遺傳與腫瘤發(fā)生課件

第12章遺傳與腫瘤發(fā)生1第12章遺傳與腫瘤發(fā)生1腫瘤（Tumor）定義：泛指由一群生長(zhǎng)失去正常調(diào)控的細(xì)胞形成的新生物(neoplasm)。tumor：

泛指腫瘤（包括良性、惡性）腫物。

cancer：惡性腫瘤的總稱。

2腫瘤（Tumor）定義：泛指由一群生長(zhǎng)失去正常調(diào)控腫瘤會(huì)遺傳嗎？3腫瘤會(huì)遺傳嗎？3

種族

家族個(gè)體第一節(jié)腫瘤的遺傳現(xiàn)象4種族第一節(jié)腫瘤的遺傳現(xiàn)象4不同種族中腫瘤發(fā)病率的差異例如：鼻咽癌

中國(guó)人馬來(lái)人印度人

13.3:3:0.4

移居到美國(guó)的華人比美國(guó)人高34倍。松果體瘤日本比其他民族高十余倍。5不同種族中腫瘤發(fā)病率的差異例如：5腫瘤的發(fā)生存在著家族聚集現(xiàn)象，此現(xiàn)象表現(xiàn)為癌家族和家族性癌。腫瘤的家族聚集現(xiàn)象6腫瘤的發(fā)生存在著家族聚集現(xiàn)象，此現(xiàn)象表現(xiàn)為癌家族和家族性癌。癌家族（cancerfamily）

一個(gè)家族的幾代中有多個(gè)成員患相同或不同器官的腫瘤。特點(diǎn)：

①腺癌；②發(fā)病年齡較早；③按AD方式進(jìn)行。7癌家族（cancerfamily）一個(gè)家族的幾代中有多Lynch癌家族部分系譜圖典型的癌家族——G家族：歷經(jīng)80余年（1895~1976）共5次調(diào)查，傳7代共10個(gè)支系，842名后裔中有95名癌癥患者，分別為結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、腺癌等。8Lynch癌家族部分系譜圖典型的癌家族——G家族：歷經(jīng)80余家族性癌（familialcarcinoma）指一個(gè)家族中多個(gè)成員患同一類型的腫瘤。特點(diǎn)：①一般為較常見(jiàn)瘤；②家族聚集或易感性高；③患者一級(jí)親屬發(fā)病率高于一般人群3～4倍；④遺傳方式不明了。9家族性癌（familialcarcinoma）指一個(gè)家族中家族性癌10家族性癌10

后代從父母那遺傳的是腫瘤本身嗎？

遺傳的只是對(duì)腫瘤的易感性。腫瘤的遺傳現(xiàn)象11后代從父母那遺傳的是腫瘤本身嗎？遺傳的只是對(duì)腫瘤的易感性一些惡性腫瘤是由單個(gè)基因的突變引起，常以孟德?tīng)柺竭z傳方式傳遞，稱為遺傳性腫瘤。三種遺傳性腫瘤：1、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤2、腎母細(xì)胞瘤3、神經(jīng)母細(xì)胞瘤遺傳性腫瘤12一些惡性腫瘤是由單個(gè)基因的突變引起，常以孟德?tīng)柺竭z傳方式傳遞

兒童期（多在4歲以前）發(fā)病的一種眼內(nèi)的惡性腫瘤發(fā)生率約1/21000～1/10000。臨床表現(xiàn)：

早期為眼底灰白色腫塊，多無(wú)自覺(jué)癥狀，以后腫瘤長(zhǎng)入玻璃體，使瞳孔呈黃色光反射時(shí)，才容易被發(fā)現(xiàn)，稱為“貓眼”。

1、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma,RB)13兒童期（多在4歲以前）發(fā)病的一種眼內(nèi)的惡性腫瘤1、視網(wǎng)膜母遺傳性家系散發(fā)性家系視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤家系14遺傳性家系視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤類型遺傳型散發(fā)型發(fā)病時(shí)間早發(fā)晚發(fā)遺傳方式AD非AD發(fā)病部位雙側(cè)單側(cè)致病基因RB基因定位13q14視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤15視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤類型遺傳型散發(fā)型發(fā)病時(shí)間早發(fā)晚發(fā)遺傳方式AD非2、腎母細(xì)胞瘤（WT）

嬰幼兒惡性胚胎腫瘤，患者腹部有無(wú)癥狀的腫塊。發(fā)病率為1/10000，3/4的腫瘤發(fā)生在4歲以前，可分為遺傳型和非遺傳型。

162、腎母細(xì)胞瘤（WT）16類型遺傳型散發(fā)型發(fā)病時(shí)間遺傳方式發(fā)病部位致病基因WT基因定位11p13腎母細(xì)胞瘤17類型遺傳型散發(fā)型發(fā)病時(shí)間遺傳方式發(fā)病部位致病基因WT基因定位3、神經(jīng)母細(xì)胞瘤（NB）一種兒童常見(jiàn)的惡性胚胎瘤，起源于神經(jīng)嵴，發(fā)病率約1/10000，有的NB還并發(fā)神經(jīng)纖維瘤，神經(jīng)節(jié)瘤，嗜鉻細(xì)胞瘤等。183、神經(jīng)母細(xì)胞瘤（NB）一種兒童常見(jiàn)的惡性胚胎瘤，18類型遺傳型散發(fā)型發(fā)病時(shí)間遺傳方式發(fā)病部位神經(jīng)母細(xì)胞瘤19類型遺傳型散發(fā)型發(fā)病時(shí)間遺傳方式發(fā)病部位神經(jīng)母細(xì)胞瘤19遺傳突變散發(fā)性腫瘤不是從父母繼承而來(lái)環(huán)境致突變發(fā)病年齡寬遺傳性腫瘤由父母雙親傳給子女,出現(xiàn)在后代所有細(xì)胞中垂直傳遞發(fā)病較早致癌突變散發(fā)突變遺傳性腫瘤的發(fā)病機(jī)制20遺傳突變散發(fā)性腫瘤遺傳性腫瘤致癌突變散發(fā)突變遺傳性腫瘤的發(fā)病Knudson(1971)，連續(xù)兩次基因突變使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。生殖細(xì)胞突變+體細(xì)胞突變遺傳性腫瘤體細(xì)胞兩次突變散發(fā)性腫瘤

二次突變理論（twomutationtheory)21Knudson(1971)，連續(xù)兩次基因突變使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化二次突變理論22二次突變理論22二次突變理論malignanttransformation二次突變理論23二次突變理論malignant二次突變理論23腫瘤的遺傳易感性

在大多數(shù)情況下，人類癌癥不能用單基因遺傳方式解釋，復(fù)雜的多基因基礎(chǔ)和環(huán)境因子共同作用，在決定腫瘤易患性上起重要作用，就是說(shuō)上一代遺傳給下一代的只是對(duì)腫瘤的易感性，即易感基因。24腫瘤的遺傳易感性在大多數(shù)情況下，人類癌癥不能用單基因遺傳方式染色體水平基因水平腫瘤的遺傳易感性

25染色體水平腫瘤的遺傳易感性25染色體異常與腫瘤

?大多數(shù)腫瘤細(xì)胞都可見(jiàn)到染色體異常。?在一些染色體病患者中，某些腫瘤的發(fā)生率高于一般人群。26染色體異常與腫瘤?大多數(shù)腫瘤細(xì)胞都可見(jiàn)到染色體異常。26

腫瘤的染色體理論（Boveri假說(shuō)）?

