特殊用人群藥(2012孕婦)課件

妊娠期用藥

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床藥理教研室張成志

第一節(jié)概述

懷孕的婦女都希望生一個(gè)健康的嬰兒，祈求不要生一個(gè)畸形嬰兒。妊娠期用藥問(wèn)題受到

重視的原因1.化學(xué)合成藥物的不斷增加，有的藥物在妊娠期的使用已發(fā)現(xiàn)有致畸形作用。2.妊娠期用藥的情況普遍存在，知情/不知情/主動(dòng)/被動(dòng)。3.煙、酒、藥癮、放射對(duì)子代健康影響的認(rèn)識(shí)逐漸深化。4.妊娠期中藥的應(yīng)用也存在隱患。妊娠期用藥對(duì)胎兒的危害毒性作用一般情況下，藥物的毒性作用在妊娠早期可以導(dǎo)致胚胎死亡，流產(chǎn)。在中晚期則會(huì)影響胎兒的發(fā)育，出生低體重兒或低能兒。如果藥物僅是影響了胎兒的某一臟器功能，就會(huì)使這一臟器功能異常，以致引起各種新生兒疾病。胎兒畸形

畸形所引起的危害，表現(xiàn)為胎死宮內(nèi)或出生不久死亡，存活的新生兒并發(fā)有畸形。藥物影響妊娠過(guò)程藥物可引起子宮收縮而導(dǎo)致流產(chǎn)，如峻瀉藥和奎寧等。

典型事例（Ⅰ）1.Thalidomide反應(yīng)停：鎮(zhèn)靜、催化劑50年代末在西德、英國(guó)等地開(kāi)始使用，孕婦為用藥對(duì)象之一。2.澳大利亞首先有一組報(bào)導(dǎo)，肢體縮短合并或完全缺失：德國(guó)：1959年報(bào)告1例1960年報(bào)告30例1961年報(bào)告154例由于每年都有很多一類(lèi)藥上市，對(duì)胎兒的影響不能確切了解。。藥物在上市之前不可能在妊娠婦女先進(jìn)行對(duì)胎兒有無(wú)不良影響的研究結(jié)果。在60年代初期確定反應(yīng)停的致畸作用之后到1996年只有不到30種藥物被確定對(duì)人類(lèi)有致畸作用，在臨床應(yīng)用的品種更少。14第二節(jié)妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

2022/11/115藥物吸收更完全

妊娠期間，由于受孕激素影響，胃腸系統(tǒng)的張力和活動(dòng)減弱。使胃腸道排空時(shí)間延遲，但對(duì)小腸的吸收功能無(wú)影響。以致使藥物在胃腸道內(nèi)停留時(shí)間延長(zhǎng)，吸收更充分。藥物吸收時(shí)間延遲妊娠晚期由于血液動(dòng)力學(xué)的改變，下肢血液回流遲緩，影響皮下和肌肉注射藥物的吸收，而要快速起作用的藥物應(yīng)采取靜脈注射的方法。2022/11/1妊娠期藥物的吸收16妊娠期間母體血容量增加至35%，并維持到分娩時(shí)。其中血漿容積約增加50%，藥物分布容積亦隨之增加，藥物的濃度相對(duì)減少。故藥物需要量較非孕期增加。

2022/11/1妊娠期藥物的分布17妊娠期白蛋白減少，使藥物分布容積增大。很多蛋白結(jié)合部位被內(nèi)分泌激素等物質(zhì)所占據(jù)，游離型藥物比例增加，使孕婦藥效增高。體外試驗(yàn)非結(jié)合型增加的常用藥物有：地西泮，苯妥英鈉，苯巴比妥，利多卡因等。2022/11/1藥物與蛋白結(jié)合18妊娠期肝微粒體酶活性有較大的變化，使肝臟對(duì)藥物的生物轉(zhuǎn)化功能下降，容易產(chǎn)生藥物蓄積中毒。妊娠期高雌激素水平的影響，使膽汁郁積，藥物從肝清除速度減慢；2022/11/1妊娠期藥物的代謝20第三節(jié)胎兒的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)藥物在胎兒體內(nèi)的吸收胎兒藥物分布胎兒的藥物代謝胎兒的藥物排泄2022/11/121藥物在胎兒體內(nèi)的吸收胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)

