抗惡性腫瘤藥課件

藥理學(xué)

Pharmacology藥理教研室2022/10/311藥理學(xué)

Pharmacology藥理教研室2022/第四十五章抗惡性腫瘤藥2022/10/312第四十五章抗惡性腫瘤藥2022/10/232簡 介惡性腫瘤與癌癥全世界每年新發(fā)病例約1000萬，死亡者高達(dá)700萬我國每年新發(fā)病例約200萬，死亡將近140萬人，且男性比女性高65％多集中在胃、肝、肺、食管、子宮和乳腺（女）等部位第四十五章抗惡性腫瘤藥2022/10/313簡 介第四十五章抗惡性腫瘤藥2022/10/233第四十五章抗惡性腫瘤藥第一節(jié)概述第二節(jié)常用抗惡性腫瘤藥物2022/10/314第四十五章抗惡性腫瘤藥第一節(jié)概述2022/10/234治療手段傳統(tǒng)治療手段外科治療放射治療化學(xué)治療（藥物治療）中醫(yī)治療新方向生物治療：免疫治療基因治療：將目的基因、抑癌基因?qū)氚屑?xì)胞根據(jù)腫瘤性質(zhì)、發(fā)展程度和全身狀態(tài)選擇2022/10/315治療手段2022/10/235化療藥物傳統(tǒng)治療藥物：細(xì)胞毒類藥物毒性反應(yīng)：耐藥性新型藥物生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥（如干擾素）腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化藥（如維A酸）腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)藥（亞砷酸）抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥新生血管生成抑制藥（Avastin）腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)藥納米藥物（抗體包衣、高分子包裹、磁性）