腫瘤的染色體理論認(rèn)為：腫瘤細(xì)胞來(lái)源于正常細(xì)胞，染色體畸變使其成為有缺陷細(xì)胞，缺陷細(xì)胞再發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化成為腫瘤細(xì)胞。27腫瘤的染色體理論（Boveri假說(shuō)）?腫瘤的染色體理腫瘤細(xì)胞的染色體畸變28腫瘤細(xì)胞的染色體畸變28（一）染色體的數(shù)目畸變

超二倍體亞二倍體亞三倍體亞四倍體1.非整倍體2.異倍體實(shí)體瘤：多在三倍體左右胸、腹水中轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞：可見(jiàn)到六、八倍體29（一）染色體的數(shù)目畸變超二倍體1.非整倍體2.異倍體實(shí)（二）染色體結(jié)構(gòu)畸變

結(jié)構(gòu)畸變：

染色體裂隙、斷裂、缺失、各種易位、環(huán)狀染色體、雙微體、內(nèi)復(fù)制和雙著絲粒染色體等。30（二）染色體結(jié)構(gòu)畸變結(jié)構(gòu)畸變：30標(biāo)記染色體標(biāo)記染色體（markerchromosome）：如果某一腫瘤的大部分細(xì)胞中都具有某種特定類型的畸變?nèi)旧w，這種畸變?nèi)旧w則成為標(biāo)記染色體。31標(biāo)記染色體標(biāo)記染色體（markerchromosome）：特異性標(biāo)記染色體

(markerchromosome)特異性標(biāo)記染色體：是指某一類型的腫瘤所特有的標(biāo)記染色體，經(jīng)常出現(xiàn)在某一類腫瘤細(xì)胞，對(duì)該腫瘤具有代表性，如：（1）慢性粒細(xì)胞性白血?。–ML）的Ph染色體（2）Burkitt淋巴瘤的14q＋染色體32特異性標(biāo)記染色體

(markerchromosome)特（1）Ph染色體1960年，Nowell和Hungerford在CML患者的外周血細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)一條比22號(hào)染色體還小的近端著絲粒染色體，最初認(rèn)為是22號(hào)染色體的長(zhǎng)臂缺失所致。33（1）Ph染色體1960年，Nowell和Hunget(9;22)(q34;q11)Ph染色體

?1973年Rowley用顯帶技術(shù)證明Ph染色體是9號(hào)和22號(hào)的易位染色體，即t(9；22)(q34；q11)，導(dǎo)致9q+和22q-。?約95％的慢性粒細(xì)胞性白血病細(xì)胞攜有Ph染色體，所以Ph染色體是CML的特異性標(biāo)記染色體。34t(9;22)(q34;q11)Ph染色體?197Ph染色體135Ph染色體135慢粒白血病發(fā)病原因Ph染色體：

9q34上原癌基因abl+22q11上bcr基因融合基因酪氨酸激酶活性36慢粒白血病發(fā)病原因Ph染色體：363737?

Ph染色體的發(fā)現(xiàn)不僅為Boveri的假說(shuō)提供了主要的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，而且首次證明了一種染色體畸變與一種腫瘤之間特定關(guān)系，故被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞遺傳學(xué)研究的里程碑。Ph染色體發(fā)現(xiàn)的意義38?Ph染色體的發(fā)現(xiàn)不僅為Boveri的假說(shuō)提供了主要的實(shí)驗(yàn)（2）14q＋染色體t(8;14)(q24;q32)

見(jiàn)于75％的Burkitt淋巴瘤。39（2）14q＋染色體t(8;14)(q24;q32)（2）14q＋染色體t(8;14)(q24;q32)形成圖解40（2）14q＋染色體t(8;14)(q24;q32)腫瘤中其他特異性標(biāo)記染色體41腫瘤中其他特異性標(biāo)記染色體41染色體不穩(wěn)定性綜合征與腫瘤

由于DNA修復(fù)系統(tǒng)缺陷導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定，以體細(xì)胞染色體斷裂或重排為主要表現(xiàn)的疾病或綜合征稱為染色體不穩(wěn)定綜合征。患者具有不同程度的易患惡性腫瘤的傾向。42染色體不穩(wěn)定性綜合征與腫瘤由于DNA修復(fù)系統(tǒng)缺陷導(dǎo)致染色體1.臨床特征：Bloom綜合征（Bloom’ssyndrome,BS）

?

身材短小、慢性感染，有免疫功能缺陷；?

面部暴露于日光的部位毛細(xì)血管擴(kuò)張，出現(xiàn)蝴蝶狀紅斑皮疹；?多在30歲以前伴發(fā)白血病和其他惡性腫瘤。431.臨床特征：Bloom綜合征（Bloom’ssyndr

?

Bloom綜合征患者具有顯著的染色體或基因組不穩(wěn)定性的遺傳學(xué)特征。

主要表現(xiàn)在：姐妹染色單體交換率增高微核率增高染色體結(jié)構(gòu)畸變?cè)黾?/p>

2.細(xì)胞遺傳學(xué)改變44?Bloom綜合征患者具有顯著的染色體或基因組不穩(wěn)定性指姐妹染色單體同源部位發(fā)生的片段互換。可用差別顯色顯示。

?

正常細(xì)胞的SCE率＜10，Bloom綜合征患者介于50-100，高于正常人的10倍。(1)姐妹染色單體交換率增高45指姐妹染色單體同源部位發(fā)生的片段互換?？捎貌顒e顯色顯示。??

微核是位于細(xì)胞質(zhì)中的邊緣清晰的濃染小體，內(nèi)含DNA，是無(wú)著絲粒的染色體斷片丟失在胞質(zhì)中形成的結(jié)構(gòu)。(2)微核（micronuclear）率增加46?微核是位于細(xì)胞質(zhì)中的邊緣清晰的濃染小體，內(nèi)含DNA，是無(wú)(3)染色體結(jié)構(gòu)畸變?cè)黾?

體外培養(yǎng)的Bloom綜合征細(xì)胞株染色體易發(fā)生斷裂并形成結(jié)構(gòu)畸變，4％-27％的培養(yǎng)細(xì)胞中可以看到染色體斷裂和重排，如四射體。47(3)染色體結(jié)構(gòu)畸變?cè)黾?體外培養(yǎng)的Bloom綜合征細(xì)胞染色體斷裂與重排

48染色體斷裂與重排48姐妹染色單體交換律增高、微核率增高、染色體結(jié)構(gòu)畸變?cè)黾拥母驹蚴侨旧w的斷裂。Bloom綜合征的發(fā)病機(jī)理49姐妹染色單體交換律增高、微核率增高、染色體結(jié)構(gòu)畸變?cè)?

