2022年醫(yī)學專題-關于一般藥理、急性毒性和長期毒性研

關于一般(yībān)藥理、急性毒性和長期毒性研究非臨床(línchuánɡ)研究評價之王慶利國家(guójiā)藥品審評中心第一頁，共八十頁。幾個概念一般藥理學研究(yánjiū)急性毒性研究長期毒性研究內容提要(nèirónɡtíyào)第二頁，共八十頁。主要藥效學PrimaryPharmacodynamics期望的與治療目的相關的效應和作用機制次要藥效學SecondaryPharmacodynamics非期望的、與治療目的不相關的效應和作用機制安全藥理學SafetyPharmacology治療范圍(fànwéi)內或以上，潛在的對生理功能的不良影響一般藥理學GeneralPharmacology主要藥效學作用以外進行的廣泛的藥理學研究包括次要藥效學和安全藥理學幾個(jǐɡè)概念第三頁，共八十頁。一般(yībān)毒理GeneralToxicology安全藥理學單次給藥毒性重復給藥毒性等特殊毒理SpecialToxicology“三致”致癌致畸致突變遺傳毒性（致突變）生殖毒性（致畸）致癌性幾個(jǐɡè)概念第四頁，共八十頁。臨床(línchuánɡ)前研究PreclinicalStudyPreclinicalEfficacyStudyPreclinicalSafetyStudy非臨床研究NonclinicalStudyNonclinicalEfficacyStudyNonclinicalSafetyStudy前臨床研究（×）幾個(jǐɡè)概念第五頁，共八十頁。一般藥理學指對主要藥效學作用以外進行(jìnxíng)的廣泛的藥理學研究，包括安全藥理學和次要藥效學研究。安全藥理學主要是研究藥物在治療范圍內或治療范圍以上的劑量時，潛在的不期望出現(xiàn)的對生理功能的不良影響，即觀察藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響。根據(jù)需要可能進行追加和/或補充的安全藥理學研究。一般(yībān)藥理學第六頁，共八十頁。安全藥理學概念最早出現(xiàn)于1997年ICHM3指導原則和S6指導原則，重點發(fā)現(xiàn)新藥的不良反應，為新藥進入臨床或上市(shàngshì)提供參考而一般藥理學出現(xiàn)較早，如1991日本厚生勞動省制定一般藥理學研究指南，側重于發(fā)現(xiàn)新藥對器官功能不能預測的作用和其他藥理學作用一般(yībān)藥理學第七頁，共八十頁。2001年的ICH制訂安全藥理學指導原則，即S7ASafetyPharmacologyStudiesforHumanPharmaceuticals，重視了對藥物的安全性評價與臨床的相關意義(yìyì)當前，在新藥研究領域，一般藥理學的概念逐漸淡出，被安全藥理學替代。當前的內容實質基本一致一般(yībān)藥理學第八頁，共八十頁。我國在制定指導原則時考慮了上述歷史和現(xiàn)狀與《注冊管理辦法》等法規(guī)(fǎguī)保持一致，并符合傳統(tǒng)習慣與國際接軌中外結合：一般藥理學（SafetyPharmacology)屬于安全性研究范疇，需要遵循GLP規(guī)范一般(yībān)藥理學第九頁，共八十頁。一般(yībān)藥理學試驗SafetyPharmacology

Study王慶利胡曉敏藥審中心藥理毒理學部第十頁，共八十頁。研究目的通過一般藥理學的研究，確定藥物非期望藥效(yàoxiào)的性質，它可能關系到人的安全性；評價藥物在毒理學或/和臨床研究中所觀察到的不良藥物作用和/或病理生理作用；研究所觀察到的和/或推測的不良藥物作用機制。一般(yībān)藥理學第十一頁，共八十頁。意義與藥效、毒理作用的關系-藥物(yàowù)臨床前研究是一個系統(tǒng)工程，為長毒試驗設計指標提供參考一般藥理學屬于廣泛的藥理作用和安全性試驗的范圍，與藥效、毒理研究密切相關有助于了解新藥藥理作用的機制有利于新的藥理作用的發(fā)現(xiàn)一般(yībān)藥理學第十二頁，共八十頁。