2022/10/316化療藥物2022/10/236一、抗癌藥的分類根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源烷化劑、抗代謝物、抗生素、植物藥、激素類、其它根據(jù)腫瘤作用的生化機(jī)制干擾核酸生物合成、直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物、干擾蛋白質(zhì)合成和功能、影響激素平衡、其它根據(jù)藥物作用的周期或時(shí)相特異性細(xì)胞周期非特異性藥物、細(xì)胞周期特異性藥物2022/10/317一、抗癌藥的分類2022/10/237二、抗惡性腫瘤藥物的藥理作用機(jī)制（一）細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制腫瘤細(xì)胞的共同特點(diǎn)：增殖基因被開啟或激活，分化基因被關(guān)閉或抑制無限增殖狀態(tài)藥物作用機(jī)制：抑制增殖；誘導(dǎo)分化；誘導(dǎo)死（凋）亡2022/10/318二、抗惡性腫瘤藥物的藥理作用機(jī)制2022/10/238腫瘤細(xì)胞群可分為：增殖細(xì)胞群：處于增殖周期中，按指數(shù)分裂增殖，與腫瘤增大有關(guān)。對(duì)藥物敏感。非增殖細(xì)胞群：G0期（靜止期）細(xì)胞、無增殖能力細(xì)胞、死亡細(xì)胞，對(duì)藥物不敏感。生長比率（GF）：腫瘤增殖細(xì)胞群與全部腫瘤細(xì)胞群之比細(xì)胞增殖周期：細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束的時(shí)間，歷經(jīng)4個(gè)時(shí)相。2022/10/319腫瘤細(xì)胞群可分為：2022/10/2392022/10/31102022/10/2310細(xì)胞周期非特異性藥物可殺滅各期細(xì)胞作用快、強(qiáng)劑量反應(yīng)曲線接近直線細(xì)胞周期特異性藥物對(duì)某一期細(xì)胞敏感作用慢、弱劑量反應(yīng)曲線為漸進(jìn)線骨髓干細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞細(xì)胞數(shù)（％）0劑量100CCNSA細(xì)胞數(shù)（％）0劑量100CCSA2022/10/3111細(xì)胞周期非特異性藥物細(xì)胞周期特異性藥物骨髓干細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞細(xì)（二）抗腫瘤作用的生化機(jī)制干擾核酸生物合成（抗代謝藥）二氫葉酸還原酶抑制劑：甲氨蝶呤胸苷酸合成酶抑制劑：氟尿嘧啶嘌呤核苷酸互變抑制劑：巰嘌呤核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷2022/10/3112（二）抗腫瘤作用的生化機(jī)制2022/10/2312直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能DNA交聯(lián)劑：環(huán)磷酰胺破壞DNA藥：順鉑、絲裂霉素拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑：喜樹堿、鬼臼毒素類干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成多柔比星、放線菌素D干擾蛋白質(zhì)合成與功能微管蛋白活性抑制劑：長春堿、紫杉醇類干擾核蛋白體功能藥：三尖杉生物堿類影響氨基酸供應(yīng)：L－門冬酰胺酶影響激素平衡糖皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素等2022/10/3113直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能2022/10/2313三、耐藥性機(jī)制耐藥性（drugresistance）：病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)反復(fù)使用的化學(xué)治療藥物的敏感性降低。天然耐藥性（naturalresistance）獲得性耐藥性（acquiredresistance）多藥耐藥性/多向耐藥性：在接觸一種抗腫瘤藥物后對(duì)多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制不同的其它藥物也產(chǎn)生耐藥性，多出現(xiàn)于天然來源的抗惡性腫瘤藥如長春堿、放線菌素D等。2022/10/3114三、耐藥性機(jī)制2022/10/2314耐藥性產(chǎn)生的生化機(jī)制腫瘤細(xì)胞內(nèi)活性藥物減少，如：攝取減少、活性降低、滅活增加和外排增加受體或靶酶發(fā)生改變產(chǎn)生耐藥基因，其產(chǎn)物能修復(fù)損傷的DNA和使腫瘤細(xì)胞凋亡發(fā)生障礙2022/10/3115耐藥性產(chǎn)生的生化機(jī)制2022/10/2315四、抗惡性腫瘤藥的毒性反應(yīng)（482頁）毒性反應(yīng)成為化療限制劑量使用的關(guān)鍵因素，同時(shí)亦影響了患者的生存質(zhì)量。近期毒性共有的毒性反應(yīng)：骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)特有的毒性反應(yīng)：心臟毒性、呼吸系統(tǒng)毒性、肝臟毒性、腎和膀胱毒性、神經(jīng)毒性、過敏反應(yīng)遠(yuǎn)期毒性：主要見于長期生存的患者，包括第二原發(fā)惡性腫瘤、不育和致畸。2022/10/3116四、抗惡性腫瘤藥的毒性反應(yīng)（482頁）2022/10/231第二節(jié)常用抗惡性腫瘤藥物2022/10/3117第二節(jié)常用抗惡性腫瘤藥物2022/10/2317一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）

主要作用于S期細(xì)胞，為細(xì)胞周期特異性藥物2022/10/3118一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）

主要作用于S期細(xì)胞，1.二氫葉酸還原酶抑制劑甲氨蝶呤（MTX）：兒童急性白血病、絨癌；胃腸反應(yīng)、肝腎毒性、骨髓抑制（甲酰四氫葉酸鈣作救援）2.胸苷酸合成酶抑制劑氟尿嘧啶（5-Fu）：消化道癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、絨癌、膀胱癌；胃腸反應(yīng)、骨髓抑制2022/10/31191.二氫葉酸還原酶抑制劑2022/10/23193.嘌呤核苷酸互變抑制劑巰嘌呤（6-MP）：兒童急淋、絨癌；胃腸反應(yīng)、骨髓抑制、肝毒性4.核苷酸還原酶抑制劑羥基脲（HU）：慢粒；同步化療藥（G1期）；胃腸反應(yīng)、骨髓抑制、致畸5.DNA多聚酶抑制劑阿糖胞苷（Ara-C）：急粒、單核細(xì)胞白血病2022/10/31203.嘌呤核苷酸互變抑制劑2022/10/2320二、直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物

