骨質(zhì)疏松機(jī)制和治療藥靶醫(yī)學(xué)課件

.骨質(zhì)疏松的機(jī)制

和治療藥靶.骨質(zhì)疏松的機(jī)制

和治療1.一、破骨細(xì)胞與骨頭吸收破骨細(xì)胞來源于造血干細(xì)胞，與單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞相系密切。M-CSF:巨噬細(xì)胞集落刺激因子RANKL:破骨細(xì)胞分化因子CTR:降鈣素(calcitonin

)受體TRAP:抗酒石酸酸性磷酸酶RANKL是破骨細(xì)胞生成的關(guān)鍵因子.一、破骨細(xì)胞與骨頭吸收破骨細(xì)胞來源于造血干細(xì)胞，與單核細(xì)胞2.破骨細(xì)胞的生成從破骨細(xì)胞前體分化成多核的破骨細(xì)胞主要依賴于RANKL結(jié)合到破骨細(xì)胞中的受體RANK上，激活破骨細(xì)胞RANKL（receptoractivatorofNF-κBligand）：TNF家族成員，起巨噬細(xì)胞集落刺激因子作用，RANKL在成骨細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞，以及T和B淋巴細(xì)胞中表達(dá)RANK:RANKL受體OPG:RANKL的可溶性受體，起抑制信號(hào)作用.破骨細(xì)胞的生成從破骨細(xì)胞前體分化成多核的破骨細(xì)胞主要依賴于3.RANK信號(hào)通路RANK有三個(gè)TRAF結(jié)合基序，可募集6種TRAF蛋白基序1募集TRAF6,激活6條主要的信號(hào)通路（Akt,NFATc1,NF-κB,JNK,ERKandp38)，涉及破骨細(xì)胞的分化、功能和存活，其功能類似于TNF和IL-1，與免疫應(yīng)答有關(guān)基序2和3與那個(gè)TRAF結(jié)合還不是很清楚，都能激活NF-KB，基序2還激活P38，這兩個(gè)基序涉及破骨細(xì)胞生成，是治療骨質(zhì)疏松的靶點(diǎn)。RANK還含有一個(gè)IVVY基序，結(jié)合與TRAF無關(guān)的信號(hào)蛋白（？），介導(dǎo)Rac的激活，涉及破骨細(xì)胞骨架構(gòu)架和破骨細(xì)胞譜系的定型，是治療骨質(zhì)疏松的靶點(diǎn)。

c-Src,TAB2TAK1,TAB1NFATc1,在破骨細(xì)胞前體中表達(dá)，是破骨細(xì)胞生成的重要調(diào)節(jié)者TRAF:腫瘤壞死困子受體相關(guān)因子NFATc1:T細(xì)胞激活核因子c1.RANK信號(hào)通路RANK有三個(gè)TRAF結(jié)合基序，可募集4.NFATc1破骨細(xì)胞分化的主要轉(zhuǎn)錄因子成骨細(xì)胞分泌的RANKL和巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)，在巨噬細(xì)胞前體中，激活Fos的表達(dá)，后者又介導(dǎo)破骨細(xì)胞分化的主要調(diào)節(jié)者-T細(xì)胞激活核因子C1(NFATc1)的表達(dá)，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化。NFATc1可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞表達(dá)的基因有：抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）組織蛋白酶K（cathepsinK）氯離通道7（Clcn7）MMP-9ephrinB2.NFATc1破骨細(xì)胞分化的主要轉(zhuǎn)錄因子成骨細(xì)胞分泌的RAN5.RANKL/RANK/OPG系統(tǒng).RANKL/RANK/OPG系統(tǒng)6.Wnt信號(hào)與骨吸收Wnt5a–Ror2信號(hào)是破骨生成的重要信號(hào)，Wnt5a從成骨譜系細(xì)胞中分泌，結(jié)合成破骨細(xì)胞前體細(xì)胞上的Ror2t和其受體復(fù)受體上，激活Jnk，以致cJun募集到RANK啟動(dòng)的SP1上，促進(jìn)RANK的表達(dá)，增強(qiáng)RANK誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞的生成。而GST-sRor2是抑制骨形成。非經(jīng)典的Wnt信號(hào)能提高RANKL的水平，能促進(jìn)骨吸收.Wnt信號(hào)與骨吸收Wnt5a–Ror2信號(hào)是破骨生成的重7.破骨細(xì)胞的激活RANKL結(jié)合到RANK后，激活一些關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子和酶，促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化、增值、多核化、激活和存活，深入誘導(dǎo)骨吸收。破骨細(xì)胞在激活后，在整合素αvβ3的幫助下，破骨細(xì)胞粘附在骨表面，形成一個(gè)封閉區(qū)，質(zhì)子泵和氯離子通道打開，產(chǎn)生高酸性的微環(huán)境，催化破骨細(xì)胞酶cathepsinK

的活性，降解膠原，分解骨頭。整合素結(jié)合到骨表面上，激活整合素依賴性蛋白激酶Src激酶信號(hào)。.破骨細(xì)胞的激活RANKL結(jié)合到RANK后，激活一些關(guān)鍵的8.二、成骨細(xì)胞與骨形成成骨細(xì)胞來源于間質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)成骨細(xì)胞生成涉及核心轉(zhuǎn)錄因子Runx2Osteopontin:骨橋蛋白Osteocalcin:骨鈣素Sclerostin:硬骨素DMP-1：牙本質(zhì)基質(zhì)蛋白ICOllI:膠原蛋白ITNAP：組織非特異性堿性磷酸酶.二、成骨細(xì)胞與骨形成成骨細(xì)胞來源于間質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)9.Runx2是成骨形成必需的轉(zhuǎn)錄因子在I型膠原蛋白弱表達(dá)的前成骨細(xì)胞中，可以檢測(cè)到Runx2的表達(dá)，然而在表達(dá)骨鈣素(OC)的成熟成骨細(xì)胞中，Runx2的表達(dá)下降

。隨著成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化成能表達(dá)CD44,DMP1和MEPE的骨細(xì)胞，鹼性磷酸酶降低，而OC升高。Runx2的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄活性受成骨細(xì)胞分化過程中的多種蛋白質(zhì)嚴(yán)格調(diào)節(jié)。

Runx2是骨形成過程中成骨細(xì)胞分化、基質(zhì)產(chǎn)生和礦化必需的轉(zhuǎn)錄因子Col1A1:膠原1型蛋白α1ALP:堿性磷酸酶OPN:骨橋蛋白BSP:骨唾液酸蛋白OC:骨鈣素MEPE:細(xì)胞外磷糖蛋白基質(zhì)DMP1:牙本質(zhì)基質(zhì)酸性磷蛋白.Runx2是成骨形成必需的轉(zhuǎn)錄因子在I型膠原蛋白弱表達(dá)10.剌激成骨細(xì)胞分化的生長(zhǎng)因子兩個(gè)生長(zhǎng)因子家族刺激成骨細(xì)胞從MSCs分化，它們都能調(diào)節(jié)Runx2的表達(dá)WntTGF家族.剌激成骨細(xì)胞分化的生長(zhǎng)因子兩個(gè)生長(zhǎng)因子家族刺激成骨細(xì)胞從M11.Wnt信號(hào)通路β-catenin依賴性經(jīng)典通路β-catenin非依賴性非經(jīng)典通路PCP:平面細(xì)胞極性.Wnt信號(hào)通路β-catenin依賴性經(jīng)典通路β-cat12.DDK1抑制Wnt信號(hào)β-catenin穩(wěn)定化后，轉(zhuǎn)移到核，與TCF結(jié)合，促進(jìn)基因表達(dá)，這些基因包括：cyclinD1,c-myc,c-jun,VEGF、Runx2、Osx，以及一些與細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)的生長(zhǎng)因子，如：TGF-β等