試驗材料在體試驗常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等動物選擇(xuǎnzé)應與試驗方法相匹配體外試驗離體器官及組織、細胞、受體等一般(yībān)藥理學第十三頁，共八十頁。試驗材料實驗(shíyàn)動物排除了貓建議用清醒動物麻醉狀態(tài)下，心率、血壓、體溫等逐漸降低麻醉藥物影響心血管系統(tǒng)，如戊巴比妥鈉，深度麻醉可見QT間期延長計算QTC舉例：XX脂質體，顯著延長麻醉犬QT間期一般(yībān)藥理學第十四頁，共八十頁。受試物口服制劑：一般用原料外用藥物和注射劑：一般用制劑受試物盡量與藥效學或毒理學研究的一致(yīzhì)受試物與臨床樣品相關性：工藝、處方等一般(yībān)藥理學第十五頁，共八十頁。樣本量分組及每組動物數(shù)的設定(shèdìnɡ)，應以能科學合理地解釋所獲得的試驗結果，恰當?shù)胤从秤猩飳W意義的作用，并符合統(tǒng)計學要求為原則小動物每組一般不少于10只，大動物每組一般不少于6只一般(yībān)藥理學第十六頁，共八十頁。劑量在體試驗觀察不良反應的劑量—反應關系，時效關系劑量包括或超過主要藥效學的有效劑量或治療范圍如果研究中缺乏不良反應的結果，試驗的最高劑量為相似給藥途徑(tújìng)和給藥時間的其它毒理試驗中產(chǎn)生中等強度不良反應的劑量體外試驗確定受試物的濃度—效應關系一般(yībān)藥理學第十七頁，共八十頁。對照溶媒和/或輔料吐溫（犬）、乳糖等陽性(yángxìng)對照藥化藥

1.3類：光學異構體，消旋體及另外對映體

2類：改變給藥途徑，原途徑

4類：改變酸根、堿基的藥物，原化合物一般(yībān)藥理學第十八頁，共八十頁。給藥途徑(tújìng)與臨床擬用途徑一致。如果有多個臨床擬用給藥途徑時，分別采用相應的給藥途徑評價其作用更合適對于在動物試驗中難以實施的特殊的臨床給藥途徑，可根據(jù)受試物的特點選擇噴霧劑、吸入劑、舌下用藥一般(yībān)藥理學第十九頁，共八十頁。給藥次數(shù)一般采用單次給藥根據(jù)具體情況合理設計與藥效、毒理相關主要(zhǔyào)藥效學：多次給藥起效毒理：重復給藥反應一般(yībān)藥理學第二十頁，共八十頁。觀察時間制劑特點(tèdiǎn)：緩釋制劑藥效學特點藥代動力學特性擬臨床研究方案一般(yībān)藥理學第二十一頁，共八十頁。主要研究內容核心組合試驗—對重要生命功能系統(tǒng)的影響精神(jīngshén)神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)追加和/補充的安全藥理學研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)、植物神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)其它研究潛在的依賴性、免疫功能、內分泌功能一般(yībān)藥理學第二十二頁，共八十頁。核心組合試驗心血管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)重視藥品潛在的心室復極化延遲作用（QT間期延長(yáncháng))的評價:抗精神病、抗組胺類、抗心率失常類、消化系統(tǒng)藥物、氟喹諾酮類藥物

ICH：評價人用藥品潛在致心室復極化延遲作用（QT間期延長）的安全藥理學研究（S7B）一般(yībān)藥理學第二十三頁，共八十頁。追加安全性藥理學研究根據(jù)(gēnjù)藥物的藥理性質和化學類型，估計可能出現(xiàn)的不良反應，可能需要進一步追加安全藥理學研究項目如果對已有的動物和臨床試驗產(chǎn)生懷疑，可能影響到人體安全，應進一步追加安全性藥理學研究對心血管、中樞神經(jīng)、呼吸系統(tǒng)的深入研究一般(yībān)藥理學第二十四頁，共八十頁。