（周期非特異性藥物）（一）烷化劑特點(diǎn)：化學(xué)性質(zhì)高度活潑，具有一或兩個(gè)烷基作用機(jī)制：與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團(tuán)（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng)→交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤→DNA鏈斷裂或下一次復(fù)制時(shí)堿基配對(duì)錯(cuò)碼→DNA結(jié)構(gòu)和功能損害/細(xì)胞死亡2022/10/3121二、直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物

（周期非特異性藥物）2（1）氮芥類氮芥：惡性淋巴瘤；高效、速效、毒性大環(huán)磷酰胺(CTX)：經(jīng)肝P450代謝為醛磷酰胺在腫瘤細(xì)胞內(nèi)分解為磷酰胺氮芥發(fā)揮烷化作用；廣譜：惡性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多發(fā)骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤免疫抑制作用出血性膀胱炎，用巰乙磺酸鈉可預(yù)防2022/10/3122（1）氮芥類2022/10/2322（2）乙撐亞胺類塞替派(TSPA)：廣譜；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔內(nèi)給藥。（3）甲烷磺酸酯類白消安：慢粒；久用可致肺纖維化、再障、閉經(jīng)、睪丸萎縮。（4）亞硝脲類卡莫司?。褐苄愿?，易透過BBB；腦瘤、黑色素瘤、胃腸道腫瘤。2022/10/3123（2）乙撐亞胺類塞替派(TSPA)：廣譜；乳腺癌、（二）鉑類配合物順鉑（DDP）對(duì)非精原細(xì)胞性睪丸瘤最有效，對(duì)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴肉瘤及肺癌有較好療效?？ㄣK（CBP）小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗癌、卵巢癌及睪丸腫瘤。消化道、腎和耳毒性比順鉑輕，主要為骨髓抑制。2022/10/3124（二）鉑類配合物2022/10/2324（三）抗生素類絲裂霉素(MMC)用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒細(xì)胞性白血病、惡性淋巴瘤。主要為明顯而持久的骨髓抑制，

其次為消化道反應(yīng)，

偶有心、

肝、腎毒性及間質(zhì)性肺炎發(fā)生。博萊霉素（BLM）用于鱗狀上皮癌、淋巴瘤、睪丸癌。不良反應(yīng)為過敏性休克樣反應(yīng)、肺間質(zhì)纖維化。2022/10/3125（三）抗生素類2022/10/2325（四）拓?fù)洚悩?gòu)酶

抑制劑喜樹堿類羥喜樹堿（OPT）拓?fù)涮乜?、依林特肯干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I，S>G1、G2對(duì)胃癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、急性及慢性粒細(xì)胞性白血病等有一定療效，對(duì)膀胱癌、大腸癌及肝癌等亦有療效。不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)、骨髓抑制、泌尿道剌激癥狀等。2022/10/3126（四）拓?fù)洚悩?gòu)酶

抑制劑2022/10/2326鬼臼毒素類：依托泊苷(VP-16)替尼泊苷(VM-26)抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II活性，從而干擾DNA結(jié)構(gòu)和功能。主要作用于S期和G2期細(xì)胞VP-16臨床用于治療肺癌及睪丸腫瘤；VM-26對(duì)腦瘤有效可見骨髓抑制及消化道反應(yīng)等，大劑量引起肝毒性。2022/10/3127鬼臼毒素類：2022/10/2327三、干擾轉(zhuǎn)錄和阻止RNA合成的藥物

（周期非特異性藥物）放線菌素D（DACT）多肽類抗生素，對(duì)G1期作用較強(qiáng)抗瘤譜較窄，對(duì)惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、霍奇金病和惡性淋巴瘤、腎母細(xì)胞瘤、骨髓肌肉瘤及神經(jīng)母細(xì)胞瘤療效較好常見有消化道反應(yīng)如惡心、嘔吐、口腔炎等。骨髓抑制先呈現(xiàn)血小板減少，后出現(xiàn)全血細(xì)胞減少。2022/10/3128三、干擾轉(zhuǎn)錄和阻止RNA合成的藥物