DKK1能競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合到LRP5/6，使后者與Kremen結(jié)合而失活，導(dǎo)致形成β-catenin降解復(fù)合物，CKIα和GSK3β磷酸化β-catenin，使β-catenin通過泛素途經(jīng)被解降。.DDK1抑制Wnt信號(hào)β-catenin穩(wěn)定化后，轉(zhuǎn)移到13.Wnt3a、5a、7b和10b等Wnt分子與Ihh共同捉進(jìn)成骨細(xì)胞的分化DKK1抑制成骨細(xì)胞生成，使發(fā)育過程向脂肪生成方向發(fā)展。β-catenin/TCF1通過誘導(dǎo)骨頭主要發(fā)育蛋白R(shí)unx2表達(dá)，承擔(dān)促進(jìn)早期成骨細(xì)胞譜系的義務(wù)，而DKK1通過Wnt信號(hào)通路抑制Runx2表達(dá)Runx2促進(jìn)次級(jí)骨頭發(fā)育主要轉(zhuǎn)錄因子Osterix(Osx)的轉(zhuǎn)錄活性（旁邊標(biāo)注的是普系特異性的表型標(biāo)記物）激活Wnt信號(hào)通路，能上調(diào)OPG表達(dá)，抑制RANKL表達(dá)Wnt信號(hào)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞生成.Wnt3a、5a、7b和10b等Wnt分子與Ih14.非經(jīng)典Wnt通路通過Ca2+-CaMkII-TAK1-TAB2-NLK信號(hào)抑抑制PPAR-γ

的轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)成骨細(xì)胞生成，Wnt5a激活NLK，生成一個(gè)共抑制復(fù)合物，使PPAR-γ失活，非經(jīng)典Wnt通路與成骨細(xì)胞生成.非經(jīng)典Wnt通路通過Ca2+-CaMkII-TAK115.TGF-β家族信號(hào)通路經(jīng)典Smad依賴的TGF-β信號(hào)，TGF-β首先結(jié)合到II型受體(R-II)和I型受體(R-I),然后轉(zhuǎn)導(dǎo)到Smads，激活的Smads2/3

與Smad4形成復(fù)合物，然后轉(zhuǎn)入核，激活轉(zhuǎn)錄，啟動(dòng)Runx2基因表。Smad7能破壞激活的Smad2/3與Smad4形成復(fù)合物。非Smad依賴性TAK1信號(hào)通路也調(diào)節(jié)骨形成。

TGF-β能調(diào)節(jié)Runx2和osterix表達(dá)PTH結(jié)合激活PTH1R，刺激幾個(gè)下游效應(yīng)子，驅(qū)動(dòng)tPTH1R-TGFβRII復(fù)合物的內(nèi)化，降低TGF-β和PTH信號(hào)，CREB介導(dǎo)成骨細(xì)胞中的PTH信號(hào)。.TGF-β家族信號(hào)通路經(jīng)典Smad依賴的TGF-β信號(hào)，16.BMPs屬于TGF-β超級(jí)家族Smad依賴的BMP信號(hào)，BMP結(jié)合到R-II和R-I，然后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至Smads，激活的Smads1/5/8與Smad4形成復(fù)合物，轉(zhuǎn)移到核，啟動(dòng)靶基因表達(dá)。Neogenin調(diào)節(jié)BMP受體的聯(lián)系和Smad1/5/8

信號(hào)。激活的Smads調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子和轉(zhuǎn)錄共活化因子(Dlx5,Runx2andOsx)的表達(dá)。Smad6結(jié)合I型BMP受體，抑制Smad1/5/8的激活。非Smad依賴的TAK1信號(hào)通路也調(diào)節(jié)骨形成。BMPs和Wnt信號(hào)相互作用影響骨的形成，BMPRIA信號(hào)上調(diào)Sost表達(dá)，主要通過Smad依賴的信號(hào)，而它又通過Smad依賴和非Smad依賴的信號(hào)上調(diào)DKK1，Sost和DKK1都能抑制經(jīng)典的Wnt信號(hào)，導(dǎo)致骨質(zhì)降低。.BMPs屬于TGF-β超級(jí)家族Smad依賴的BMP信號(hào)，17.三、骨細(xì)胞形態(tài)類似于神經(jīng)細(xì)胞，有長(zhǎng)的樹枝狀突出的管道，在骨細(xì)胞之間連接成網(wǎng)絡(luò)，形成感應(yīng)網(wǎng)絡(luò)骨細(xì)胞能表達(dá)許多可以調(diào)節(jié)磷鹽的因子，在基質(zhì)的礦化過程中起著重要的作用骨細(xì)胞能分泌硬骨素（sclerostin），是Wnt信號(hào)通路的抑制劑，可抑制成骨細(xì)胞分化和骨形成骨細(xì)胞能通過TGF-B降低RANKL的表達(dá)抑制骨吸收骨細(xì)胞在所有的骨頭細(xì)胞中占90%，分散在礦化的基質(zhì)中。是最終分化的成骨細(xì)胞骨細(xì)胞能沿著樹枝極化到骨表面，并與成骨細(xì)胞和骨襯細(xì)胞接觸，感應(yīng)微裂縫、裂紋和機(jī)械負(fù)荷喪失，觸發(fā)破骨細(xì)胞分化。凋亡的骨細(xì)胞可能分泌一些因子達(dá)到骨表面誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化。.三、骨細(xì)胞形態(tài)類似于神經(jīng)細(xì)胞，有長(zhǎng)的樹枝狀突出的管道，在骨18.四、骨頭重構(gòu)的三個(gè)階段

在啟始階段，開始于造血前體細(xì)胞的募集，成骨細(xì)胞譜系表達(dá)RANKL，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化，形成多核破的骨細(xì)胞，吸收骨頭轉(zhuǎn)換階段，以骨頭吸收到骨頭形成為標(biāo)志，通過偶合因子開啟，這些因子可以是可擴(kuò)散的因子、膜結(jié)合分子，或骨基質(zhì)內(nèi)含有的因子終止階段，由于成骨細(xì)胞的骨形成活性，確保成骨細(xì)胞在吸收陷窩內(nèi)填充，而且，成骨細(xì)胞扁平化形成新骨頭表面的骨襯細(xì)胞層

3周3月.四、骨頭重構(gòu)的三個(gè)階段

在啟始階段，開始于造血前體細(xì)胞的募19.啟始階段早期的始發(fā)階段，破骨細(xì)胞前體的募集在骨表面上骨襯細(xì)胞下，破骨細(xì)胞分化轉(zhuǎn)換階段