Bloom綜合征是一種AR遺傳??；?

致病基因BLM定位在15q26.1；?

BLM基因突變→RecQDNA解鏈酶活性降低或缺乏，細(xì)胞表現(xiàn)為有絲分裂過(guò)程中的染色體重排增加，染色體錯(cuò)誤分離率升高，對(duì)DNA誘變劑敏感等。3.分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)50?Bloom綜合征是一種AR遺傳??；3.分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)第二節(jié)基因突變與腫瘤癌基因1腫瘤抑制基因

2腫瘤轉(zhuǎn)移基因及腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因351第二節(jié)基因突變與腫瘤癌基因1腫瘤抑制基因2腫瘤轉(zhuǎn)移基因（一）癌基因（oncogene）癌基因：是指正常人體和動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)以及致瘤病毒體內(nèi)所固有的能導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核酸片段，它們一旦異?；罨隳艽偈谷嘶騽?dòng)物的正常細(xì)胞發(fā)生癌變。52（一）癌基因（oncogene）癌基因：是指正常人體和動(dòng)物癌基因

癌基因(oncogene)：能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的基因。

細(xì)胞癌基因(原癌基因)病毒癌基因病毒所攜帶的、能使靶細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因，稱為病毒癌基因。正常細(xì)胞內(nèi)存在病毒癌基因的同源序列，這類基因被稱為細(xì)胞癌基因。正常細(xì)胞內(nèi)未被激活的癌基因稱為原癌基因(proto-oncogene)53癌基因癌基因(oncogene)：能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的基細(xì)胞癌基因的特點(diǎn)（1）廣泛存在于生物界。（2）進(jìn)化過(guò)程中，基因序列高度保守，作用通過(guò)其表達(dá)產(chǎn)物蛋白質(zhì)來(lái)體現(xiàn)；（3）存在于正常細(xì)胞對(duì)維持正常生理功能、調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分化起重要作用，是細(xì)胞發(fā)育、組織再生、創(chuàng)傷愈合等所必需的。（4）在某些因素作用下，一旦被激活，就會(huì)形成癌性的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因。54細(xì)胞癌基因的特點(diǎn)（1）廣泛存在于生物界。54生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子:SRC（酪氨酸激酶）、RAS（G蛋白）核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子:MYC(調(diào)節(jié)基因表達(dá)的核蛋白)程序性細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)因子:BCL-2在正常細(xì)胞中是低表達(dá)細(xì)胞癌基因的分類55生長(zhǎng)因子在正常細(xì)胞中是低表達(dá)細(xì)胞癌基因的分類55細(xì)胞癌基因的激活機(jī)制細(xì)胞癌基因DNA細(xì)胞分裂正常控制正常增殖正常生長(zhǎng)遺傳物質(zhì)變化細(xì)胞分裂失控過(guò)度增殖腫瘤病毒誘導(dǎo)與啟動(dòng)子的插入56細(xì)胞癌基因的激活機(jī)制細(xì)胞癌基因DNA細(xì)胞分裂正?？刂普?、基因突變?

各種類型基因突變?nèi)鐗A基替換、缺失或插入，都能導(dǎo)致原癌基因表達(dá)異常，引起細(xì)胞癌變。

點(diǎn)突變對(duì)細(xì)胞癌變有始動(dòng)作用571、基因突變?各種類型基因突變?nèi)鐗A基替換、缺失或插入，都能2、病毒誘導(dǎo)與啟動(dòng)子插入原癌基因附近一旦被插入一個(gè)強(qiáng)大的啟動(dòng)子，如逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組中的長(zhǎng)末端重復(fù)序列（longterminalrepeat

sequence,LTR），也可被激活。LTRψGAGPOLENVv-srcLTR調(diào)節(jié)和啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生病毒核心蛋白產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶產(chǎn)生病毒外膜蛋白產(chǎn)生酪氨酸激酶長(zhǎng)末端重復(fù)序列正常病毒基因癌基因雞肉瘤病毒（RSV）基因組結(jié)構(gòu)圖582、病毒誘導(dǎo)與啟動(dòng)子插入原癌基因附近一旦被插入一個(gè)強(qiáng)大的啟動(dòng)3、基因擴(kuò)增?

基因組內(nèi)原癌基因自身擴(kuò)增導(dǎo)致過(guò)度表達(dá)；由于相應(yīng)基因產(chǎn)物增加，使細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。多見(jiàn)于癌腫的發(fā)展階段，而少見(jiàn)于始動(dòng)階段593、基因擴(kuò)增?基因組內(nèi)原癌基因自身擴(kuò)增導(dǎo)致過(guò)度表達(dá)；由于相

由于癌基因擴(kuò)增發(fā)生在某一特定染色體區(qū)域，因此在腫瘤細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)到同源染色區(qū)或雙微體。由于癌基因擴(kuò)增使染色體的某一染色區(qū)域產(chǎn)生重復(fù)DNA片段，缺少正常深、淺染色區(qū)，也稱特殊的復(fù)制染色體區(qū)帶。同源染色區(qū)60由于癌基因擴(kuò)增發(fā)生在某一特定染色體區(qū)域，因此在腫瘤細(xì)?

擴(kuò)增的重復(fù)DNA片段從染色體斷裂下來(lái)，因無(wú)著絲粒隨機(jī)釋放至胞漿，呈環(huán)狀，經(jīng)染色后成一對(duì)連在一起的雙點(diǎn)狀結(jié)構(gòu)。雙微體61?擴(kuò)增的重復(fù)DNA片段從染色體斷裂下來(lái)，因無(wú)著絲粒隨機(jī)釋?

染色體重排主要是染色體易位和插入，常導(dǎo)致原癌基因易位至一個(gè)強(qiáng)大的啟動(dòng)子、增強(qiáng)子或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)元件附近，或形成融合基因，使原來(lái)無(wú)活性或低表達(dá)的基因激活變?yōu)楦弑磉_(dá)，細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。Ph染色體t(9q34；22q11)4.染色體重排62?染色體重排主要是染色體易位和插入，常導(dǎo)致原癌基因易位至一融合基因BCR-ABLq3495’3’5’3’22q11.2ABLder9Ph’ABL9q3422q11.222q11.29q34Der(22)DNARNAProteinBCRBCR63融合基因BCR-ABLq3495’5’22q11.2ABLd基因突變病毒誘導(dǎo)與啟動(dòng)子插入基因擴(kuò)增染色體重排異常蛋白過(guò)量表達(dá)細(xì)胞癌基因的激活機(jī)制64基因突變病毒誘導(dǎo)與啟動(dòng)子插入基因擴(kuò)增染色體重排異常蛋白過(guò)量表（二）抑癌基因

(tumorsuppressorgene)

又稱腫瘤抑制基因，是一類存在于正常細(xì)胞中，與原癌基因共同調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的基因，是保護(hù)性基因，在正常情況下可抑制細(xì)胞的增殖。等位基因同時(shí)失活才顯現(xiàn)致癌作用。65（二）抑癌基因

(tumorsuppressor?