（周期非特異性藥物）2多柔比星（阿霉素，ADM）抗瘤譜廣，療效高，主要用于對(duì)常用抗惡性腫瘤藥耐藥的急性白血病、惡性淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌及膀胱癌等最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)為心臟毒性和骨髓抑制柔紅霉素（DRN）與多柔比星相似，主要用于對(duì)常用抗惡性腫瘤藥耐藥的急性淋巴細(xì)胞白血病或粒細(xì)胞白血病不良反應(yīng)：骨髓抑制、消化道反應(yīng)和心臟毒性

2022/10/3129多柔比星（阿霉素，ADM）2022/10/2329四、抑制蛋白質(zhì)合成

與功能的藥物（一）微管蛋白活性抑制藥機(jī)制：影響微管裝配和紡錘絲形成有絲分裂停止(M期)長春堿類長春堿（VLB）主要用于治療急性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌長春新堿（VCR）對(duì)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病療效好、起效快，常與潑尼松合用作誘導(dǎo)緩解藥。毒性反應(yīng)主要包括骨髓抑制、神經(jīng)毒性、消化道反應(yīng)、脫發(fā)以及注射局部刺激性等。2022/10/3130四、抑制蛋白質(zhì)合成

與功能的藥物2022/10/2330紫杉醇類從紫杉和紅豆杉植物分離出的有效成分。能促進(jìn)微管聚合，同時(shí)抑制微管的解聚，從而使紡錘體失去正常功能，終止癌細(xì)胞的有絲分裂。對(duì)卵巢癌和乳腺癌有獨(dú)特的療效不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制、過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性和心臟毒性。2022/10/3131紫杉醇類2022/10/2331（二）干擾核蛋白體功能的藥物三尖杉生物堿類可抑制蛋白合成的起始階段，并使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈。為細(xì)胞周期非特異性藥物，對(duì)S期細(xì)胞作用明顯對(duì)急性粒細(xì)胞白血病療效較好，也可用于急性單核細(xì)胞白血病及慢性粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤等的治療不良反應(yīng)：骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)等，偶有心臟毒性等。2022/10/3132（二）干擾核蛋白體功能的藥物2022/10/2332（三）影響氨基酸供應(yīng)的藥物L(fēng)-門冬酰胺酶門冬酰胺是重要的氨基酸，某些腫瘤細(xì)胞不能自己合成，需從細(xì)胞外攝取。L-門冬酰胺酶可將血清門冬酰胺水解而使腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺供應(yīng)，生長受到抑制。主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病不良反應(yīng)：消化道反應(yīng)、過敏反應(yīng)。

