苑東生物依托考昔片說明書

PAGE12PAGE依托考昔片說明書請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用【藥品名稱】通用名稱：依托考昔片商標(biāo)名：安多昔英文名稱：EtoricoxibTablets漢語拼音：YituokaoxiPian【成份】主要成份為依托考昔?；瘜W(xué)名稱：5-氯-6’-甲基-3-[4-(甲磺?；?苯基]-2,3’-聯(lián)吡啶化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C18H15ClN2O2S分子量：358.84【性狀】本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。【適應(yīng)癥】本品適用于治療骨關(guān)節(jié)炎急性期和慢性期的癥狀和體征治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎治療原發(fā)性痛經(jīng)處方選擇性環(huán)氧化酶?2抑制劑應(yīng)基于對(duì)個(gè)體患者風(fēng)險(xiǎn)的全面評(píng)估（參見[注意事項(xiàng)]）。【規(guī)格】（1）30mg（2）60mg（3）120mg【用法用量】本品用于口服，可與食物同服或單獨(dú)服用。本品應(yīng)予每日最低劑量，并盡量最短期給藥。關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎推薦劑量為30mg每日一次。對(duì)于癥狀不能充分緩解的病人，可以增加至60mg每日一次。在使用本品60mg每日一次，4周以后療效仍不明顯時(shí)，其他治療手段應(yīng)該被考慮。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎推薦劑量為120mg，每日一次。本品120mg只適用于癥狀急性發(fā)作期，最長使用8天。原發(fā)性痛經(jīng)推薦劑量為120mg，每日一次，最長使用8天。使用劑量大于推薦劑量時(shí)，尚未被證實(shí)有更好的療效或目前尚未進(jìn)行研究。因此，治療骨關(guān)節(jié)炎最大推薦劑量為每天不超過60mg。治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎最大推薦劑量為每天不超過120mg。治療原發(fā)性痛經(jīng)最大推薦劑量為每天不超過120mg。因?yàn)檫x擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑的心血管危險(xiǎn)性會(huì)隨劑量升高和用藥時(shí)間延長而增加，所以應(yīng)盡可能縮短用藥時(shí)間和使用每日最低有效劑量。應(yīng)定期評(píng)估患者癥狀的緩解情況和患者對(duì)治療的反應(yīng)。（見注意事項(xiàng)）老年人、性別、種族老年人、不同性別和種族的人群均不需調(diào)整劑量。肝功能不全輕度肝功能不全患者（Child?Pugh評(píng)分5?6），本品使用劑量不應(yīng)超過60mg每日1次。中度肝功能不全患者（Child?Pugh評(píng)分7?9），應(yīng)當(dāng)減量，不應(yīng)超過每隔一日60mg的劑量，且可以考慮30mg每日1次的使用劑量。對(duì)重度肝功能不全患者（Child?Pugh評(píng)分>9），目前尚無臨床或藥代動(dòng)力學(xué)資料。（見注意事項(xiàng)）腎功能不全患有晚期腎臟疾病(肌酐清除率<30mL/min)的患者不推薦使用本品。對(duì)于輕度腎功能不全(肌酐清除率≥30mL/min)患者不需要調(diào)整劑量。（見注意事項(xiàng)）【不良反應(yīng)】據(jù)國外研究報(bào)道：骨關(guān)節(jié)炎在10項(xiàng)至少為期6周的Ⅱb/III期安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，1572例骨關(guān)節(jié)炎患者接受依托考昔30mg或60mg治療；563例患者接受依托考昔治療達(dá)1年。在10項(xiàng)在骨關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行的為期6～12周安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，至少有2%的接受依托考昔推薦劑量（30mg和60mg）治療的患者所發(fā)生的不良事件列于下表。列表時(shí)不考慮這些事件與藥物的因果關(guān)系。因?yàn)檫@10項(xiàng)的治療周期并不相同，并且試驗(yàn)中的患者暴露于藥物的時(shí)間也不相同，所以這些百分比并不表示累積的發(fā)生率。

表SEQ表3.2.P.3.3-\*ARABIC1骨關(guān)節(jié)炎臨床試驗(yàn)中≥2.0%的接受依托考昔治療患者所發(fā)生的臨床不良事件安慰劑組（N=1035）依托考昔30mg組(N=1014)依托考昔60mg組(N=558)塞來考昔200mg組(N=488)布洛芬2400mg組(N=756)萘普生1000mg組(N=494)感染和侵染鼻咽炎2.32.13.21.42.83.8上呼吸道感染2.21.95.92.32.24.0尿路感染1.32.92.92.52.52.6神經(jīng)系統(tǒng)異常頭暈1.11.62.22.71.33.4頭痛3.23.35.63.74.23.8血管異常高血壓2.33.04.50.85.43.0胃腸道異常上腹痛1.41.42.00.84.64.7腹瀉3.13.63.92.54.44.3消化不良4.82.94.11.47.89.9惡心3.12.23.01.82.96.3一般反應(yīng)和給藥部位異常外周水腫1.52.72.92.53.02.6在骨關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行的為期6～12周臨床試驗(yàn)中，依托考昔劑量大于60mg/天（90mg和120mg/天）的安全性是相似的；但是，消化不良和惡心的發(fā)生率較高。