追加安全性藥理學研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)行為、學習記憶、神經(jīng)生化(shēnɡhuà)、視覺、聽覺和/或電生理等心血管系統(tǒng)心輸出量、心肌收縮、血管阻力等呼吸系統(tǒng)氣道阻力、肺動脈壓力、血氣分析等一般(yībān)藥理學第二十五頁，共八十頁。補充的安全性藥理學研究泌尿、腎臟系統(tǒng)(xìtǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng)胃腸系統(tǒng)一般(yībān)藥理學第二十六頁，共八十頁。試驗方法根據(jù)藥物的特點和臨床使用的目的，合理地進行試驗設計選用國內外公認的方法，包括科學而有效(yǒuxiào)的新技術和新方法某些安全藥理學研究可根據(jù)藥效模型、藥代動力學的特征、試驗動物的種類等來選擇實驗方法一般(yībān)藥理學第二十七頁，共八十頁。新藥臨床前：完成對主要器官（精神神經(jīng)、心血管、呼吸系統(tǒng)，核心(héxīn)組合試驗）功能影響的研究臨床期間、上市之前：補充安全性藥理學研究貫穿在新藥研究全過程中一般(yībān)藥理學第二十八頁，共八十頁。執(zhí)行GLP規(guī)范藥品注冊管理辦法第十六條藥物的安全性評價研究必須執(zhí)行《藥物非臨床研究質量管理規(guī)范》（GLP）為什么？規(guī)范，統(tǒng)一，真實、完全、可靠屬于安全性評價的范疇，原則上須執(zhí)行GLP核心組合實驗應執(zhí)行GLP追加(zhuījiā)的或/和補充的安全藥理學研究應盡可能的遵循GLPQT間期試驗一般(yībān)藥理學第二十九頁，共八十頁。2005年發(fā)布：《中藥、天然藥物一般藥理學研究技術指導原則》《化學藥物一般藥理學研究技術指導原則》計劃修訂、合并、補充(bǔchōng)：《藥物安全藥理學研究技術指導原則》一般(yībān)藥理學第三十頁，共八十頁。概念急性毒性試驗研究動物一次或24小時內多次給予(jǐyǔ)受試物后，觀察一定時間內所產(chǎn)生的毒性反應Acutetoxicitytest急性毒性試驗Singledosetoxicitytest

單次給藥毒性試驗單劑量毒性試驗（×）急性毒性試驗(shìyàn)第三十一頁，共八十頁。急性毒性試驗(shìyàn)SingleDoseToxicityTest王慶利藥品審評中心藥理毒理學部第三十二頁，共八十頁。急性毒性試驗意義的歷史演變OECD1987多個劑量組、適當?shù)膭┝块g距，產(chǎn)生一系毒性和死亡率，得到劑量-效應關系和精確的LD50標化藥物強度計算藥物的治療指數(shù)是后續(xù)重復給藥毒理試驗劑量選擇的參考獲得一些(yīxiē)生物利用度的信息試驗結果可用來推測人類的致死劑量以及中毒后的癥狀，為臨床毒副反應監(jiān)測提供參考急性毒性試驗(shìyàn)第三十三頁，共八十頁。隨著科學的進步，越來越多的新藥研發(fā)機構和管理當局(dāngjú)意識到了經(jīng)典的急性毒性試驗存在的局限性提供的信息不足以支持長毒試驗的劑量選擇從生物學的角度看，LD50沒有恒定的數(shù)值通常所用的劑量與臨床人用劑量差別很大人和動物對藥物的敏感性差別很大不必要的動物和資源的浪費急性毒性試驗(shìyàn)第三十四頁，共八十頁。對于新藥開發(fā)來說，急性毒性試驗通常沒有必要求出精確(jīngquè)的LD50值，所要關注的是動物出現(xiàn)的毒性及與劑量間的量效關系，在嚙齒類動物中不再需要給以致死水平的劑量但特殊的情況下，從科學的角度需要測定LD50值，如細胞毒類抗癌藥物，通常用LD50的1/10來估計I期臨床試驗的安全起始劑量急性毒性試驗(shìyàn)第三十五頁，共八十頁。1991第一屆ICH會議經(jīng)典的LD50測定已不再是正式要求了建議進行逐漸(zhújiàn)增加劑量的耐受性研究以監(jiān)測不同劑量下的毒性反應