(c)多核的破骨細(xì)胞進(jìn)行骨吸收，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化。(d)破骨細(xì)胞在骨吸收陷窩內(nèi)凋亡

終止階段

(e)成骨細(xì)胞生成和骨細(xì)胞的產(chǎn)生(f)進(jìn)入靜態(tài)

.啟始階段20.骨重構(gòu)發(fā)生于對(duì)不同剌激的響應(yīng)：骨微裂、失去機(jī)械負(fù)荷、低血鈣、激素和細(xì)胞因子變化等骨細(xì)胞定位并響應(yīng)刺激，刺激表面的骨髓基質(zhì)細(xì)胞、骨血管內(nèi)皮細(xì)胞、成骨細(xì)胞分泌RANKL和一些趨化因子，募集破骨細(xì)胞前體，觸發(fā)破骨細(xì)胞分化。RANKL等介導(dǎo)破骨細(xì)胞分化，然后，破骨細(xì)胞通過整合素avb3與骨基質(zhì)上的玻連蛋白、粘連蛋白和骨橋蛋白相互作用。啟始階段.骨重構(gòu)發(fā)生于對(duì)不同剌激的響應(yīng)：骨微裂、失去機(jī)械負(fù)荷、低血鈣21.過渡階段在過渡階段，骨吸收的破骨細(xì)胞刺激成骨細(xì)胞前體分化，在骨吸收陷窩處激活骨的形成。隨著骨形成的激活，破骨細(xì)胞的骨吸收停止，破骨細(xì)胞通過Bim/caspase-3依賴途經(jīng)過雌激素誘導(dǎo)的Fas配體，經(jīng)受凋亡。在骨吸收過程中，破骨細(xì)胞分泌鹽酸分解羥基磷灰石，以及組織蛋白酶K分解膠原和其它基質(zhì)蛋白。破骨細(xì)胞的骨吸收會(huì)從基質(zhì)中釋放出生長(zhǎng)因子如：TGF-b、BMPs和IGF-II等，這些反過來又激活成骨細(xì)胞的形成。破骨細(xì)胞產(chǎn)生分泌的或膜結(jié)合的分子能作用于成骨細(xì)胞前體刺激骨的形成。為什么成骨細(xì)胞會(huì)在骨吸收陷窩處成骨，在沒有破骨細(xì)胞的骨吸收陷窩內(nèi)，V型抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）和TGF-b受體相互作用蛋白(TRIP-1)可能起了重要作用。骨頭吸收會(huì)刺激對(duì)等的骨形成（偶聯(lián)），有多少骨吸收就能誘導(dǎo)多少骨形成。.過渡階段在過渡階段，骨吸收的破骨細(xì)胞刺激成骨細(xì)胞前體分化，22.紅色的是正在臨床應(yīng)用或還在臨床研究的，綠色為可能的靶骨重構(gòu)各階段及涉及的因子.紅色的是正在臨床應(yīng)用或還在臨床研究的，綠色為可能的靶骨重構(gòu)23.TRAP(Tartarateresistantacidphosphatase)Trph1(Tryptophanhydroxylase1WIF(Wntinhibitoryfactor)sFRP(Secretedfrizzledrelatedprotein）.TRAP(Tartarateresistantaci24.骨重構(gòu)過程中的偶合刺激因子和抑制因子其中ephrins/Ephs非常重要.骨重構(gòu)過程中的偶合刺激因子和抑制因子其中ephrins/25.ephrins/Ephs重要的偶合因子Eph受體與蝶素（ephrin)在細(xì)胞表面結(jié)合，觸化雙相信號(hào)：向前，通過Eph受體（如：EphB2），激活Eph激酶活性和激酶依賴信號(hào)，反向，通過ephrin，激活Src家族激酶和其它效應(yīng)因子。從而，改變細(xì)胞粘附、遷移、分化。ephrinB2在分化中的和成熟的破骨細(xì)胞中表達(dá)，而ephrinA2在早期的分化中的破骨細(xì)胞中表達(dá)。反向，ephrinB2通過含PDZ結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)(如Dvl2)介導(dǎo)反向信號(hào)，抑制Fos和Nfatc1的轉(zhuǎn)錄，抑制破骨細(xì)胞的分化。LephrinA2通過激活PCγ2介導(dǎo)反向信號(hào)。向前，dEphB4通過抑制RhoA的活性刺激成骨細(xì)胞分化，而通EphA2可能增強(qiáng)RhoA的活性，而抑制成骨細(xì)胞的分化。而RhoA是如何受體EphB4和EphA2不同調(diào)節(jié)還不清楚。.ephrins/Ephs重要的偶合因子Eph受體與蝶素（e26.終止階段骨形成過程緩慢，約三個(gè)月，而骨吸收大約3周。骨細(xì)胞產(chǎn)生sclerostin，并通過微管分泌。sclerostin抑制成骨細(xì)胞的骨形成，使成骨細(xì)胞安靜下來。在終止階段，破骨細(xì)胞的分化受成骨細(xì)胞產(chǎn)生的OPG所抑制。成熟的成骨細(xì)胞中Wnt信號(hào)通路調(diào)節(jié)OPG的轉(zhuǎn)錄,抑制破骨細(xì)胞生成。Notch配體表達(dá)于破骨細(xì)胞，破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞相互作用誘導(dǎo)成骨細(xì)胞中的Notch信號(hào)通路，增加OPG的產(chǎn)生，抑制破骨細(xì)胞的形成.終止階段骨形成過程緩慢，約三個(gè)月，而骨吸收大約3周。27.骨吸收與骨形成不平衡相關(guān)疾病骨吸收和骨形成的任務(wù)不平衡，都會(huì)造成骨不正常石骨癥（osteopetrosis）：破骨形成缺陷，或破骨細(xì)胞的骨吸收功能缺陷骨硬化癥(osteosclerosis)：骨形成增加骨質(zhì)疏松（osteoporosis）：骨吸收增加，與骨吸收相比，骨形成相對(duì)降低.骨吸收與骨形成不平衡相關(guān)疾病骨吸收和骨形成的任務(wù)不平衡，都28.五、骨質(zhì)疏松Hipfracturesper1000person-yearsWHOcategoryAge50–64Age>64OverallNormal5.39.46.6Osteopenia(骨質(zhì)缺乏)11.419.615.7Osteoporosis22.446.640.6骨質(zhì)疏松的根本機(jī)制是骨吸收和骨形成之間的不平衡。正常情況下，骨基質(zhì)的重構(gòu)是恒定的，多達(dá)10%的骨質(zhì)在任何時(shí)間都在進(jìn)行著重構(gòu)。在重構(gòu)過程中，過度的骨吸收和不適當(dāng)?shù)男鹿切纬墒枪琴|(zhì)疏松的根本原因。.五、骨質(zhì)疏松Hipfracturesper100029.骨質(zhì)疏松的診斷傳統(tǒng)的X-射線圖像：