抑癌基因的概念是60年代在腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞雜交研究的基礎(chǔ)上提出的：正常細(xì)胞的染色體可以逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞表型②①正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞雜種細(xì)胞無(wú)腫瘤細(xì)胞表型融合抑癌基因66?抑癌基因的概念是60年代在腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞雜交研究的基?1986年首次發(fā)現(xiàn)了RB基因，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了十幾種腫瘤抑制基因。?腫瘤抑制基因的缺失或失活也導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。

抑癌基因67?1986年首次發(fā)現(xiàn)了RB基因，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了十幾種腫瘤抑G0G1期RB蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNAPRB蛋白prb110的作用機(jī)制1.

RB基因68G0G1期RB蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNA6969RB基因功能失活機(jī)制①突變:如大片段缺失，占視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的30％，此外還有剪接錯(cuò)誤、點(diǎn)突變及啟動(dòng)子區(qū)域小的缺失。②癌基因產(chǎn)物的結(jié)合:如SV40病毒大T抗原可以與prb110結(jié)合，從而促進(jìn)細(xì)胞的增殖。70RB基因功能失活機(jī)制①突變:如大片段缺失，占視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的2.

p53基因?

P53基因是涉及惡性腫瘤最多的一個(gè)基因，基因產(chǎn)物p53蛋白是一種腫瘤抑制物，四聚體結(jié)構(gòu)，在50%左右的惡性腫瘤中存在變異。?

P53基因定位于17p13.1，長(zhǎng)20kb，含有11個(gè)外顯子，編碼393氨基酸組成的蛋白質(zhì)，分子量為53kD。712.p53基因?P53基因是涉及惡性腫瘤最多的一個(gè)基?野生型p53蛋白是一種核磷蛋白，作為轉(zhuǎn)錄因子激活一系列下游靶基因(如P21、BAX、等)的轉(zhuǎn)錄，阻止細(xì)胞從G1→S期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，保護(hù)基因組的完整性以及抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)等。72?野生型p53蛋白是一種核磷蛋白，作為轉(zhuǎn)錄因子激活一系列下P53基因功能失活機(jī)制

①P53基因突變:導(dǎo)致p53蛋白功能喪失。

②MDM2癌基因的負(fù)調(diào)節(jié):mdm2蛋白可與p53蛋白結(jié)合，抑制p53蛋白的功能并催化p53蛋白的降解。

③p53蛋白與癌蛋白之間的相互作用:如SV40大T抗原可以和p53蛋白結(jié)合，抑制其功能活性并促進(jìn)其降解。

73P53基因功能失活機(jī)制①P53基因突變:導(dǎo)致p53蛋白功

原癌基因：獲得功能突變

抑癌基因：失去功能突變74原癌基因：獲得功能突變74（三）腫瘤轉(zhuǎn)移基因與轉(zhuǎn)移抑制基因

腫瘤轉(zhuǎn)移基因：也稱為腫瘤轉(zhuǎn)移促進(jìn)基因。腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因：也稱為抗腫瘤轉(zhuǎn)移基因。75（三）腫瘤轉(zhuǎn)移基因與轉(zhuǎn)移抑制基因腫瘤轉(zhuǎn)移基因：也稱為腫瘤轉(zhuǎn)第三節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說(shuō)單克隆起源假說(shuō)1二次突變學(xué)說(shuō)2多步驟損傷學(xué)說(shuō)376第三節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說(shuō)單克隆起源假說(shuō)1二次突變學(xué)說(shuō)2多一、腫瘤的單克隆起源假說(shuō)單個(gè)體細(xì)胞基因突變致癌因子轉(zhuǎn)化前癌細(xì)胞發(fā)展為腫瘤細(xì)胞促癌因素77一、腫瘤的單克隆起源假說(shuō)單個(gè)體細(xì)胞基因突變致癌因子轉(zhuǎn)化前癌細(xì)腫瘤(細(xì)胞群)單克隆腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)克隆1克隆3克隆2異質(zhì)性多克隆增殖優(yōu)勢(shì)增殖劣勢(shì)增殖劣勢(shì)干系旁系旁系眾數(shù)發(fā)展不均衡78腫瘤(細(xì)胞群)腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)克隆1克隆3克隆2異質(zhì)性多克腫瘤細(xì)胞的多克隆性:由于內(nèi)外環(huán)境因素的影響，使同一腫瘤各細(xì)胞核型不完全相同,出現(xiàn)多克隆的異質(zhì)性。同一腫瘤的細(xì)胞染色體常有相同特點(diǎn)，表明它們是同一突變細(xì)胞的克隆。干系(stemline)旁系(sideline)眾數(shù)(modalnumber)：干系腫瘤細(xì)胞的染色體數(shù)目稱為眾數(shù)。腫瘤細(xì)胞的單克隆性:

79腫瘤細(xì)胞的多克隆性:由于內(nèi)外環(huán)境因素的影響，使同一腫瘤各細(xì)胞①女性細(xì)胞失活X染色體可以通過(guò)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)活性依賴的細(xì)胞染色驗(yàn)證。②通過(guò)這種染色技術(shù)檢測(cè)到，在一些女性惡性腫瘤的患者中，正常組織是有活性和失活的G6PD細(xì)胞的嵌合體。而腫瘤組織中的所有癌細(xì)胞都是失活X染色體的純合體，表明他們是單一細(xì)胞起源。腫瘤的單克隆起源假說(shuō)的證據(jù)：女性X連鎖基因的分析80①女性細(xì)胞失活X染色體可以通過(guò)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6P二、Knudson的二次突變假說(shuō)1971年AlfredKnudson在分析同一類癌癥的遺傳性和非遺傳性腫瘤之間的關(guān)系時(shí)，提出二次突變假說(shuō)(two-hittheory)。81二、Knudson的二次突變假說(shuō)1971年Alfred二次突變假說(shuō)的觀點(diǎn)