建議采用兩種哺乳動物可以用兩種嚙齒類動物或一種嚙齒類動物加一種非嚙齒類動物的嚴格設計的、單次給藥的、逐漸增加劑量的耐受性研究，取代嚙齒類動物或非嚙齒類動物LD50測定的要求急性毒性試驗(shìyàn)第三十六頁，共八十頁。基于上述科學認識和國內的研發(fā)實際，2005年起草發(fā)布了當前的技術指導原則(yuánzé)《化藥藥物急性毒性研究技術指導原則》《中藥、天然藥物急性毒性研究技術指導原則》急性毒性試驗(shìyàn)第三十七頁，共八十頁。觀察時間及指標急性毒性觀察為全程觀察時間為14天。以便能觀察到毒性指征出現(xiàn)的時間及其恢復時間，死亡時間等指標包括一般指標、死亡、體重(tǐzhòng)變化等急性毒性試驗(shìyàn)第三十八頁，共八十頁。觀察時間及指標記錄所有死亡、臨床癥狀，臨床癥狀開始的時間、嚴重程度、持續(xù)時間、是否可逆對于所有的動物均應進行大體解剖任何器官出現(xiàn)體積、顏色(yánsè)、紋理改變時，均應記錄并進行組織病理學檢查急性毒性試驗(shìyàn)第三十九頁，共八十頁。數(shù)據(jù)分析及評價判斷每種反應的量效關系及隨時間的變化判斷各種反應可能涉及的器官、組織或系統(tǒng)等，根據(jù)病理結果，初步判斷毒性靶器官判斷動物對受試物的耐受性、最大無反應劑量、最小毒性反應劑量、近似致死劑量等，初步判斷藥物安全范圍對于需要測定(cèdìng)LD50值的藥物，采用合理的統(tǒng)計學方法求算LD50值急性毒性試驗(shìyàn)第四十頁，共八十頁。動物種屬“一般應選(yīnɡxuǎn)用一種嚙齒類動物加一種非嚙齒類動物進行急性毒性試驗。若未采用非嚙齒類動物進行急性毒性試驗，應闡明其合理性”急性毒性試驗(shìyàn)第四十一頁，共八十頁。動物種屬嚙齒類與非嚙齒類對藥物的敏感性明顯不同研究證實非嚙齒類與人體的相關性一般更好從代謝的角度考慮，非嚙齒類可能為更敏感動物，且從反映藥品安全性特點(tèdiǎn)角度考慮非嚙齒類可能更敏感國外在急性毒性試驗前往往已完成了非嚙齒類動物數(shù)日（3-5日）重復給藥的劑量探索試驗。即已反映了非嚙齒類的急性毒性。而從我國實際情況來看，還有些差距急性毒性試驗(shìyàn)第四十二頁，共八十頁。試驗(shìyàn)方法近似致死劑量法最大給藥量法固定劑量法（Fixed-doseprocedure）上下法（階梯法，序貫法，Upanddownmethod）累積劑量設計法（金字塔法，Pyramidingdosagedesign）半數(shù)致死量法急性毒性試驗(shìyàn)第四十三頁，共八十頁。進展LD50值的不確定性試驗結果數(shù)學處理后計算產(chǎn)生的一個數(shù)值不同試驗對于同一藥物所得出的結果差別較大，可達2.44~8.38倍從依達拉奉和阿德福韋酯的研究結果可以得出類似(lèisì)結論急性毒性試驗(shìyàn)第四十四頁，共八十頁。昆明種小鼠中依達拉奉與阿德福韋酯不同(bùtónɡ)給藥途徑的LD50值急性毒性試驗(shìyàn)給藥途徑范圍（mg/kg）倍數(shù)依達拉奉靜脈注射（n=68）321-7302.27腹腔注射（n=26）492-10742.18經(jīng)口給藥（n=24）894-25502.85阿德福韋酯腹腔注射（n=25）195-12786.55經(jīng)口給藥（n=25）704–50007.10數(shù)據(jù)來源于2000–2002年申報資料，有些僅進行了其中1種或2種給藥途徑的SDT。從當時國內GLP與研發(fā)狀況分析，上述試驗基本是在非GLP條件下完成(wánchéng)的，其中一些試驗可能是在同一試驗單位進行。n為試驗次數(shù)。第四十五頁，共八十頁。急性毒性試驗(shìyàn)第四十六頁，共八十頁。LD50值的不確定性導致這種不確定的原因可能包括但不僅限于生物學不確定性的存在動物品質差異試驗條件差異受試物制備的差異，如濃度、溶劑(róngjì)等給藥體積和給藥速度差異，特別是注射途徑時，給藥速度是影響毒性表現(xiàn)重要因素急性毒性試驗(shìyàn)第四十七頁，共八十頁。