是藥物的主要吸收方式，藥物由臍Ｖ→肝→胎兒全身，通過(guò)肝臟時(shí)亦存在首過(guò)效應(yīng)。羊膜轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物于羊水中吸收。由于羊水中蛋白含量?jī)H為母體的1/10～1/20，游離型藥物比例增大，可經(jīng)皮膚吸收或胎兒吞飲吸收（妊娠第12周后），后者形成藥物的羊水腸道循環(huán)。2022/11/1一部分臍靜脈血經(jīng)靜脈導(dǎo)管繞過(guò)肝臟直接進(jìn)入右心房，藥物經(jīng)肝臟代謝減少，活性藥物直接到達(dá)心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度提高，這在對(duì)母體直接快速靜脈注射藥物時(shí)值得注意。正常狀態(tài)下，母血pH為7.4，胎血pH為7.25，這一差異能影響非結(jié)合型藥物的解離度，進(jìn)而影響其胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)。2022/11/123藥物與胎兒血漿蛋白的結(jié)合

由于胎兒的血漿蛋白含量低于母體，故胎兒藥物血漿蛋白結(jié)合率低于母體，胎兒體內(nèi)游離型藥物比例較高，易于進(jìn)入組織。2022/11/12426妊娠11～14周開(kāi)始胎兒腎已有排泄作用，但腎小球?yàn)V過(guò)率低，藥物及其代謝產(chǎn)物排泄慢。經(jīng)腎排泄的藥物或代謝物會(huì)轉(zhuǎn)入羊水被胎兒吞咽再吸收。藥物及其代謝產(chǎn)物通過(guò)胎盤(pán)屏障向母體轉(zhuǎn)運(yùn)是最終排泄途徑。代謝后極性和水溶性均增大的藥物，如沙立度胺（反應(yīng)停）致畸是因?yàn)槠渌苄源x產(chǎn)物在胎兒體內(nèi)蓄積所致。2022/11/1胎兒藥物的排泄一、藥物經(jīng)胎盤(pán)至胚胎或胎兒的量

包括母親用藥量、胎盤(pán)、胎兒的藥代動(dòng)力學(xué)影響，包括藥物的分子量、通透性、分布、代謝及排出。

藥物的劑量：小劑量藥物有時(shí)只造成暫時(shí)的影響，而大劑量藥物可致胎兒死亡。用藥持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)和重復(fù)使用均會(huì)加重對(duì)胎兒的危害。藥物對(duì)胎兒毒性的判斷第四節(jié)妊娠期合理用藥問(wèn)題二、藥物暴露于胎兒的確切時(shí)間及長(zhǎng)度

1.受精后2-3周，孕卵著床前后，遵循“全”或“無(wú)”定律。“全”嚴(yán)重影響，胚胎死亡，流產(chǎn)?！盁o(wú)”無(wú)影響或極少量細(xì)胞受損，其它細(xì)胞分裂代償。2.受精后3-8（停經(jīng)后5-10周）主要根據(jù)時(shí)間及各主要靶器官的影響，可以使特定器官發(fā)育停滯、異常此為“致畸形高度致敏期”。

3.受精第9周后對(duì)各器官的影響其它器官持續(xù)生長(zhǎng)發(fā)育以及功能逐步完成,但神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)以及牙齒，尤以神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育為持續(xù)的。30畸形主要發(fā)生在器官形成期妊娠4個(gè)月以后，藥物致畸的敏感性降低，對(duì)尚未分化完全的器官(如生殖系統(tǒng))仍有可能受損；神經(jīng)系統(tǒng)在整個(gè)妊娠期間持續(xù)分化、發(fā)育，故藥物的影響一直存在。有些藥物對(duì)胎兒的致畸作用，不表現(xiàn)在新生兒期，而是在若干年后才顯示出來(lái)。如孕婦服用乙烯雌酚致青春期少女陰道腺癌。2022/11/1用藥與致畸的關(guān)系