傳統(tǒng)的X-射線圖像，或者，與CT或

MRI合用，主要特征是骨皮質(zhì)變薄和射線透射性增加。靈敏度低，30%的骨流失量才能在X-射線圖像中出現(xiàn)，常檢查脊椎，如：T4-L4，表現(xiàn)為高度和面積減少。Multipleosteoporoticwedgefracturesdemonstratedonalateralthoraco-lumbarspineX-ray.骨質(zhì)疏松的診斷傳統(tǒng)的X-射線圖像：Multipleost30.雙能量X-射線(DXA)

是骨質(zhì)疏松診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，用骨礦物質(zhì)密度指數(shù)T-score來表示CategoryT-score

range

%youngwomenNormalT-score

≥?1.085%Osteopenia?2.5<T-score<?1.014%OsteoporosisT-score≤?2.50.6%SevereosteoporosisT-score≤?2.5withfragilityfracture

cathepsinK：也是診斷骨質(zhì)疏松的一個(gè)重要的指標(biāo)，可以用抗體檢驗(yàn)其中的neoepitope片段；尿藥排泄的1型膠原蛋白的碎片也成骨質(zhì)疏松的標(biāo)志物.雙能量X-射線(DXA)CategoryT-score

31.六、骨質(zhì)疏松治療靶點(diǎn)和藥物骨質(zhì)疏松的治療藥物分為兩類：抗吸收藥物，減慢骨吸收骨生成藥物，刺激骨形成.六、骨質(zhì)疏松治療靶點(diǎn)和藥物骨質(zhì)疏松的治療藥物分為兩類：32.抗吸收治療成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的功能是雙向信息交流偶聯(lián)的經(jīng)典的抗吸收作用是降低破骨細(xì)胞的活力，結(jié)果是破骨細(xì)胞的信號(hào)和相繼的成骨細(xì)胞的形成都被抑制解偶聯(lián)抗吸收只抑制破骨細(xì)胞的作用，而不是破骨細(xì)胞的活力，讓破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞之間能進(jìn)行信息交流，維持成骨細(xì)胞的形成.抗吸收治療成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的功能是雙向信息交流偶聯(lián)的33.治療的靶點(diǎn)及藥物Estrogen受體

Estrogen直接降低RANKL表達(dá)，增加OPG分泌，抑制破骨細(xì)胞。間接抑制炎癥因子和增加IGF-1和TGF-1在成骨細(xì)胞中的表達(dá)。SERMs（選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑），結(jié)合到其受體抑制破骨細(xì)胞功能雙磷酸鹽類藥物Bisphosphonates,降低骨折PTH間歇性的PTH鈣受體拮抗劑：拮抗CaSR，可喚起PTH分泌的短期脈沖，缺點(diǎn)是治療指數(shù)較窄，如：MK-5442CathepsinsK(CatK)抑制劑，如：odanacatib激動(dòng)劑：加強(qiáng)受體與特定的共激活劑(CoA)相互作用，細(xì)胞的響應(yīng)決定于不同組織中表達(dá)特定的CoA的水平拮抗劑：促進(jìn)受體與共抑制劑相互作用(CoR)選擇性受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)：使受體與不同的共激活劑或共抑制劑的亞型相互作用，使藥物在不同的組織發(fā)揮不同的作用.治療的靶點(diǎn)及藥物Estrogen受體雙磷酸鹽類藥物激動(dòng)劑：34.Srctyrosinekinase

抑制劑，如：Saracatinib，Srckinase的ATP競(jìng)爭(zhēng)抑制

劑Wnt抑制分子：

sclerostin和Dkk-1是可能的靶點(diǎn)。抑制它可以促進(jìn)骨形成。如：

Sclerostinantibody（Romosozumab）Dickkopf-1antibody(BHQ-880)RANKL

拮抗劑，如：RANKL的抗體Denosumab.35.可能的靶點(diǎn)Nitricoxide(NO)基于骨內(nèi)NO/cyclicGMP/PKG信號(hào)，增強(qiáng)骨細(xì)胞的成活和骨形成，活化，

如：

cinaciguatSirtuin1NAD+依賴的去乙酰化酶，可以使重要的轉(zhuǎn)錄因子共因子去乙醯化，如：FoxO家族和β-catenin等，激活Wnt信號(hào)通路?；罨?，如：Resveratrol（白黎蘆醇）tryptophanhydroxylase1(Tph-1)周邊血清素合成的主要酶，血清素能抑制成骨基因的增值。抑制劑，如：

LP533401Glucagon-likepeptide1(GLP-1)作用于成骨前體細(xì)胞中的GLP-1受體，通過降鈣素依賴性通路，PTH-relatedprotein(PTHrP)表達(dá)于骨頭中，調(diào)節(jié)骨的形成OPG

結(jié)合RNAKL.可能的靶點(diǎn)Nitricoxide(NO)36.VitaminK

調(diào)節(jié)骨鈣素osteocalcin的γ－羧基化，有利于結(jié)合到礦物磷灰石上。ActivinA

激活素A,通過Smad通路，促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，抑制成骨細(xì)胞分化。拮抗劑Glycogensynthasekinase-3(GSK-3)抑制Wnt信號(hào)通路的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，抑制劑11β-Hydroxysteroiddehydrogenasetype1(11β-HSD1)能將皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化成對(duì)骨有害的皮質(zhì)醇，抑制劑PPARγ轉(zhuǎn)錄因子，將前體細(xì)胞分化的脂肪細(xì)胞，抑制它可以促進(jìn)前體細(xì)胞分化成成骨細(xì)胞還不是脂肪細(xì)胞。其抑制劑對(duì)糠尿病骨質(zhì)疏松可能更有吸引力semaphorins(Semas)信號(hào)素通過與破骨細(xì)胞和間質(zhì)前體上的神經(jīng)纖毛蛋白-1（neuropilin-1）相互作用，Sema3A能抑制破骨細(xì)胞的形成和成骨細(xì)胞的分化。Bonemorphogeneticproteins(BMPs)Glucagonlikepeptide2(GLP-2)