LD50值的不確定性意義如果以LD50值為參考進行后續(xù)非臨床或臨床劑量設計的精確計算，可能存在風險上述結果提示在同一動物種屬中多次試驗獲得相同LD50值的幾率(jīlǜ)很小，文獻比較的意義很小試圖通過測定LD50來確定不同來源、不同批次、不同生產(chǎn)工藝、不同雜質含量的同一化合物的毒性，科學性值得商榷急性毒性試驗(shìyàn)第四十八頁，共八十頁?？偨Y兩種給藥途徑兩種動物（嚙齒+非嚙齒）以適當?shù)拈g隔(jiàngé)至少觀察14天全程觀察大體剖檢及組織病理學檢查選擇合適的試驗方法及統(tǒng)計學方法急性毒性試驗(shìyàn)第四十九頁，共八十頁。2005年發(fā)布《中藥、天然藥物急性毒性研究技術指導原則》《化藥藥物急性毒性研究技術指導原則》計劃修訂、合并(hébìng)、補充：《藥物單次給藥毒性研究技術指導原則》急性毒性試驗(shìyàn)第五十頁，共八十頁。概念通過動物重復(chóngfù)給藥試驗表征受試物的毒性作用ChronicToxicityStudy時間概念，相對性RepeatedDoseToxicityStudy給藥次數(shù)重復給藥毒性試驗重復劑量毒性試驗（×）長期毒性(dúxìnɡ)試驗第五十一頁，共八十頁。長期毒性試驗RepeatedDoseToxicityStudy王慶利張若明藥品審評中心(zhōngxīn)藥理毒理學部第五十二頁，共八十頁。是物非臨床安全性評價的核心內容與急性毒性、生殖毒性以及致癌性等毒理學研究有著密切的聯(lián)系，是藥物從藥學研究進入臨床試驗的重要環(huán)節(jié)通過重復(chóngfù)給藥動物試驗表征受試物的毒性作用預測其可能對人體產(chǎn)生的不良反應，降低臨床試驗受試者和藥品上市后使用人群的用藥風險長期(chángqī)毒性試驗第五十三頁，共八十頁。預測受試物可能引起的臨床不良反應性質、程度、劑量(jìliàng)－反應和時間－反應、可逆性判斷受試物反復給藥的毒性靶器官或靶組織推測臨床試驗的起始劑量和重復用藥的安全劑量范圍提示臨床試驗中需重點監(jiān)測的指標還可以為臨床試驗中的解毒或解救措施提供參考最終為臨床試驗和臨床用藥服務長期毒性(dúxìnɡ)試驗第五十四頁，共八十頁。受試物制備工藝穩(wěn)定、符合臨床試驗用質量標準規(guī)定受試物應注明名稱、來源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等，并附有研制單位的自檢(zìjiǎn)報告。所用輔料、溶媒等應注明批號、規(guī)格和生產(chǎn)廠家，并符合試驗要求。在藥物開發(fā)的過程中，若受試物的制備工藝發(fā)生可能影響其安全性的變化，應進行相應的安全性研究長期毒性(dúxìnɡ)試驗第五十五頁，共八十頁。實驗動物一般(yībān)情況下，創(chuàng)新藥的長期毒性試驗采用兩種實驗動物一種嚙齒類＋一種非嚙齒類長期毒性(dúxìnɡ)試驗第五十六頁，共八十頁。實驗動物理想的實驗動物對受試物的生物轉化與人體(réntǐ)相近-相關性對受試物敏感已有大量歷史對照數(shù)據(jù)長期毒性(dúxìnɡ)試驗第五十七頁，共八十頁。實驗動物國內現(xiàn)狀，大多數(shù)試驗(shìyàn)開始時，無法判斷不同種系實驗動物和人體對受試物的生物轉化的一致性通常采用大鼠和Beagle犬或猴某些特殊結構的受試物應選用特殊種屬或品系的動物進行長期毒性試驗必要時可選用疾病模型動物進行試驗在長期毒性試驗前可采用體外試驗體系對實驗動物的種屬或品系進行篩選長期毒性(dúxìnɡ)試驗第五十八頁，共八十頁。長期(chángqī)毒性試驗第五十九頁，共八十頁。試驗動物健康、未孕，動物體重差異應在平均體重的20％之內應符合國家有關規(guī)定的等級要求來源、品系、遺傳背景清楚，并具有實驗動物質量合格證應根據(jù)研究期限的長短和受試物臨床應用的患者群確定(quèdìng)動物的年齡成年、幼年一般大鼠為6～9周齡，Beagle犬為6～12月齡長期(chángqī)毒性試驗第六十頁，共八十頁。試驗動物一般情況(qíngkuàng)下，雌雄各半每組動物數(shù)量應能夠滿足試驗結果的分析和評價的需要一般大鼠為雌、雄各10～30只Beagle犬或猴為雌、雄各3～6只長期(chángqī)毒性試驗第六十一頁，共八十頁。