2022/10/3133（三）影響氨基酸供應(yīng)的藥物2022/10/2333類別代表藥作用用途雌激素類己烯雌酚減少雄激素分泌前列腺癌雄激素類丙酸睪丸酮抑制雌激素分泌晚期乳腺癌黃體酮衍生物甲羥孕酮酯與黃體酮類似腎癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌抗雌激素類他莫昔芬雌激素受體部分激動(dòng)藥乳腺癌糖皮質(zhì)激素類潑尼松龍淋巴細(xì)胞性白血病格魯米特衍生物氨魯米特抑制芳香化酶，阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に亟^經(jīng)后晚期乳腺癌五、激素類2022/10/3134類別代表藥作用用途雌激素類己烯雌酚減少雄激素分泌前列腺癌雄激抗腫瘤藥的聯(lián)合應(yīng)用原則（一）從細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)考慮：招募作用（recruitment）①對(duì)增長緩慢（GF不高）的實(shí)體瘤，先用CCNSA殺滅增殖期細(xì)胞和部分靜止期細(xì)胞后，使瘤體縮小而促使靜止期細(xì)胞進(jìn)入增殖期，繼用CCSA藥物殺滅進(jìn)入增殖周期的癌細(xì)胞。②對(duì)GF高的腫瘤，則先用CCSA藥物殺滅大比例的細(xì)胞后再繼用CCNSA殺滅其他各期細(xì)胞。2022/10/3135抗腫瘤藥的聯(lián)合應(yīng)用原則2022/10/2335同步化作用（synchronization）先用CCSA將腫瘤細(xì)胞阻滯于某個(gè)時(shí)相，等到藥效消失后腫瘤細(xì)胞同步進(jìn)入下一個(gè)時(shí)相，再使用特異性作用于下一時(shí)相的藥物，則可更多地殺死腫瘤細(xì)胞，而較少地?fù)p傷正常細(xì)胞。（二）從抗腫瘤藥的作用機(jī)制考慮：聯(lián)合干擾腫瘤細(xì)胞不同代謝過程或同一代謝過程前后不同靶點(diǎn)2022/10/31362022/10/2336（三）從藥物的毒性考慮：減少毒性的重疊，如大多數(shù)抗癌藥均可抑制骨髓，而博萊霉素、L-門冬酰胺酶等無明顯抑制骨髓作用，將它們與其它藥物合用，可提高療效并減少骨髓的毒性發(fā)作。降低藥物的毒性，用甲酰四氫葉酸鈣可減輕MTX的骨髓毒性，用巰乙磺酸鈉可預(yù)防環(huán)磷酰胺引起的出血性膀胱炎。2022/10/3137（三）從藥物的毒性考慮：2022/10/2337（四）從藥物的抗瘤譜考慮：腫瘤和藥物的種類都很多，不同的腫瘤對(duì)不同的藥物具有不同的敏感性，應(yīng)選擇單藥有效率高的藥物。胃腸道癌—5-FU（CTX、絲裂霉素、HU）鱗癌—博萊霉素（MTX、DDP）肉瘤類—DDP、CTX、ADM腦瘤—卡莫司汀、HU。2022/10/3138（四）從藥物的抗瘤譜考慮：2022/10/2338常用制劑和用法第四十五章抗惡性腫瘤藥2022/10/3139常用制劑和用法第四十五章抗惡性腫瘤藥2022/10/233ＴＨＥＥＮＤTHANKYOU第四十五章抗惡性腫瘤藥2022/10/3140ＴＨＥＥＮＤ第四十五章抗惡性腫瘤藥2022/10/234藥理學(xué)

Pharmacology藥理教研室2022/10/3141藥理學(xué)

Pharmacology藥理教研室2022/第四十五章抗惡性腫瘤藥2022/10/3142第四十五章抗惡性腫瘤藥2022/10/232簡 介惡性腫瘤與癌癥全世界每年新發(fā)病例約1000萬，死亡者高達(dá)700萬我國每年新發(fā)病例約200萬，死亡將近140萬人，且男性比女性高65％多集中在胃、肝、肺、食管、子宮和乳腺（女）等部位第四十五章抗惡性腫瘤藥2022/10/3143簡 介第四十五章抗惡性腫瘤藥2022/10/233第四十五章抗惡性腫瘤藥第一節(jié)概述第二節(jié)常用抗惡性腫瘤藥物2022/10/3144第四十五章抗惡性腫瘤藥第一節(jié)概述2022/10/234治療手段傳統(tǒng)治療手段外科治療放射治療化學(xué)治療（藥物治療）中醫(yī)治療新方向生物治療：免疫治療基因治療：將目的基因、抑癌基因?qū)氚屑?xì)胞根據(jù)腫瘤性質(zhì)、發(fā)展程度和全身狀態(tài)選擇2022/10/3145治療手段2022/10/235化療藥物傳統(tǒng)治療藥物：細(xì)胞毒類藥物毒性反應(yīng)：耐藥性新型藥物生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥（如干擾素）腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化藥（如維A酸）腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)藥（亞砷酸）抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥新生血管生成抑制藥（Avastin）腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)藥納米藥物（抗體包衣、高分子包裹、磁性）