腫瘤的產(chǎn)生是由于體細(xì)胞先后產(chǎn)生了二次突變后的惡性轉(zhuǎn)化結(jié)果。惡性細(xì)胞細(xì)胞

突變I

突變細(xì)胞突變Ⅱ惡性腫瘤增殖優(yōu)勢(shì)82二次突變假說(shuō)的觀點(diǎn)腫瘤的產(chǎn)生是由于體細(xì)胞先后產(chǎn)生了二①遺傳性腫瘤(如RB)，第一次突變發(fā)生于生殖細(xì)胞，并且傳遞給每一個(gè)體細(xì)胞，使其成為潛在的前癌細(xì)胞。第二次突變隨機(jī)發(fā)生在體細(xì)胞中。二次突變的結(jié)果形成腫瘤，且具有家族性、多發(fā)性、雙側(cè)性和早發(fā)性的特點(diǎn)。對(duì)遺傳性與非遺傳性腫瘤的解釋83對(duì)遺傳性與非遺傳性腫瘤的解釋83②非遺傳性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是同一個(gè)體細(xì)胞發(fā)生兩次獨(dú)立的突變，而雙側(cè)視網(wǎng)膜細(xì)胞同時(shí)發(fā)生二次突變的可能性較小。因此具有遲發(fā)，散發(fā)、單發(fā)和單側(cè)性等特點(diǎn)。

84②非遺傳性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是同一個(gè)體細(xì)胞發(fā)生兩次獨(dú)立的突變，而三、多步驟損傷學(xué)說(shuō)

(multisteplesiontheory)⒈多步驟遺傳損傷學(xué)說(shuō)的提出

源自于美國(guó)麻省理工學(xué)院的Land等(1983)實(shí)驗(yàn)：RAS鼠成纖維細(xì)胞過(guò)量增殖(未癌變)轉(zhuǎn)染共同轉(zhuǎn)染RASMYC轉(zhuǎn)化癌細(xì)胞鼠成纖維細(xì)胞85三、多步驟損傷學(xué)說(shuō)

(multisteplesionth多步驟損傷學(xué)說(shuō)的觀點(diǎn)

①細(xì)胞的癌變至少需要兩種致癌基因的聯(lián)合作用，每個(gè)基因改變只完成癌變的其中一個(gè)步驟，另一些基因的變異最終完成癌變過(guò)程。

②由于各種原癌基因的量變和質(zhì)變，造成細(xì)胞分裂與分化失控，通過(guò)多階段演變而轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。86多步驟損傷學(xué)說(shuō)的觀點(diǎn)①細(xì)胞的癌變至少需要兩種致癌基因的腫瘤的多步驟發(fā)生87腫瘤的多步驟發(fā)生87對(duì)腫瘤發(fā)生的遺傳機(jī)制的理解

?

細(xì)胞癌變需多個(gè)腫瘤相關(guān)基因協(xié)同作用，經(jīng)過(guò)多階段演變，其中不同階段涉及不同的腫瘤相關(guān)基因的激活與失活。

?

腫瘤相關(guān)基因的激活與失活在時(shí)間上有先后順序，在空間位置上有一定配合，共同作用的結(jié)果形成腫瘤細(xì)胞表型。88對(duì)腫瘤發(fā)生的遺傳機(jī)制的理解?細(xì)胞癌變需多個(gè)腫瘤相關(guān)基?在惡性腫瘤起始階段腫瘤相關(guān)基因的激活方式主要為逆轉(zhuǎn)錄病毒的插入和點(diǎn)突變。?

在惡性腫瘤演進(jìn)階段腫瘤相關(guān)基因的激活方式主要為染色體重排、基因重組和基因擴(kuò)增等。對(duì)腫瘤發(fā)生的遺傳機(jī)制的理解89?在惡性腫瘤起始階段腫瘤相關(guān)基因的激活方式主要為逆轉(zhuǎn)錄病毒

本章節(jié)重點(diǎn)腫瘤發(fā)生的遺傳現(xiàn)象;遺傳性腫瘤的特點(diǎn)，常見(jiàn)遺傳性腫瘤；腫瘤的遺傳易感性因素；

癌基因與抑癌基因二次突變假說(shuō)90本章節(jié)重點(diǎn)腫瘤發(fā)生的遺傳現(xiàn)第12章遺傳與腫瘤發(fā)生91第12章遺傳與腫瘤發(fā)生1腫瘤（Tumor）定義：泛指由一群生長(zhǎng)失去正常調(diào)控的細(xì)胞形成的新生物(neoplasm)。tumor：

泛指腫瘤（包括良性、惡性）腫物。

cancer：惡性腫瘤的總稱。

92腫瘤（Tumor）定義：泛指由一群生長(zhǎng)失去正常調(diào)控腫瘤會(huì)遺傳嗎？93腫瘤會(huì)遺傳嗎？3

種族

家族個(gè)體第一節(jié)腫瘤的遺傳現(xiàn)象94種族第一節(jié)腫瘤的遺傳現(xiàn)象4不同種族中腫瘤發(fā)病率的差異例如：鼻咽癌

中國(guó)人馬來(lái)人印度人

13.3:3:0.4

移居到美國(guó)的華人比美國(guó)人高34倍。松果體瘤日本比其他民族高十余倍。95不同種族中腫瘤發(fā)病率的差異例如：5腫瘤的發(fā)生存在著家族聚集現(xiàn)象，此現(xiàn)象表現(xiàn)為癌家族和家族性癌。腫瘤的家族聚集現(xiàn)象96腫瘤的發(fā)生存在著家族聚集現(xiàn)象，此現(xiàn)象表現(xiàn)為癌家族和家族性癌。癌家族（cancerfamily）

一個(gè)家族的幾代中有多個(gè)成員患相同或不同器官的腫瘤。特點(diǎn)：

①腺癌；②發(fā)病年齡較早；③按AD方式進(jìn)行。97癌家族（cancerfamily）一個(gè)家族的幾代中有多Lynch癌家族部分系譜圖典型的癌家族——G家族：歷經(jīng)80余年（1895~1976）共5次調(diào)查，傳7代共10個(gè)支系，842名后裔中有95名癌癥患者，分別為結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、腺癌等。98Lynch癌家族部分系譜圖典型的癌家族——G家族：歷經(jīng)80余家族性癌（familialcarcinoma）指一個(gè)家族中多個(gè)成員患同一類型的腫瘤。特點(diǎn)：①一般為較常見(jiàn)瘤；②家族聚集或易感性高；③患者一級(jí)親屬發(fā)病率高于一般人群3～4倍；④遺傳方式不明了。99家族性癌（familialcarcinoma）指一個(gè)家族中家族性癌100家族性癌10

后代從父母那遺傳的是腫瘤本身嗎？

遺傳的只是對(duì)腫瘤的易感性。腫瘤的遺傳現(xiàn)象101后代從父母那遺傳的是腫瘤本身嗎？遺傳的只是對(duì)腫瘤的易感性一些惡性腫瘤是由單個(gè)基因的突變引起，常以孟德?tīng)柺竭z傳方式傳遞，稱為遺傳性腫瘤。三種遺傳性腫瘤：1、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤2、腎母細(xì)胞瘤3、神經(jīng)母細(xì)胞瘤遺傳性腫瘤102一些惡性腫瘤是由單個(gè)基因的突變引起，常以孟德?tīng)柺竭z傳方式傳遞