FDA妊娠期用藥對(duì)胎兒

危險(xiǎn)度分類(lèi)A

有人類(lèi)為對(duì)照組證明對(duì)胎兒無(wú)危險(xiǎn)。屬此類(lèi)者僅少數(shù)藥，例如多種維生素等。B在動(dòng)物繁殖性研究中（并未進(jìn)行孕婦的對(duì)照研究），未見(jiàn)到對(duì)胎仔的影響，在動(dòng)物繁殖性研究中表現(xiàn)有副作用，這些副作用并未在孕婦妊娠頭三個(gè)月得到證實(shí)，在以后六個(gè)月也無(wú)對(duì)胎兒危害的證據(jù)。有明確指征時(shí)慎用C

對(duì)動(dòng)物和人類(lèi)無(wú)恰當(dāng)?shù)难芯?，或者?dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)胎兒不利，但對(duì)人類(lèi)又無(wú)可利用的有價(jià)值數(shù)據(jù)。很多在妊娠期所用的藥物或處方屬于此類(lèi)。在確有應(yīng)用指征時(shí)，充分權(quán)衡利弊決定是否選用

D

已有證據(jù)證明該藥物對(duì)胎兒有危險(xiǎn)，避免應(yīng)用，但在確有應(yīng)用指征、且患者受益大于可能的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)嚴(yán)密觀察下慎用。

X

已證明妊娠期用此藥其危險(xiǎn)性明顯大于任何有利之處。

禁用例如：治療痤瘡異維甲酸，它可使胎兒發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)、面部及心血管多種異常。綜上所述：A級(jí)：對(duì)孕婦安全B級(jí)：對(duì)孕婦相對(duì)安全。C級(jí)：對(duì)孕婦權(quán)衡利弊后慎用。D級(jí)：是在萬(wàn)不得已時(shí)才可使用。X級(jí)：絕對(duì)禁止使用。妊娠期用藥應(yīng)充分告知患者

對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)致畸的

評(píng)估問(wèn)題所用的藥量均遠(yuǎn)高于治療量。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的數(shù)量往往有限。不同動(dòng)物對(duì)藥物的反應(yīng)不同。（例如反應(yīng)停）動(dòng)物可發(fā)生致畸作用而人類(lèi)則無(wú)。妊娠期常用的抗生素

藥物FDA分類(lèi)抗菌素：青霉素族 Penicillins B頭孢菌素族 Cephalosporins B紅霉素 Erythromycin B (替代青霉素耐藥)甲硝唑 Metronidazole B

37鏈霉素、慶大霉素和卡那霉素對(duì)聽(tīng)神經(jīng)有損害；氯霉素可導(dǎo)致“灰嬰綜合征”；四環(huán)素可致乳牙色素沉著和骨骼發(fā)育遲緩；呋喃妥因可能導(dǎo)致溶血；磺胺類(lèi)藥物致核黃疸。這些藥物妊娠期不宜應(yīng)用。以下抗生素須引起足夠重視2022/11/1妊娠期常用藥物FDA分類(lèi)抗真菌氟康唑 Fluconazole C伊曲康唑 Itraconazole C兩性霉素 Amphotericin B灰黃霉素 Griseofulvin D(治療皮膚、指甲、頭皮感染，有報(bào)告聯(lián)體雙胎，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)子代神經(jīng)系統(tǒng)骨骼系統(tǒng)異常)妊娠期常用藥物FDA分類(lèi)抗病毒藥：阿昔洛韋B無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷 Acyclovir C

用于herpsvirus Varicella-zostervirus更昔洛韋 Granciclovir C病毒唑X退熱鎮(zhèn)痛藥阿斯匹林 Aspirin C對(duì)乙酰氨基酚Paracetamol撲熱息痛B萘普生 Naprixen孕晚期禁用B布洛酚 Ibuprofen B吲哚美辛 Indomethacin消炎痛D妊娠期常用的心血管