抑制PTH分泌.37.七、骨、腎和淫羊藿中醫(yī)觀點(diǎn)：補(bǔ)腎強(qiáng)骨淫羊藿，味辛甘性溫，入肝、腎經(jīng)。具有溫補(bǔ)腎陽(yáng).七、骨、腎和淫羊藿中醫(yī)觀點(diǎn)：38.BMP-7能刺激成骨細(xì)胞的增生和分化，影響骨細(xì)胞的活性（是否受FGF23調(diào)節(jié)不明）Calcitriol（生理水平）激活成骨細(xì)胞中的VDR受體，通過調(diào)節(jié)RANKL–OPG直接影響骨細(xì)胞生成和活性。但是，如高生理水平對(duì)骨頭是有害的。PTH,能促進(jìn)破骨細(xì)胞形成骨-腎-副甲狀腺內(nèi)分泌軸受成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF23)和klotho的調(diào)節(jié)。有活性形式的維生素D（鈣三醇）結(jié)合到骨細(xì)胞中的維生素D受體（VDR）上，調(diào)節(jié)FGF23的表達(dá)和分泌，F(xiàn)GF23結(jié)合到在腎和副甲狀腺中表達(dá)的Klotho-(FGFR）復(fù)合物上。在腎中FGF23可抑制編碼1α-羥化酶的基因Cyp27b1的表達(dá)，從而可抑制25(OH)D3向鈣三醇的轉(zhuǎn)化；同時(shí)FGF23可增加編碼24-羥化酶的基因Cyp24表達(dá)，該基因可抑制鈣三醇的活性，降低血清中鈣三醇的水平。在副甲狀腺中，F(xiàn)GF23抑制PTH的表達(dá)。由于PTH是Cyp27b1基因表達(dá)的誘導(dǎo)者，通過FGF23抑制PTH，能降低Cyp27b1基因的表達(dá)，同時(shí)降低血清中鈣三醇的水平。FGF23/Klotho軸FGF23作用需要klotho的幫助，沒有它，將難以發(fā)揮作用。BMP-7FGF23能刺激MSC的分化，誘導(dǎo)骨生成，在MSC中表達(dá)，決定著MSC細(xì)胞的譜系命運(yùn).BMP-7能刺激成骨細(xì)胞的增生和分化，影響骨細(xì)胞的活性（是39.調(diào)節(jié)Klotho表達(dá)的藥物篩選淫羊藿提取物做為篩中物，意味著淫羊藿能調(diào)節(jié)Klotho基因表達(dá)可能是補(bǔ)腎強(qiáng)骨的基礎(chǔ)。是不是黃酮？不清楚！.調(diào)節(jié)Klotho表達(dá)的藥物篩選淫羊藿提取物做為篩中物，意味40.如何做中藥的抗骨質(zhì)疏松的研究基于骨質(zhì)疏松的分子機(jī)制，研究中藥的機(jī)制1）是作用在骨重構(gòu)的哪個(gè)階段？

骨吸收，還是骨形成？

破骨細(xì)胞，成骨細(xì)胞的增值、分化，關(guān)鍵的標(biāo)志分子等。2）通過什么途經(jīng)？關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，ANKL信號(hào)，Wnt，TGF-β家庭等蛋白質(zhì)水平，磷酸化水平，蛋白質(zhì)相互作用等3）靶點(diǎn)是什么？（難?。┪墨I(xiàn)分析，預(yù)測(cè)，順藤摸瓜，驗(yàn)證，運(yùn)氣！.如何做中藥的抗骨質(zhì)疏松的研究基于骨質(zhì)疏松的分子機(jī)制，研究中41.淫羊藿黃酮的抗骨質(zhì)疏作用從蛋白水平變化分析，能調(diào)節(jié)兩條信號(hào)通路相關(guān)蛋白水平，最終調(diào)節(jié)Runx2這個(gè)骨生成的關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子的變化，說明藥物能促進(jìn)骨生成。1）但為什么可以調(diào)節(jié)這些蛋白質(zhì)的變化，不清楚，靶點(diǎn)？（性激素受體？）2）在骨吸收方面，是否有功能，未知.淫羊藿黃酮的抗骨質(zhì)疏作用從蛋白水平變化分析，能調(diào)節(jié)兩條信號(hào)42.THANKYOU.THANKYOU43.骨質(zhì)疏松的機(jī)制

和治療藥靶.骨質(zhì)疏松的機(jī)制

和治療44.一、破骨細(xì)胞與骨頭吸收破骨細(xì)胞來源于造血干細(xì)胞，與單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞相系密切。M-CSF:巨噬細(xì)胞集落刺激因子RANKL:破骨細(xì)胞分化因子CTR:降鈣素(calcitonin

)受體TRAP:抗酒石酸酸性磷酸酶RANKL是破骨細(xì)胞生成的關(guān)鍵因子.一、破骨細(xì)胞與骨頭吸收破骨細(xì)胞來源于造血干細(xì)胞，與單核細(xì)胞45.破骨細(xì)胞的生成從破骨細(xì)胞前體分化成多核的破骨細(xì)胞主要依賴于RANKL結(jié)合到破骨細(xì)胞中的受體RANK上，激活破骨細(xì)胞RANKL（receptoractivatorofNF-κBligand）：TNF家族成員，起巨噬細(xì)胞集落刺激因子作用，RANKL在成骨細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞，以及T和B淋巴細(xì)胞中表達(dá)RANK:RANKL受體OPG:RANKL的可溶性受體，起抑制信號(hào)作用.破骨細(xì)胞的生成從破骨細(xì)胞前體分化成多核的破骨細(xì)胞主要依賴于46.RANK信號(hào)通路RANK有三個(gè)TRAF結(jié)合基序，可募集6種TRAF蛋白基序1募集TRAF6,激活6條主要的信號(hào)通路（Akt,NFATc1,NF-κB,JNK,ERKandp38)，涉及破骨細(xì)胞的分化、功能和存活，其功能類似于TNF和IL-1，與免疫應(yīng)答有關(guān)基序2和3與那個(gè)TRAF結(jié)合還不是很清楚，都能激活NF-KB，基序2還激活P38，這兩個(gè)基序涉及破骨細(xì)胞生成，是治療骨質(zhì)疏松的靶點(diǎn)。RANK還含有一個(gè)IVVY基序，結(jié)合與TRAF無關(guān)的信號(hào)蛋白（？），介導(dǎo)Rac的激活，涉及破骨細(xì)胞骨架構(gòu)架和破骨細(xì)胞譜系的定型，是治療骨質(zhì)疏松的靶點(diǎn)。

c-Src,TAB2TAK1,TAB1NFATc1,在破骨細(xì)胞前體中表達(dá)，是破骨細(xì)胞生成的重要調(diào)節(jié)者TRAF:腫瘤壞死困子受體相關(guān)因子NFATc1:T細(xì)胞激活核因子c1.RANK信號(hào)通路RANK有三個(gè)TRAF結(jié)合基序，可募集47.NFATc1破骨細(xì)胞分化的主要轉(zhuǎn)錄因子成骨細(xì)胞分泌的RANKL和巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)，在巨噬細(xì)胞前體中，激活Fos的表達(dá)，后者又介導(dǎo)破骨細(xì)胞分化的主要調(diào)節(jié)者-T細(xì)胞激活核因子C1(NFATc1)的表達(dá)，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化。NFATc1可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞表達(dá)的基因有：抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）組織蛋白酶K（cathepsinK）氯離通道7（Clcn7）MMP-9ephrinB2.NFATc1破骨細(xì)胞分化的主要轉(zhuǎn)錄因子成骨細(xì)胞分泌的RAN48.RANKL/RANK/OPG系統(tǒng).RANKL/RANK/OPG系統(tǒng)49.Wnt信號(hào)與骨吸收Wnt5a–Ror2信號(hào)是破骨生成的重要信號(hào)，Wnt5a從成骨譜系細(xì)胞中分泌，結(jié)合成破骨細(xì)胞前體細(xì)胞上的Ror2t和其受體復(fù)受體上，激活Jnk，以致cJun募集到RANK啟動(dòng)的SP1上，促進(jìn)RANK的表達(dá)，增強(qiáng)RANK誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞的生成。而GST-sRor2是抑制骨形成。非經(jīng)典的Wnt信號(hào)能提高RANKL的水平，能促進(jìn)骨吸收.Wnt信號(hào)與骨吸收Wnt5a–Ror2信號(hào)是破骨生成的重50.破骨細(xì)胞的激活RANKL結(jié)合到RANK后，激活一些關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子和酶，促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化、增值、多核化、激活和存活，深入誘導(dǎo)骨吸收。破骨細(xì)胞在激活后，在整合素αvβ3的幫助下，破骨細(xì)胞粘附在骨表面，形成一個(gè)封閉區(qū)，質(zhì)子泵和氯離子通道打開，產(chǎn)生高酸性的微環(huán)境，催化破骨細(xì)胞酶cathepsinK