兒童期（多在4歲以前）發(fā)病的一種眼內(nèi)的惡性腫瘤發(fā)生率約1/21000～1/10000。臨床表現(xiàn)：

早期為眼底灰白色腫塊，多無(wú)自覺(jué)癥狀，以后腫瘤長(zhǎng)入玻璃體，使瞳孔呈黃色光反射時(shí)，才容易被發(fā)現(xiàn)，稱為“貓眼”。

1、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma,RB)103兒童期（多在4歲以前）發(fā)病的一種眼內(nèi)的惡性腫瘤1、視網(wǎng)膜母遺傳性家系散發(fā)性家系視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤家系104遺傳性家系視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤類型遺傳型散發(fā)型發(fā)病時(shí)間早發(fā)晚發(fā)遺傳方式AD非AD發(fā)病部位雙側(cè)單側(cè)致病基因RB基因定位13q14視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤105視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤類型遺傳型散發(fā)型發(fā)病時(shí)間早發(fā)晚發(fā)遺傳方式AD非2、腎母細(xì)胞瘤（WT）

嬰幼兒惡性胚胎腫瘤，患者腹部有無(wú)癥狀的腫塊。發(fā)病率為1/10000，3/4的腫瘤發(fā)生在4歲以前，可分為遺傳型和非遺傳型。

1062、腎母細(xì)胞瘤（WT）16類型遺傳型散發(fā)型發(fā)病時(shí)間遺傳方式發(fā)病部位致病基因WT基因定位11p13腎母細(xì)胞瘤107類型遺傳型散發(fā)型發(fā)病時(shí)間遺傳方式發(fā)病部位致病基因WT基因定位3、神經(jīng)母細(xì)胞瘤（NB）一種兒童常見(jiàn)的惡性胚胎瘤，起源于神經(jīng)嵴，發(fā)病率約1/10000，有的NB還并發(fā)神經(jīng)纖維瘤，神經(jīng)節(jié)瘤，嗜鉻細(xì)胞瘤等。1083、神經(jīng)母細(xì)胞瘤（NB）一種兒童常見(jiàn)的惡性胚胎瘤，18類型遺傳型散發(fā)型發(fā)病時(shí)間遺傳方式發(fā)病部位神經(jīng)母細(xì)胞瘤109類型遺傳型散發(fā)型發(fā)病時(shí)間遺傳方式發(fā)病部位神經(jīng)母細(xì)胞瘤19遺傳突變散發(fā)性腫瘤不是從父母繼承而來(lái)環(huán)境致突變發(fā)病年齡寬遺傳性腫瘤由父母雙親傳給子女,出現(xiàn)在后代所有細(xì)胞中垂直傳遞發(fā)病較早致癌突變散發(fā)突變遺傳性腫瘤的發(fā)病機(jī)制110遺傳突變散發(fā)性腫瘤遺傳性腫瘤致癌突變散發(fā)突變遺傳性腫瘤的發(fā)病Knudson(1971)，連續(xù)兩次基因突變使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。生殖細(xì)胞突變+體細(xì)胞突變遺傳性腫瘤體細(xì)胞兩次突變散發(fā)性腫瘤

二次突變理論（twomutationtheory)111Knudson(1971)，連續(xù)兩次基因突變使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化二次突變理論112二次突變理論22二次突變理論malignanttransformation二次突變理論113二次突變理論malignant二次突變理論23腫瘤的遺傳易感性

在大多數(shù)情況下，人類癌癥不能用單基因遺傳方式解釋，復(fù)雜的多基因基礎(chǔ)和環(huán)境因子共同作用，在決定腫瘤易患性上起重要作用，就是說(shuō)上一代遺傳給下一代的只是對(duì)腫瘤的易感性，即易感基因。114腫瘤的遺傳易感性在大多數(shù)情況下，人類癌癥不能用單基因遺傳方式染色體水平基因水平腫瘤的遺傳易感性

115染色體水平腫瘤的遺傳易感性25染色體異常與腫瘤

?大多數(shù)腫瘤細(xì)胞都可見(jiàn)到染色體異常。?在一些染色體病患者中，某些腫瘤的發(fā)生率高于一般人群。116染色體異常與腫瘤?大多數(shù)腫瘤細(xì)胞都可見(jiàn)到染色體異常。26

腫瘤的染色體理論（Boveri假說(shuō)）?

腫瘤的染色體理論認(rèn)為：腫瘤細(xì)胞來(lái)源于正常細(xì)胞，染色體畸變使其成為有缺陷細(xì)胞，缺陷細(xì)胞再發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化成為腫瘤細(xì)胞。117腫瘤的染色體理論（Boveri假說(shuō)）?腫瘤的染色體理腫瘤細(xì)胞的染色體畸變118腫瘤細(xì)胞的染色體畸變28（一）染色體的數(shù)目畸變

超二倍體亞二倍體亞三倍體亞四倍體1.非整倍體2.異倍體實(shí)體瘤：多在三倍體左右胸、腹水中轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞：可見(jiàn)到六、八倍體119（一）染色體的數(shù)目畸變超二倍體1.非整倍體2.異倍體實(shí)（二）染色體結(jié)構(gòu)畸變

結(jié)構(gòu)畸變：

染色體裂隙、斷裂、缺失、各種易位、環(huán)狀染色體、雙微體、內(nèi)復(fù)制和雙著絲粒染色體等。120（二）染色體結(jié)構(gòu)畸變結(jié)構(gòu)畸變：30標(biāo)記染色體標(biāo)記染色體（markerchromosome）：如果某一腫瘤的大部分細(xì)胞中都具有某種特定類型的畸變?nèi)旧w，這種畸變?nèi)旧w則成為標(biāo)記染色體。121標(biāo)記染色體標(biāo)記染色體（markerchromosome）：特異性標(biāo)記染色體

(markerchromosome)特異性標(biāo)記染色體：是指某一類型的腫瘤所特有的標(biāo)記染色體，經(jīng)常出現(xiàn)在某一類腫瘤細(xì)胞，對(duì)該腫瘤具有代表性，如：（1）慢性粒細(xì)胞性白血?。–ML）的Ph染色體（2）Burkitt淋巴瘤的14q＋染色體122特異性標(biāo)記染色體

(markerchromosome)特（1）Ph染色體1960年，Nowell和Hungerford在CML患者的外周血細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)一條比22號(hào)染色體還小的近端著絲粒染色體，最初認(rèn)為是22號(hào)染色體的長(zhǎng)臂缺失所致。123（1）Ph染色體1960年，Nowell和Hunget(9;22)(q34;q11)Ph染色體

?1973年Rowley用顯帶技術(shù)證明Ph染色體是9號(hào)和22號(hào)的易位染色體，即t(9；22)(q34；q11)，導(dǎo)致9q+和22q-。?約95％的慢性粒細(xì)胞性白血病細(xì)胞攜有Ph染色體，所以Ph染色體是CML的特異性標(biāo)記染色體。124t(9;22)(q34;q11)Ph染色體?197Ph染色體1125Ph染色體135慢粒白血病發(fā)病原因Ph染色體：

9q34上原癌基因abl+22q11上bcr基因融合基因酪氨酸激酶活性126慢粒白血病發(fā)病原因Ph染色體：3612737?