藥物FDA分類(lèi)－腎上腺素能阻滯劑 C （－blockers）從理論上講，

受體阻滯藥有促子宮收縮作用，故出現(xiàn)先兆早產(chǎn)征兆的孕婦不宜使用本品。鑒于本品對(duì)新生兒可產(chǎn)生較持久的!受體阻滯作用，故新生兒在出生前接觸本品者，于初生1日-2日內(nèi)應(yīng)嚴(yán)密觀察是否出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩和其他癥狀。鈣通道拮抗劑 C CailciumChannelAntagonists

硝苯吡啶 Nifedipine

（心痛定）冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑 戊脈安 Verapamil

(異博定)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類(lèi) D在懷孕的兔和羊的實(shí)驗(yàn)中還觀察到，卡托普利可降低子宮1胎盤(pán)血流灌注，致胎仔宮內(nèi)缺氧。妊娠中、晚期應(yīng)抗高血壓藥用卡托普利可減少子宮%胎盤(pán)血液灌注，致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩。另外可使胎兒發(fā)生低血壓，腎臟血供應(yīng)不足，腎功能受損，引起少尿或無(wú)尿，并由此發(fā)生羊水過(guò)少，故孕婦在妊娠中、晚期不宜應(yīng)用本品 甲基多巴 Methyldopa C

肼苯達(dá)嗪 Hydralazine C鈣通道阻滯藥C44降血糖藥胰島素使妊娠合并糖尿病的圍產(chǎn)嬰兒死亡率由60％下降至3％。藥物治療時(shí)，甲苯磺丁脲有致畸作用的報(bào)道，苯乙雙胍可使新生兒黃疸加重，均屬D類(lèi)藥；第二代磺酰脲類(lèi)口服降血糖藥孕婦禁用。胰島素為B類(lèi)藥，安全性大，不能通過(guò)胎盤(pán)，動(dòng)物試驗(yàn)無(wú)致畸作用，是目前最常用的降血糖藥。阿卡波糖

,B類(lèi)藥2022/11/145腎上腺皮質(zhì)激素孕婦可選用B類(lèi)藥潑尼松、潑尼松龍；地塞米松被列為C類(lèi)。2022/11/146性激素類(lèi)藥妊娠期雄性激素和女性激素均應(yīng)不用，因可引起女?huà)肽行曰?、男嬰女性化。孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的陰道腺癌、透明?xì)胞癌的發(fā)生。習(xí)慣性流產(chǎn)確定是孕酮不足引起者，應(yīng)用天然的孕激素黃體酮。不宜大劑量、長(zhǎng)時(shí)間使用。妊娠12周到第15周末——小心荷爾蒙2022/11/1性激素類(lèi)藥甲硫咪唑D級(jí)PTU(丙基硫氧嘧啶）D級(jí)KeIIy（1984）綜合13個(gè)報(bào)告750，000次妊娠中:合并癲癇者，畸形率為70‰無(wú)癲癇者，畸形率為30‰癲癇本身可增加畸形率抗癲癇藥物亦可增加畸形率抗癲癇藥物導(dǎo)致致畸原理與葉酸缺乏有關(guān)抗癲癇藥物阻止葉酸代謝服用：苯妥英Phenyltoin苯比妥Phenobarbital常伴有葉酸撲癇酮Primidone缺乏卡馬西平Carbamazepine（Donaldson,1989）

丙戊酸Valproicacid已有很多報(bào)告（Biale,1984.Dausky,1987.Zhu,1989）癲癇患者在妊娠前，葉酸水平下降，服用葉酸后，葉酸水平上升。妊娠后致畸率下降（動(dòng)物及人）。英國(guó)亦有補(bǔ)充葉酸4mg/日，可降低畸形率的報(bào)告。用藥時(shí)間問(wèn)題在早期妊娠時(shí)用藥致畸率升高在中、晚期妊娠時(shí)用藥與無(wú)癲癇者相同（Annegers等，1978）多種藥物聯(lián)合治療增加致畸約為1.6-4,2倍（Hauser等，1990）抗癲癇藥對(duì)癲癇患者所致的畸形大畸形小畸形先天性心臟病智力低下口－面裂面部器官距離過(guò)遠(yuǎn)神經(jīng)管缺陷（指）發(fā)育不良小頭53

抗感染藥細(xì)菌感染——PG真菌感染——