的活性，降解膠原，分解骨頭。整合素結(jié)合到骨表面上，激活整合素依賴性蛋白激酶Src激酶信號(hào)。.破骨細(xì)胞的激活RANKL結(jié)合到RANK后，激活一些關(guān)鍵的51.二、成骨細(xì)胞與骨形成成骨細(xì)胞來源于間質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)成骨細(xì)胞生成涉及核心轉(zhuǎn)錄因子Runx2Osteopontin:骨橋蛋白Osteocalcin:骨鈣素Sclerostin:硬骨素DMP-1：牙本質(zhì)基質(zhì)蛋白ICOllI:膠原蛋白ITNAP：組織非特異性堿性磷酸酶.二、成骨細(xì)胞與骨形成成骨細(xì)胞來源于間質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)52.Runx2是成骨形成必需的轉(zhuǎn)錄因子在I型膠原蛋白弱表達(dá)的前成骨細(xì)胞中，可以檢測(cè)到Runx2的表達(dá)，然而在表達(dá)骨鈣素(OC)的成熟成骨細(xì)胞中，Runx2的表達(dá)下降

。隨著成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化成能表達(dá)CD44,DMP1和MEPE的骨細(xì)胞，鹼性磷酸酶降低，而OC升高。Runx2的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄活性受成骨細(xì)胞分化過程中的多種蛋白質(zhì)嚴(yán)格調(diào)節(jié)。

Runx2是骨形成過程中成骨細(xì)胞分化、基質(zhì)產(chǎn)生和礦化必需的轉(zhuǎn)錄因子Col1A1:膠原1型蛋白α1ALP:堿性磷酸酶OPN:骨橋蛋白BSP:骨唾液酸蛋白OC:骨鈣素MEPE:細(xì)胞外磷糖蛋白基質(zhì)DMP1:牙本質(zhì)基質(zhì)酸性磷蛋白.Runx2是成骨形成必需的轉(zhuǎn)錄因子在I型膠原蛋白弱表達(dá)53.剌激成骨細(xì)胞分化的生長(zhǎng)因子兩個(gè)生長(zhǎng)因子家族刺激成骨細(xì)胞從MSCs分化，它們都能調(diào)節(jié)Runx2的表達(dá)WntTGF家族.剌激成骨細(xì)胞分化的生長(zhǎng)因子兩個(gè)生長(zhǎng)因子家族刺激成骨細(xì)胞從M54.Wnt信號(hào)通路β-catenin依賴性經(jīng)典通路β-catenin非依賴性非經(jīng)典通路PCP:平面細(xì)胞極性.Wnt信號(hào)通路β-catenin依賴性經(jīng)典通路β-cat55.DDK1抑制Wnt信號(hào)β-catenin穩(wěn)定化后，轉(zhuǎn)移到核，與TCF結(jié)合，促進(jìn)基因表達(dá)，這些基因包括：cyclinD1,c-myc,c-jun,VEGF、Runx2、Osx，以及一些與細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)的生長(zhǎng)因子，如：TGF-β等

DKK1能競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合到LRP5/6，使后者與Kremen結(jié)合而失活，導(dǎo)致形成β-catenin降解復(fù)合物，CKIα和GSK3β磷酸化β-catenin，使β-catenin通過泛素途經(jīng)被解降。.DDK1抑制Wnt信號(hào)β-catenin穩(wěn)定化后，轉(zhuǎn)移到56.Wnt3a、5a、7b和10b等Wnt分子與Ihh共同捉進(jìn)成骨細(xì)胞的分化DKK1抑制成骨細(xì)胞生成，使發(fā)育過程向脂肪生成方向發(fā)展。β-catenin/TCF1通過誘導(dǎo)骨頭主要發(fā)育蛋白R(shí)unx2表達(dá)，承擔(dān)促進(jìn)早期成骨細(xì)胞譜系的義務(wù)，而DKK1通過Wnt信號(hào)通路抑制Runx2表達(dá)Runx2促進(jìn)次級(jí)骨頭發(fā)育主要轉(zhuǎn)錄因子Osterix(Osx)的轉(zhuǎn)錄活性（旁邊標(biāo)注的是普系特異性的表型標(biāo)記物）激活Wnt信號(hào)通路，能上調(diào)OPG表達(dá)，抑制RANKL表達(dá)Wnt信號(hào)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞生成.Wnt3a、5a、7b和10b等Wnt分子與Ih57.非經(jīng)典Wnt通路通過Ca2+-CaMkII-TAK1-TAB2-NLK信號(hào)抑抑制PPAR-γ

的轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)成骨細(xì)胞生成，Wnt5a激活NLK，生成一個(gè)共抑制復(fù)合物，使PPAR-γ失活，非經(jīng)典Wnt通路與成骨細(xì)胞生成.非經(jīng)典Wnt通路通過Ca2+-CaMkII-TAK158.TGF-β家族信號(hào)通路經(jīng)典Smad依賴的TGF-β信號(hào)，TGF-β首先結(jié)合到II型受體(R-II)和I型受體(R-I),然后轉(zhuǎn)導(dǎo)到Smads，激活的Smads2/3

與Smad4形成復(fù)合物，然后轉(zhuǎn)入核，激活轉(zhuǎn)錄，啟動(dòng)Runx2基因表。Smad7能破壞激活的Smad2/3與Smad4形成復(fù)合物。非Smad依賴性TAK1信號(hào)通路也調(diào)節(jié)骨形成。

TGF-β能調(diào)節(jié)Runx2和osterix表達(dá)PTH結(jié)合激活PTH1R，刺激幾個(gè)下游效應(yīng)子，驅(qū)動(dòng)tPTH1R-TGFβRII復(fù)合物的內(nèi)化，降低TGF-β和PTH信號(hào)，CREB介導(dǎo)成骨細(xì)胞中的PTH信號(hào)。.TGF-β家族信號(hào)通路經(jīng)典Smad依賴的TGF-β信號(hào)，59.BMPs屬于TGF-β超級(jí)家族Smad依賴的BMP信號(hào)，BMP結(jié)合到R-II和R-I，然后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至Smads，激活的Smads1/5/8與Smad4形成復(fù)合物，轉(zhuǎn)移到核，啟動(dòng)靶基因表達(dá)。Neogenin調(diào)節(jié)BMP受體的聯(lián)系和Smad1/5/8

