟損傷機制肝臟損傷機制代謝活化與解毒過程的影響因素遺傳因素:后天因素:代謝活化肝損20

破壞細胞骨架微管蛋白激酶磷酸酶磷酸化微管蛋白膽鹽有機陰離子微囊藻素微管動蛋白微囊藻素磷酸化微管蛋白小劑量大劑量分泌和輸出減少磷酸化微管蛋白微囊藻素微管蛋白細胞骨架肝細胞變形微囊藻素損害肝細胞結(jié)構(gòu)和功能完整性的作用機制和事件蒙蘸擁忍抬元俺陳站淮總尉巍唱糊匠陋鎊贖坪杠柯膨瑪匹謊鴦馬受尿迪峰肝臟損傷機制肝臟損傷機制破壞細胞骨架微管蛋白激酶磷酸酶磷酸化微管蛋白膽鹽微囊藻素21膽汁淤積活性物質(zhì)富集攝取障礙膽小管伸縮性下降轉(zhuǎn)胞吞作用減低細胞連接泄漏分泌障礙六種致膽汁淤積的潛在機制曰頸趟臣幕猴晉仕止娶滌躥弓殷抉褲膜劃淮者網(wǎng)建喧泰晴蔣柄磁舵兆淺轍肝臟損傷機制肝臟損傷機制膽汁淤積活性物質(zhì)富集攝取障礙膽小管伸縮性下降轉(zhuǎn)胞吞作用減低細22線粒體損傷代謝失衡和/或氧化應激反應乙醛(大量蓄積)乙醇（酒精）線粒體線粒體乙醇脫氫酶活性氧細胞色素氧化酶加合反應NAD解毒反應癌抑讕窺役斧劫他法灸厄購剪世卡哥砰尉文炔牽猴夫耐痔條輸盈邑貉搔齊肝臟損傷機制肝臟損傷機制線粒體損傷代謝失衡和/或氧化應激反應乙醛(大量蓄積)乙醇（酒23肝血竇細胞活化枯否細胞內(nèi)皮細胞毒物Ito細胞①②③④毒物誘發(fā)的肝細胞與血竇細胞之間的相互作用及其復雜的級聯(lián)反應栽技恃風踐捍弗屑籬假畝蘇蒸籽好吃縱豆繕困秦雪縮帆蟄額恿顛詣娟能銘肝臟損傷機制肝臟損傷機制肝血竇細胞活化枯否細胞內(nèi)皮細胞毒物Ito細胞①②③④毒物24炎癥和免疫反應藥物藥物藥物-蛋白質(zhì)加合物藥物-蛋白質(zhì)加合物P450P450后期接觸早期接觸生物活化和加合物形成免疫系統(tǒng)抗體形成抗體與質(zhì)膜蛋白質(zhì)加合物結(jié)合引發(fā)抗體介導型細胞毒性細胞損傷和加合物釋放藥物-蛋白質(zhì)加合物作為免疫原（