2022/10/3146化療藥物2022/10/236一、抗癌藥的分類根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源烷化劑、抗代謝物、抗生素、植物藥、激素類、其它根據(jù)腫瘤作用的生化機(jī)制干擾核酸生物合成、直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物、干擾蛋白質(zhì)合成和功能、影響激素平衡、其它根據(jù)藥物作用的周期或時(shí)相特異性細(xì)胞周期非特異性藥物、細(xì)胞周期特異性藥物2022/10/3147一、抗癌藥的分類2022/10/237二、抗惡性腫瘤藥物的藥理作用機(jī)制（一）細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制腫瘤細(xì)胞的共同特點(diǎn)：增殖基因被開啟或激活，分化基因被關(guān)閉或抑制無限增殖狀態(tài)藥物作用機(jī)制：抑制增殖；誘導(dǎo)分化；誘導(dǎo)死（凋）亡2022/10/3148二、抗惡性腫瘤藥物的藥理作用機(jī)制2022/10/238腫瘤細(xì)胞群可分為：增殖細(xì)胞群：處于增殖周期中，按指數(shù)分裂增殖，與腫瘤增大有關(guān)。對(duì)藥物敏感。非增殖細(xì)胞群：G0期（靜止期）細(xì)胞、無增殖能力細(xì)胞、死亡細(xì)胞，對(duì)藥物不敏感。生長比率（GF）：腫瘤增殖細(xì)胞群與全部腫瘤細(xì)胞群之比細(xì)胞增殖周期：細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束的時(shí)間，歷經(jīng)4個(gè)時(shí)相。2022/10/3149腫瘤細(xì)胞群可分為：2022/10/2392022/10/31502022/10/2310細(xì)胞周期非特異性藥物可殺滅各期細(xì)胞作用快、強(qiáng)劑量反應(yīng)曲線接近直線細(xì)胞周期特異性藥物對(duì)某一期細(xì)胞敏感作用慢、弱劑量反應(yīng)曲線為漸進(jìn)線骨髓干細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞細(xì)胞數(shù)（％）0劑量100CCNSA細(xì)胞數(shù)（％）0劑量100CCSA2022/10/3151細(xì)胞周期非特異性藥物細(xì)胞周期特異性藥物骨髓干細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞細(xì)（二）抗腫瘤作用的生化機(jī)制干擾核酸生物合成（抗代謝藥）二氫葉酸還原酶抑制劑：甲氨蝶呤胸苷酸合成酶抑制劑：氟尿嘧啶嘌呤核苷酸互變抑制劑：巰嘌呤核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷2022/10/3152（二）抗腫瘤作用的生化機(jī)制2022/10/2312直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能DNA交聯(lián)劑：環(huán)磷酰胺破壞DNA藥：順鉑、絲裂霉素拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑：喜樹堿、鬼臼毒素類干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成多柔比星、放線菌素D干擾蛋白質(zhì)合成與功能微管蛋白活性抑制劑：長春堿、紫杉醇類干擾核蛋白體功能藥：三尖杉生物堿類影響氨基酸供應(yīng)：L－門冬酰胺酶影響激素平衡糖皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素等2022/10/3153直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能2022/10/2313三、耐藥性機(jī)制耐藥性（drugresistance）：病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)反復(fù)使用的化學(xué)治療藥物的敏感性降低。天然耐藥性（naturalresistance）獲得性耐藥性（acquiredresistance）多藥耐藥性/多向耐藥性：在接觸一種抗腫瘤藥物后對(duì)多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制不同的其它藥物也產(chǎn)生耐藥性，多出現(xiàn)于天然來源的抗惡性腫瘤藥如長春堿、放線菌素D等。2022/10/3154三、耐藥性機(jī)制2022/10/2314耐藥性產(chǎn)生的生化機(jī)制腫瘤細(xì)胞內(nèi)活性藥物減少，如：攝取減少、活性降低、滅活增加和外排增加受體或靶酶發(fā)生改變產(chǎn)生耐藥基因，其產(chǎn)物能修復(fù)損傷的DNA和使腫瘤細(xì)胞凋亡發(fā)生障礙2022/10/3155耐藥性產(chǎn)生的生化機(jī)制2022/10/2315四、抗惡性腫瘤藥的毒性反應(yīng)（482頁）毒性反應(yīng)成為化療限制劑量使用的關(guān)鍵因素，同時(shí)亦影響了患者的生存質(zhì)量。近期毒性共有的毒性反應(yīng)：骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)特有的毒性反應(yīng)：心臟毒性、呼吸系統(tǒng)毒性、肝臟毒性、腎和膀胱毒性、神經(jīng)毒性、過敏反應(yīng)遠(yuǎn)期毒性：主要見于長期生存的患者，包括第二原發(fā)惡性腫瘤、不育和致畸。2022/10/3156四、抗惡性腫瘤藥的毒性反應(yīng)（482頁）2022/10/231第二節(jié)常用抗惡性腫瘤藥物2022/10/3157第二節(jié)常用抗惡性腫瘤藥物2022/10/2317一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）