Ph染色體的發(fā)現(xiàn)不僅為Boveri的假說(shuō)提供了主要的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，而且首次證明了一種染色體畸變與一種腫瘤之間特定關(guān)系，故被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞遺傳學(xué)研究的里程碑。Ph染色體發(fā)現(xiàn)的意義128?Ph染色體的發(fā)現(xiàn)不僅為Boveri的假說(shuō)提供了主要的實(shí)驗(yàn)（2）14q＋染色體t(8;14)(q24;q32)

見(jiàn)于75％的Burkitt淋巴瘤。129（2）14q＋染色體t(8;14)(q24;q32)（2）14q＋染色體t(8;14)(q24;q32)形成圖解130（2）14q＋染色體t(8;14)(q24;q32)腫瘤中其他特異性標(biāo)記染色體131腫瘤中其他特異性標(biāo)記染色體41染色體不穩(wěn)定性綜合征與腫瘤

由于DNA修復(fù)系統(tǒng)缺陷導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定，以體細(xì)胞染色體斷裂或重排為主要表現(xiàn)的疾病或綜合征稱為染色體不穩(wěn)定綜合征?；颊呔哂胁煌潭鹊囊谆紣盒阅[瘤的傾向。132染色體不穩(wěn)定性綜合征與腫瘤由于DNA修復(fù)系統(tǒng)缺陷導(dǎo)致染色體1.臨床特征：Bloom綜合征（Bloom’ssyndrome,BS）

?

身材短小、慢性感染，有免疫功能缺陷；?

面部暴露于日光的部位毛細(xì)血管擴(kuò)張，出現(xiàn)蝴蝶狀紅斑皮疹；?多在30歲以前伴發(fā)白血病和其他惡性腫瘤。1331.臨床特征：Bloom綜合征（Bloom’ssyndr

?

Bloom綜合征患者具有顯著的染色體或基因組不穩(wěn)定性的遺傳學(xué)特征。

主要表現(xiàn)在：姐妹染色單體交換率增高微核率增高染色體結(jié)構(gòu)畸變?cè)黾?/p>

2.細(xì)胞遺傳學(xué)改變134?Bloom綜合征患者具有顯著的染色體或基因組不穩(wěn)定性指姐妹染色單體同源部位發(fā)生的片段互換?？捎貌顒e顯色顯示。

?

正常細(xì)胞的SCE率＜10，Bloom綜合征患者介于50-100，高于正常人的10倍。(1)姐妹染色單體交換率增高135指姐妹染色單體同源部位發(fā)生的片段互換?？捎貌顒e顯色顯示。??

微核是位于細(xì)胞質(zhì)中的邊緣清晰的濃染小體，內(nèi)含DNA，是無(wú)著絲粒的染色體斷片丟失在胞質(zhì)中形成的結(jié)構(gòu)。(2)微核（micronuclear）率增加136?微核是位于細(xì)胞質(zhì)中的邊緣清晰的濃染小體，內(nèi)含DNA，是無(wú)(3)染色體結(jié)構(gòu)畸變?cè)黾?

體外培養(yǎng)的Bloom綜合征細(xì)胞株染色體易發(fā)生斷裂并形成結(jié)構(gòu)畸變，4％-27％的培養(yǎng)細(xì)胞中可以看到染色體斷裂和重排，如四射體。137(3)染色體結(jié)構(gòu)畸變?cè)黾?體外培養(yǎng)的Bloom綜合征細(xì)胞染色體斷裂與重排

138染色體斷裂與重排48姐妹染色單體交換律增高、微核率增高、染色體結(jié)構(gòu)畸變?cè)黾拥母驹蚴侨旧w的斷裂。Bloom綜合征的發(fā)病機(jī)理139姐妹染色單體交換律增高、微核率增高、染色體結(jié)構(gòu)畸變?cè)?

Bloom綜合征是一種AR遺傳??；?

致病基因BLM定位在15q26.1；?

BLM基因突變→RecQDNA解鏈酶活性降低或缺乏，細(xì)胞表現(xiàn)為有絲分裂過(guò)程中的染色體重排增加，染色體錯(cuò)誤分離率升高，對(duì)DNA誘變劑敏感等。3.分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)140?Bloom綜合征是一種AR遺傳病；3.分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)第二節(jié)基因突變與腫瘤癌基因1腫瘤抑制基因

2腫瘤轉(zhuǎn)移基因及腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因3141第二節(jié)基因突變與腫瘤癌基因1腫瘤抑制基因2腫瘤轉(zhuǎn)移基因（一）癌基因（oncogene）癌基因：是指正常人體和動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)以及致瘤病毒體內(nèi)所固有的能導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核酸片段，它們一旦異?；罨隳艽偈谷嘶騽?dòng)物的正常細(xì)胞發(fā)生癌變。142（一）癌基因（oncogene）癌基因：是指正常人體和動(dòng)物癌基因

癌基因(oncogene)：能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的基因。

細(xì)胞癌基因(原癌基因)病毒癌基因病毒所攜帶的、能使靶細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因，稱為病毒癌基因。正常細(xì)胞內(nèi)存在病毒癌基因的同源序列，這類基因被稱為細(xì)胞癌基因。正常細(xì)胞內(nèi)未被激活的癌基因稱為原癌基因(proto-oncogene)143癌基因癌基因(oncogene)：能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的基細(xì)胞癌基因的特點(diǎn)（1）廣泛存在于生物界。（2）進(jìn)化過(guò)程中，基因序列高度保守，作用通過(guò)其表達(dá)產(chǎn)物蛋白質(zhì)來(lái)體現(xiàn)；（3）存在于正常細(xì)胞對(duì)維持正常生理功能、調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分化起重要作用，是細(xì)胞發(fā)育、組織再生、創(chuàng)傷愈合等所必需的。（4）在某些因素作用下，一旦被激活，就會(huì)形成癌性的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因。144細(xì)胞癌基因的特點(diǎn)（1）廣泛存在于生物界。54生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子:SRC（酪氨酸激酶）、RAS（G蛋白）核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子:MYC(調(diào)節(jié)基因表達(dá)的核蛋白)程序性細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)因子:BCL-2在正常細(xì)胞中是低表達(dá)細(xì)胞癌基因的分類145生長(zhǎng)因子在正常細(xì)胞中是低表達(dá)細(xì)胞癌基因的分類55細(xì)胞癌基因的激活機(jī)制細(xì)胞癌基因DNA細(xì)胞分裂正?？刂普Ｔ鲋痴ＩL(zhǎng)遺傳物質(zhì)變化細(xì)胞分裂失控過(guò)度增殖腫瘤病毒誘導(dǎo)與啟動(dòng)子的插入146細(xì)胞癌基因的激活機(jī)制細(xì)胞癌基因DNA細(xì)胞分裂正常控制正常1、基因突變?