給藥方案(fāngàn)給藥劑量高、中、低三個劑量給藥組高劑量原則上應使動物產(chǎn)生明顯的毒性反應，甚至出現(xiàn)個別動物死亡低劑量原則上應高于動物藥效的等效劑量，并不使動物出現(xiàn)毒性反應為考察毒性反應劑量-反應關系，應在高劑量和低劑量之間設立中劑量一個溶媒（或輔料）對照組必要時空白對照組或陽性對照組長期毒性(dúxìnɡ)試驗第六十二頁，共八十頁。給藥方案給藥途徑原則上應與臨床用藥途徑一致，否則應說明原因。給藥頻率原則上動物應每天給藥給藥期限長（3個月或以上）的，每周至少藥6天特殊類型的受試物由于其毒性特點和臨床給藥方案等原因，應根據(jù)(gēnjù)具體藥物的特點設計給藥頻率長期毒性(dúxìnɡ)試驗第六十三頁，共八十頁。給藥方案給藥期限根據(jù)與擬定(nǐdìng)臨床研究方案、臨床適應證和用藥人群等確定給藥結束后應有一定時間的恢復期長期(chángqī)毒性試驗第六十四頁，共八十頁。給藥方案給藥期限較短的毒性研究獲得的信息可為較長的毒性研究設計提供給藥劑量、給藥頻率等方面的參考臨床試驗中獲得的信息有助于給藥期限較長的動物毒性研究方案的設計，降低藥物開發(fā)的風險支持不同的臨床研究或上市申請的不同給藥期限的長期毒性試驗的內容應完整、規(guī)范(guīfàn)，對結果的分析評價應科學、合理長期毒性(dúxìnɡ)試驗第六十五頁，共八十頁。長期毒性試驗(shìyàn)的給藥期限（不含恢復期）長期(chángqī)毒性試驗臨床療程嚙齒類動物

非嚙齒類動物可以支持的臨床試驗階段單次用藥2周2周臨床及生產(chǎn)≤2周1個月1個月臨床及生產(chǎn)2周~1個月1個月1個月II期3個月3個月III期（及生產(chǎn)）≤3個月3個月3個月II期6個月6個月III期（及生產(chǎn)）≤6個月6個月6個月II期6個月9個月III期（及生產(chǎn)）＞6個月6個月9個月II期6個月9個月III期（及生產(chǎn)）第六十六頁，共八十頁。檢測指標除必需的檢測指標外，應根據(jù)受試物的特點(tèdiǎn)，有針對性地增加相應的檢測血液學指標10項血液學生化學指標16項尿液分析6項組織病理學檢查：嚙齒類動物30項非嚙齒類動物33項長期毒性(dúxìnɡ)試驗第六十七頁，共八十頁。毒物代謝動力學（簡稱毒代動力學）系指結合毒性試驗進行(jìnxíng)的考察藥物系統(tǒng)暴露的代謝動力學研究描述實驗動物的系統(tǒng)暴露與暴露劑量、暴露時間和毒理學結果之間的關系小動物試驗設立衛(wèi)星組專門進行毒代動力學試驗毒理學試驗應進行毒代動力學檢測長期毒性(dúxìnɡ)試驗第六十八頁，共八十頁。結果分析評價動物是否發(fā)生毒性反應描述毒性反應的性質和程度毒性起始時間、程度、持續(xù)時間以及可逆性等靶器官確定安全范圍NOAEL探討可能(kěnéng)的毒性作用機制長期(chángqī)毒性試驗第六十九頁，共八十頁。結果分析評價均值數(shù)據(jù)和單個數(shù)據(jù)嚙齒類動物組均值的意義通常(tōngcháng)大于單個動物數(shù)據(jù)的意義實驗室歷史背景數(shù)據(jù)和文獻數(shù)據(jù)可以為結果的分析提供參考非嚙齒類動物單個動物的試驗數(shù)據(jù)往往具有重要的毒理學意義須與給藥前數(shù)據(jù)、對照組數(shù)據(jù)和實驗室歷史背景數(shù)據(jù)進行多重比較長期(chángqī)毒性試驗第七十頁，共八十頁。結果(jiēguǒ)分析評價統(tǒng)計學意義與生物學意義正確利用統(tǒng)計學假設檢驗有助于確定試驗結果的生物學意義，但具有統(tǒng)計學意義并不一定代表具有生物學意義在判斷生物學意義時應考慮到參數(shù)變化的劑量-反應關系、其他相關參數(shù)的改變、與歷史背景數(shù)據(jù)的比較重視組織病理學檢查結果長期毒性(dúxìnɡ)試驗第七十一頁，共八十頁。毒性反應的臨床意義動物長期毒性試驗的結果一般不會完全