主要作用于S期細(xì)胞，為細(xì)胞周期特異性藥物2022/10/3158一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）

主要作用于S期細(xì)胞，1.二氫葉酸還原酶抑制劑甲氨蝶呤（MTX）：兒童急性白血病、絨癌；胃腸反應(yīng)、肝腎毒性、骨髓抑制（甲酰四氫葉酸鈣作救援）2.胸苷酸合成酶抑制劑氟尿嘧啶（5-Fu）：消化道癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、絨癌、膀胱癌；胃腸反應(yīng)、骨髓抑制2022/10/31591.二氫葉酸還原酶抑制劑2022/10/23193.嘌呤核苷酸互變抑制劑巰嘌呤（6-MP）：兒童急淋、絨癌；胃腸反應(yīng)、骨髓抑制、肝毒性4.核苷酸還原酶抑制劑羥基脲（HU）：慢粒；同步化療藥（G1期）；胃腸反應(yīng)、骨髓抑制、致畸5.DNA多聚酶抑制劑阿糖胞苷（Ara-C）：急粒、單核細(xì)胞白血病2022/10/31603.嘌呤核苷酸互變抑制劑2022/10/2320二、直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物

（周期非特異性藥物）（一）烷化劑特點(diǎn)：化學(xué)性質(zhì)高度活潑，具有一或兩個(gè)烷基作用機(jī)制：與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團(tuán)（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng)→交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤→DNA鏈斷裂或下一次復(fù)制時(shí)堿基配對(duì)錯(cuò)碼→DNA結(jié)構(gòu)和功能損害/細(xì)胞死亡2022/10/3161二、直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物

（周期非特異性藥物）2（1）氮芥類氮芥：惡性淋巴瘤；高效、速效、毒性大環(huán)磷酰胺(CTX)：經(jīng)肝P450代謝為醛磷酰胺在腫瘤細(xì)胞內(nèi)分解為磷酰胺氮芥發(fā)揮烷化作用；廣譜：惡性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多發(fā)骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤免疫抑制作用出血性膀胱炎，用巰乙磺酸鈉可預(yù)防2022/10/3162（1）氮芥類2022/10/2322（2）乙撐亞胺類塞替派(TSPA)：廣譜；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔內(nèi)給藥。（3）甲烷磺酸酯類白消安：慢粒；久用可致肺纖維化、再障、閉經(jīng)、睪丸萎縮。（4）亞硝脲類卡莫司?。褐苄愿?，易透過BBB；腦瘤、黑色素瘤、胃腸道腫瘤。2022/10/3163（2）乙撐亞胺類塞替派(TSPA)：廣譜；乳腺癌、（二）鉑類配合物順鉑（DDP）對(duì)非精原細(xì)胞性睪丸瘤最有效，對(duì)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴肉瘤及肺癌有較好療效。卡鉑（CBP）小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗癌、卵巢癌及睪丸腫瘤。消化道、腎和耳毒性比順鉑輕，主要為骨髓抑制。2022/10/3164（二）鉑類配合物2022/10/2324（三）抗生素類絲裂霉素(MMC)用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒細(xì)胞性白血病、惡性淋巴瘤。主要為明顯而持久的骨髓抑制，

其次為消化道反應(yīng)，

偶有心、

肝、腎毒性及間質(zhì)性肺炎發(fā)生。博萊霉素（BLM）用于鱗狀上皮癌、淋巴瘤、睪丸癌。不良反應(yīng)為過敏性休克樣反應(yīng)、肺間質(zhì)纖維化。2022/10/3165（三）抗生素類2022/10/2325（四）拓?fù)洚悩?gòu)酶