各種類型基因突變?nèi)鐗A基替換、缺失或插入，都能導(dǎo)致原癌基因表達(dá)異常，引起細(xì)胞癌變。

點(diǎn)突變對(duì)細(xì)胞癌變有始動(dòng)作用1471、基因突變?各種類型基因突變?nèi)鐗A基替換、缺失或插入，都能2、病毒誘導(dǎo)與啟動(dòng)子插入原癌基因附近一旦被插入一個(gè)強(qiáng)大的啟動(dòng)子，如逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組中的長(zhǎng)末端重復(fù)序列（longterminalrepeat

sequence,LTR），也可被激活。LTRψGAGPOLENVv-srcLTR調(diào)節(jié)和啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生病毒核心蛋白產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶產(chǎn)生病毒外膜蛋白產(chǎn)生酪氨酸激酶長(zhǎng)末端重復(fù)序列正常病毒基因癌基因雞肉瘤病毒（RSV）基因組結(jié)構(gòu)圖1482、病毒誘導(dǎo)與啟動(dòng)子插入原癌基因附近一旦被插入一個(gè)強(qiáng)大的啟動(dòng)3、基因擴(kuò)增?

基因組內(nèi)原癌基因自身擴(kuò)增導(dǎo)致過(guò)度表達(dá)；由于相應(yīng)基因產(chǎn)物增加，使細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。多見(jiàn)于癌腫的發(fā)展階段，而少見(jiàn)于始動(dòng)階段1493、基因擴(kuò)增?基因組內(nèi)原癌基因自身擴(kuò)增導(dǎo)致過(guò)度表達(dá)；由于相

由于癌基因擴(kuò)增發(fā)生在某一特定染色體區(qū)域，因此在腫瘤細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)到同源染色區(qū)或雙微體。由于癌基因擴(kuò)增使染色體的某一染色區(qū)域產(chǎn)生重復(fù)DNA片段，缺少正常深、淺染色區(qū)，也稱特殊的復(fù)制染色體區(qū)帶。同源染色區(qū)150由于癌基因擴(kuò)增發(fā)生在某一特定染色體區(qū)域，因此在腫瘤細(xì)?

擴(kuò)增的重復(fù)DNA片段從染色體斷裂下來(lái)，因無(wú)著絲粒隨機(jī)釋放至胞漿，呈環(huán)狀，經(jīng)染色后成一對(duì)連在一起的雙點(diǎn)狀結(jié)構(gòu)。雙微體151?擴(kuò)增的重復(fù)DNA片段從染色體斷裂下來(lái)，因無(wú)著絲粒隨機(jī)釋?

染色體重排主要是染色體易位和插入，常導(dǎo)致原癌基因易位至一個(gè)強(qiáng)大的啟動(dòng)子、增強(qiáng)子或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)元件附近，或形成融合基因，使原來(lái)無(wú)活性或低表達(dá)的基因激活變?yōu)楦弑磉_(dá)，細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。Ph染色體t(9q34；22q11)4.染色體重排152?染色體重排主要是染色體易位和插入，常導(dǎo)致原癌基因易位至一融合基因BCR-ABLq3495’3’5’3’22q11.2ABLder9Ph’ABL9q3422q11.222q11.29q34Der(22)DNARNAProteinBCRBCR153融合基因BCR-ABLq3495’5’22q11.2ABLd基因突變病毒誘導(dǎo)與啟動(dòng)子插入基因擴(kuò)增染色體重排異常蛋白過(guò)量表達(dá)細(xì)胞癌基因的激活機(jī)制154基因突變病毒誘導(dǎo)與啟動(dòng)子插入基因擴(kuò)增染色體重排異常蛋白過(guò)量表（二）抑癌基因

(tumorsuppressorgene)

又稱腫瘤抑制基因，是一類存在于正常細(xì)胞中，與原癌基因共同調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的基因，是保護(hù)性基因，在正常情況下可抑制細(xì)胞的增殖。等位基因同時(shí)失活才顯現(xiàn)致癌作用。155（二）抑癌基因

(tumorsuppressor?

抑癌基因的概念是60年代在腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞雜交研究的基礎(chǔ)上提出的：正常細(xì)胞的染色體可以逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞表型②①正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞雜種細(xì)胞無(wú)腫瘤細(xì)胞表型融合抑癌基因156?抑癌基因的概念是60年代在腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞雜交研究的基?1986年首次發(fā)現(xiàn)了RB基因，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了十幾種腫瘤抑制基因。?腫瘤抑制基因的缺失或失活也導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。

抑癌基因157?1986年首次發(fā)現(xiàn)了RB基因，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了十幾種腫瘤抑G0G1期RB蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNAPRB蛋白prb110的作用機(jī)制1.

RB基因158G0G1期RB蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNA15969RB基因功能失活機(jī)制①突變:如大片段缺失，占視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的30％，此外還有剪接錯(cuò)誤、點(diǎn)突變及啟動(dòng)子區(qū)域小的缺失。②癌基因產(chǎn)物的結(jié)合:如SV40病毒大T抗原可以與prb110結(jié)合，從而促進(jìn)細(xì)胞的增殖。160RB基因功能失活機(jī)制①突變:如大片段缺失，占視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的2.

p53基因?

P53基因是涉及惡性腫瘤最多的一個(gè)基因，基因產(chǎn)物p53蛋白是一種腫瘤抑制物，四聚體結(jié)構(gòu)，在50%左右的惡性腫瘤中存在變異。?

P53基因定位于17p13.1，長(zhǎng)20kb，含有11個(gè)外顯子，編碼393氨基酸組成的蛋白質(zhì)，分子量為53kD。1612.p53基因?P53基因是涉及惡性腫瘤最多的一個(gè)基?野生型p53蛋白是一種核磷蛋白，作為轉(zhuǎn)錄因子激活一系列下游靶基因(如P21、BAX、等)的轉(zhuǎn)錄，阻止細(xì)胞從G1→S期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，保護(hù)基因組的完整性以及抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)等。162?野生型p53蛋白是一種核磷蛋白，作為轉(zhuǎn)錄因子激活一系列下P53基因功能失活機(jī)制

①P53基因突變:導(dǎo)致p53蛋白功能喪失。

②MDM2癌基因的負(fù)調(diào)節(jié):mdm2蛋白可與p53蛋白結(jié)合，抑制p53蛋白的功能并催化p53蛋白的降解。

③p53蛋白與癌蛋白之間的相互作用:如SV40大T抗原可以和p53蛋白結(jié)合，抑制其功能活性并促進(jìn)其降解。

163P53基因功能失活機(jī)制①P53基因突變:導(dǎo)致p53蛋白功

原癌基因：獲得功能突變

抑癌基因：失去功能突變164原癌基因：獲得功能突變74（三）腫