信號(hào)。激活的Smads調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子和轉(zhuǎn)錄共活化因子(Dlx5,Runx2andOsx)的表達(dá)。Smad6結(jié)合I型BMP受體，抑制Smad1/5/8的激活。非Smad依賴的TAK1信號(hào)通路也調(diào)節(jié)骨形成。BMPs和Wnt信號(hào)相互作用影響骨的形成，BMPRIA信號(hào)上調(diào)Sost表達(dá)，主要通過Smad依賴的信號(hào)，而它又通過Smad依賴和非Smad依賴的信號(hào)上調(diào)DKK1，Sost和DKK1都能抑制經(jīng)典的Wnt信號(hào)，導(dǎo)致骨質(zhì)降低。.BMPs屬于TGF-β超級(jí)家族Smad依賴的BMP信號(hào)，60.三、骨細(xì)胞形態(tài)類似于神經(jīng)細(xì)胞，有長(zhǎng)的樹枝狀突出的管道，在骨細(xì)胞之間連接成網(wǎng)絡(luò)，形成感應(yīng)網(wǎng)絡(luò)骨細(xì)胞能表達(dá)許多可以調(diào)節(jié)磷鹽的因子，在基質(zhì)的礦化過程中起著重要的作用骨細(xì)胞能分泌硬骨素（sclerostin），是Wnt信號(hào)通路的抑制劑，可抑制成骨細(xì)胞分化和骨形成骨細(xì)胞能通過TGF-B降低RANKL的表達(dá)抑制骨吸收骨細(xì)胞在所有的骨頭細(xì)胞中占90%，分散在礦化的基質(zhì)中。是最終分化的成骨細(xì)胞骨細(xì)胞能沿著樹枝極化到骨表面，并與成骨細(xì)胞和骨襯細(xì)胞接觸，感應(yīng)微裂縫、裂紋和機(jī)械負(fù)荷喪失，觸發(fā)破骨細(xì)胞分化。凋亡的骨細(xì)胞可能分泌一些因子達(dá)到骨表面誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化。.三、骨細(xì)胞形態(tài)類似于神經(jīng)細(xì)胞，有長(zhǎng)的樹枝狀突出的管道，在骨61.四、骨頭重構(gòu)的三個(gè)階段

在啟始階段，開始于造血前體細(xì)胞的募集，成骨細(xì)胞譜系表達(dá)RANKL，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化，形成多核破的骨細(xì)胞，吸收骨頭轉(zhuǎn)換階段，以骨頭吸收到骨頭形成為標(biāo)志，通過偶合因子開啟，這些因子可以是可擴(kuò)散的因子、膜結(jié)合分子，或骨基質(zhì)內(nèi)含有的因子終止階段，由于成骨細(xì)胞的骨形成活性，確保成骨細(xì)胞在吸收陷窩內(nèi)填充，而且，成骨細(xì)胞扁平化形成新骨頭表面的骨襯細(xì)胞層

3周3月.四、骨頭重構(gòu)的三個(gè)階段

在啟始階段，開始于造血前體細(xì)胞的募62.啟始階段早期的始發(fā)階段，破骨細(xì)胞前體的募集在骨表面上骨襯細(xì)胞下，破骨細(xì)胞分化轉(zhuǎn)換階段

(c)多核的破骨細(xì)胞進(jìn)行骨吸收，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化。(d)破骨細(xì)胞在骨吸收陷窩內(nèi)凋亡

終止階段

(e)成骨細(xì)胞生成和骨細(xì)胞的產(chǎn)生(f)進(jìn)入靜態(tài)

.啟始階段63.骨重構(gòu)發(fā)生于對(duì)不同剌激的響應(yīng)：骨微裂、失去機(jī)械負(fù)荷、低血鈣、激素和細(xì)胞因子變化等骨細(xì)胞定位并響應(yīng)刺激，刺激表面的骨髓基質(zhì)細(xì)胞、骨血管內(nèi)皮細(xì)胞、成骨細(xì)胞分泌RANKL和一些趨化因子，募集破骨細(xì)胞前體，觸發(fā)破骨細(xì)胞分化。RANKL等介導(dǎo)破骨細(xì)胞分化，然后，破骨細(xì)胞通過整合素avb3與骨基質(zhì)上的玻連蛋白、粘連蛋白和骨橋蛋白相互作用。啟始階段.骨重構(gòu)發(fā)生于對(duì)不同剌激的響應(yīng)：骨微裂、失去機(jī)械負(fù)荷、低血鈣64.過渡階段在過渡階段，骨吸收的破骨細(xì)胞刺激成骨細(xì)胞前體分化，在骨吸收陷窩處激活骨的形成。隨著骨形成的激活，破骨細(xì)胞的骨吸收停止，破骨細(xì)胞通過Bim/caspase-3依賴途經(jīng)過雌激素誘導(dǎo)的Fas配體，經(jīng)受凋亡。在骨吸收過程中，破骨細(xì)胞分泌鹽酸分解羥基磷灰石，以及組織蛋白酶K分解膠原和其它基質(zhì)蛋白。破骨細(xì)胞的骨吸收會(huì)從基質(zhì)中釋放出生長(zhǎng)因子如：TGF-b、BMPs和IGF-II等，這些反過來又激活成骨細(xì)胞的形成。破骨細(xì)胞產(chǎn)生分泌的或膜結(jié)合的分子能作用于成骨細(xì)胞前體刺激骨的形成。為什么成骨細(xì)胞會(huì)在骨吸收陷窩處成骨，在沒有破骨細(xì)胞的骨吸收陷窩內(nèi)，V型抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）和TGF-b受體相互作用蛋白(TRIP-1)可能起了重要作用。骨頭吸收會(huì)刺激對(duì)等的骨形成（偶聯(lián)），有多少骨吸收就能誘導(dǎo)多少骨形成。.過渡階段在過渡階段，骨吸收的破骨細(xì)胞刺激成骨細(xì)胞前體分化，65.紅色的是正在臨床應(yīng)用或還在臨床研究的，綠色為可能的靶骨重構(gòu)各階段及涉及的因子.紅色的是正在臨床應(yīng)用或還在臨床研究的，綠色為可能的靶骨重構(gòu)66.TRAP(Tartarateresistantacidphosphatase)Trph1(Tryptophanhydroxylase1WIF(Wntinhibitoryfactor)sFRP(Secretedfrizzledrelatedprotein）.TRAP(Tartarateresistantaci67.骨重構(gòu)過程中的偶合刺激因子和抑制因子其中ephrins/Ephs非常重要.骨重構(gòu)過程中的偶合刺激因子和抑制因子其中ephrins/68.ephrins/Ephs重要的偶合因子Eph受體與蝶素（ephrin)在細(xì)胞表面結(jié)合，觸化雙相信號(hào)：向前，通過Eph受體（如：EphB2），激活Eph激酶活性和激酶依賴信號(hào)，反向，通過ephrin，激活Src家族激酶和其它效應(yīng)因子。從而，改變細(xì)胞粘附、遷移、分化。ephrinB2在分化中的和成熟的破骨細(xì)胞中表達(dá)，而ephrinA2在早期的分化中的破骨細(xì)胞中表達(dá)。反向，ephrinB2通過含PDZ結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)(如Dvl2)介導(dǎo)反向信號(hào)，抑制Fos和Nfatc1的轉(zhuǎn)錄，抑制破骨細(xì)胞的分化。LephrinA2通過激活PCγ2介導(dǎo)反向信號(hào)。向前，dEphB4通過抑制RhoA的活性刺激成骨細(xì)胞分化，而通EphA2可能增強(qiáng)RhoA的活性，而抑制成骨細(xì)胞的分化。而RhoA是如何受體EphB4和EphA2不同調(diào)節(jié)還不清楚。.ephrins/Ephs重要的偶合因子Eph受體與蝶素（e69.終止階段骨形成過程緩慢，約三個(gè)月，而骨吸收大約3周。骨細(xì)胞產(chǎn)生sclerostin，并通過微管分泌。sclerostin抑制成骨細(xì)胞的骨形成，使成骨細(xì)胞安靜下來。在終止階段，破骨細(xì)胞的分化受成骨細(xì)胞產(chǎn)生的OPG所抑制。成熟的成骨細(xì)胞中Wnt信號(hào)通路調(diào)節(jié)OPG的轉(zhuǎn)錄,抑制破骨細(xì)胞生成。Notch配體表達(dá)于破骨細(xì)胞，破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞相互作用誘導(dǎo)成骨細(xì)胞中的Notch信號(hào)通路，增加OPG的產(chǎn)生，抑制破骨細(xì)胞的形成.終止階段骨形成過程緩慢，約三個(gè)月，而骨吸收大約3周。70.骨吸收與骨形成不平衡相關(guān)疾病骨吸收和骨形成的任務(wù)不平衡，都會(huì)造成骨不正常石骨癥（osteopetrosis）：破骨形成缺陷，或破骨細(xì)胞的骨吸收功能缺陷骨硬化癥(osteosclerosis)：骨形成增加骨質(zhì)疏松（osteoporosis）：骨吸收增加，與骨吸收相比，骨形成相對(duì)降低.骨吸收與骨形成不平衡相關(guān)疾病骨吸收和骨形成的任務(wù)不平衡，都71.五、骨質(zhì)疏松Hipfracturesper1000person-yearsWHOcategoryAge50–64Age>64OverallNormal5.39.46.6Osteopenia(骨質(zhì)缺乏)11.419.615.7Osteoporosis22.446.640.6骨質(zhì)疏松的根本機(jī)制是骨吸收和骨形成之間的不平衡。正常情況下，骨基質(zhì)的重構(gòu)是恒定的，多達(dá)10%的骨質(zhì)在任何時(shí)間都在進(jìn)行著重構(gòu)。在重構(gòu)過程中，過度的骨吸收和不適當(dāng)?shù)男鹿切纬墒枪琴|(zhì)疏松的根本原因。.五、骨質(zhì)疏松Hipfracturesper100072.骨質(zhì)疏松的診斷傳統(tǒng)的X-射線圖像：