抑制劑喜樹堿類羥喜樹堿（OPT）拓?fù)涮乜?、依林特肯干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I，S>G1、G2對(duì)胃癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、急性及慢性粒細(xì)胞性白血病等有一定療效，對(duì)膀胱癌、大腸癌及肝癌等亦有療效。不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)、骨髓抑制、泌尿道剌激癥狀等。2022/10/3166（四）拓?fù)洚悩?gòu)酶

抑制劑2022/10/2326鬼臼毒素類：依托泊苷(VP-16)替尼泊苷(VM-26)抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II活性，從而干擾DNA結(jié)構(gòu)和功能。主要作用于S期和G2期細(xì)胞VP-16臨床用于治療肺癌及睪丸腫瘤；VM-26對(duì)腦瘤有效可見骨髓抑制及消化道反應(yīng)等，大劑量引起肝毒性。2022/10/3167鬼臼毒素類：2022/10/2327三、干擾轉(zhuǎn)錄和阻止RNA合成的藥物

（周期非特異性藥物）放線菌素D（DACT）多肽類抗生素，對(duì)G1期作用較強(qiáng)抗瘤譜較窄，對(duì)惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、霍奇金病和惡性淋巴瘤、腎母細(xì)胞瘤、骨髓肌肉瘤及神經(jīng)母細(xì)胞瘤療效較好常見有消化道反應(yīng)如惡心、嘔吐、口腔炎等。骨髓抑制先呈現(xiàn)血小板減少，后出現(xiàn)全血細(xì)胞減少。2022/10/3168三、干擾轉(zhuǎn)錄和阻止RNA合成的藥物

（周期非特異性藥物）2多柔比星（阿霉素，ADM）抗瘤譜廣，療效高，主要用于對(duì)常用抗惡性腫瘤藥耐藥的急性白血病、惡性淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌及膀胱癌等最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)為心臟毒性和骨髓抑制柔紅霉素（DRN）與多柔比星相似，主要用于對(duì)常用抗惡性腫瘤藥耐藥的急性淋巴細(xì)胞白血病或粒細(xì)胞白血病不良反應(yīng)：骨髓抑制、消化道反應(yīng)和心臟毒性

2022/10/3169多柔比星（阿霉素，ADM）2022/10/2329四、抑制蛋白質(zhì)合成

與功能的藥物（一）微管蛋白活性抑制藥機(jī)制：影響微管裝配和紡錘絲形成有絲分裂停止(M期)長春堿類長春堿（VLB）主要用于治療急性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌長春新堿（VCR）對(duì)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病療效好、起效快，常與潑尼松合用作誘導(dǎo)緩解藥。毒性反應(yīng)主要包括骨髓抑制、神經(jīng)毒性、消化道反應(yīng)、脫發(fā)以及注射局部刺激性等。2022/10/3170四、抑制蛋白質(zhì)合成

與功能的藥物2022/10/2330紫杉醇類從紫杉和紅豆杉植物分離出的有效成分。能促進(jìn)微管聚合，同時(shí)抑制微管的解聚，從而使紡錘體失去正常功能，終止癌細(xì)胞的有絲分裂。對(duì)卵巢癌和乳腺癌有獨(dú)特的療效不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制、過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性和心臟毒性。2022/10/3171紫杉醇類2022/10/2331（二）干擾核蛋白體功能的藥物三尖杉生物堿類可抑制蛋白合成的起始階段，并使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈。為細(xì)胞周期非特異性藥物，對(duì)S期細(xì)胞作用明顯對(duì)急性粒細(xì)胞白血病療效較好，也可用于急性單核細(xì)胞白血病及慢性粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤等的治療不良反應(yīng)：骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)等，偶有心臟毒性等。2022/10/3172（二）干擾核蛋白體功能的藥物2022/10/2332（三）影響氨基酸供應(yīng)的藥物L(fēng)-門冬酰胺酶門冬酰胺是重要