傳統(tǒng)的X-射線圖像，或者，與CT或

MRI合用，主要特征是骨皮質(zhì)變薄和射線透射性增加。靈敏度低，30%的骨流失量才能在X-射線圖像中出現(xiàn)，常檢查脊椎，如：T4-L4，表現(xiàn)為高度和面積減少。Multipleosteoporoticwedgefracturesdemonstratedonalateralthoraco-lumbarspineX-ray.骨質(zhì)疏松的診斷傳統(tǒng)的X-射線圖像：Multipleost73.雙能量X-射線(DXA)

是骨質(zhì)疏松診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，用骨礦物質(zhì)密度指數(shù)T-score來表示CategoryT-score

range

%youngwomenNormalT-score

≥?1.085%Osteopenia?2.5<T-score<?1.014%OsteoporosisT-score≤?2.50.6%SevereosteoporosisT-score≤?2.5withfragilityfracture

cathepsinK：也是診斷骨質(zhì)疏松的一個(gè)重要的指標(biāo)，可以用抗體檢驗(yàn)其中的neoepitope片段；尿藥排泄的1型膠原蛋白的碎片也成骨質(zhì)疏松的標(biāo)志物.雙能量X-射線(DXA)CategoryT-score

74.六、骨質(zhì)疏松治療靶點(diǎn)和藥物骨質(zhì)疏松的治療藥物分為兩類：抗吸收藥物，減慢骨吸收骨生成藥物，刺激骨形成.六、骨質(zhì)疏松治療靶點(diǎn)和藥物骨質(zhì)疏松的治療藥物分為兩類：75.抗吸收治療成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的功能是雙向信息交流偶聯(lián)的經(jīng)典的抗吸收作用是降低破骨細(xì)胞的活力，結(jié)果是破骨細(xì)胞的信號(hào)和相繼的成骨細(xì)胞的形成都被抑制解偶聯(lián)抗吸收只抑制破骨細(xì)胞的作用，而不是破骨細(xì)胞的活力，讓破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞之間能進(jìn)行信息交流，維持成骨細(xì)胞的形成.抗吸收治療成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的功能是雙向信息交流偶聯(lián)的76.治療的靶點(diǎn)及藥物Estrogen受體

Estrogen直接降低RANKL表達(dá)，增加OPG分泌，抑制破骨細(xì)胞。間接抑制炎癥因子和增加IGF-1和TGF-1在成骨細(xì)胞中的表達(dá)。SERMs（選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑），結(jié)合到其受體抑制破骨細(xì)胞功能雙磷酸鹽類藥物Bisphosphonates,降低骨折PTH間歇性的PTH鈣受體拮抗劑：拮抗CaSR，可喚起PTH分泌的短期脈沖，缺點(diǎn)是治療指數(shù)較窄，如：MK-5442CathepsinsK(CatK)抑制劑，如：odanacatib激動(dòng)劑：加強(qiáng)受體與特定的共激活劑(CoA)相互作用，細(xì)胞的響應(yīng)決定于不同組織中表達(dá)特定的CoA的水平拮抗劑：促進(jìn)受體與共抑制劑相互作用(CoR)選擇性受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)：使受體與不同的共激活劑或共抑制劑的亞型相互作用，使藥物在不同的組織發(fā)揮不同的作用.治療的靶點(diǎn)及藥物Estrogen受體雙磷酸鹽類藥物激動(dòng)劑：77.Srctyrosinekinase

抑制劑，如：Saracatinib，Srckinase的ATP競(jìng)爭(zhēng)抑制

劑Wnt抑制分子：

sclerostin和Dkk-1是可能的靶點(diǎn)。抑制它可以促進(jìn)骨形成。如：

Sclerostinantibody（Romosozumab）Dickkopf-1antibody(BHQ-880)RANKL

拮抗劑，如：RANKL的抗體Denosumab.78.可能的靶點(diǎn)Nitricoxide(NO)基于骨內(nèi)NO/cyclicGMP/PKG信號(hào)，增強(qiáng)骨細(xì)胞的成活和骨形成，活化，

如：

cinaciguatSirtuin1NAD+依賴的去乙酰