下面列出的是在骨關(guān)節(jié)炎患者中，采用推薦劑量（30mg和60mg），進(jìn)行的為期6～12周臨床試驗(yàn)中的其他不良事件。這些不良事件不考慮與藥物的因果關(guān)系，依托考昔組的發(fā)生率介于0.1%～2.0%之間，并且發(fā)生率至少超過安慰劑組0.1%。感染和侵染：單純皰疹、感染、咽炎、鼻竇炎、葡萄球菌感染、扁桃體炎。免疫系統(tǒng)異常：季節(jié)性過敏。代謝和營養(yǎng)異常：糖尿病。精神性異常：焦慮、焦慮癥、抑郁。神經(jīng)系統(tǒng)異常：腕管綜合征、感覺異常、嗜睡、血管迷走神經(jīng)性暈厥、震顫。眼部異常：眼瞼炎、結(jié)膜炎、眼痛、視力模糊。耳部和迷路異常：耳鳴。心臟異常：心悸。血管異常：舒張期高血壓、潮紅、潮熱。呼吸、胸廓和縱隔異常：咳嗽、呼吸困難、羅音、鼻竇充血、喘鳴。胃腸道異常：腹脹、口瘡性口炎、腸鳴音異常、排便習(xí)慣改變、便秘、口干、排便頻繁、胃炎、舌炎、腸激惹綜合征、口腔潰瘍、口腔痛、干嘔、牙痛。皮膚和皮下組織異常：水皰、皮下囊腫、皮炎、濕疹、多汗、皮疹、斑丘疹、酒渣鼻、皮膚潰瘍。骨骼肌肉和結(jié)締組織異常：頸部疼痛、骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)周圍炎、肩袖綜合征、肌腱炎、足趾異常。腎臟和泌尿系統(tǒng)異常：腎結(jié)石、夜尿癥、多尿。生殖系統(tǒng)和乳腺異常：勃起功能障礙、陰道出血。全身反應(yīng)和給藥部位異常：乏力、面部水腫、關(guān)節(jié)扭傷、皮膚裂傷。下面列出的其他嚴(yán)重不良事件具有下列特征：發(fā)生率≤0.1%；出現(xiàn)于安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)（6～12周）中的2個(gè)或更多個(gè)患者；或出現(xiàn)于活性藥物對(duì)照試驗(yàn)（190周）中接受依托考昔治療的2個(gè)或更多個(gè)患者；對(duì)于這些事件，不考慮與試驗(yàn)藥物的因果關(guān)系。列表中包括了以骨關(guān)節(jié)炎和非骨關(guān)節(jié)炎為適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)中所報(bào)告的事件，給藥劑量范圍為30mg～120mg/每天。MEDAL項(xiàng)目的數(shù)據(jù)單獨(dú)進(jìn)行闡述。感染和侵染：膿腫、蜂窩組織炎、肺炎、術(shù)后傷口感染、腎盂腎炎、鼻竇炎、葡萄球菌感染。良性腫瘤和非特異性增生（包括囊腫和息肉）：膀胱惡性腫瘤、乳腺惡性腫瘤、惡性黑素瘤、非何杰金淋巴瘤、子宮肌瘤。神經(jīng)系統(tǒng)異常：腦血管意外、癲癇大發(fā)作、顱內(nèi)出血、椎管狹窄、蛛網(wǎng)膜下腔出血、暈厥、一過性缺血發(fā)作。心臟異常：心絞痛、心律失常、心房顫動(dòng)、心搏停止、冠心病、充血性心力衰竭、缺血性心臟病、二尖瓣回流、不穩(wěn)定性心絞痛。血管異常：深靜脈栓塞、高血壓危象、低血容量性休克、腔隙性梗塞。呼吸、胸廓和縱隔異常：呼吸困難、肺動(dòng)脈栓塞、呼吸功能不全。胃腸道異常：胃食管返流性疾病、胃潰瘍出血、腸憩室炎、胰腺炎、上消化道出血、嘔吐。肝膽異常：膽囊炎、膽石癥。骨骼肌肉和結(jié)締組織異常：關(guān)節(jié)痛、胸痛、髖關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)痛、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肩部回旋肌群損傷。腎臟和泌尿系統(tǒng)異常：腎絞痛、尿石癥。妊娠、產(chǎn)褥期和圍產(chǎn)期病情：妊娠。一般反應(yīng)和給藥部位異常：胸部緊縮感、發(fā)熱、脫垂。損傷、中毒和用藥過程中的并發(fā)癥：藥物過量、股骨骨折、髖部骨折、肱骨骨折、車禍、肌腱斷裂、腕骨骨折。據(jù)國外研究報(bào)道在臨床試驗(yàn)中，對(duì)7152例個(gè)體進(jìn)行了安全性評(píng)價(jià)，包括4488例骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或慢性腰背痛的患者（約600例骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療達(dá)1年或更長時(shí)間）。下列與藥物相關(guān)的不良事件是在對(duì)骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或慢性腰背痛患者中進(jìn)行的長達(dá)12周的數(shù)項(xiàng)臨床研究中報(bào)告的，在用本品治療的患者中發(fā)生率>1%，且高于安慰劑組的不良事件：虛弱無力/疲乏、頭暈、下肢水腫、高血壓、消化不良、胃灼熱、惡心、頭痛、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)增高，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)增高等。骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者使用本品治療1年或更長時(shí)間，其不良事件的發(fā)生情況相類似。在國外MEDAL研究中，心血管的終點(diǎn)結(jié)果試驗(yàn)入選了23,504位患者，比較依托考昔每日60或90mg和雙氯芬酸每日150mg治療骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的安全性（平均治療期為20個(gè)月）。在這項(xiàng)大型研究中，只有嚴(yán)重不良事件和因任何不良事件而中止試驗(yàn)的事件被記錄。依托考昔組和雙氯芬酸組中確診的血栓性心血管嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率類似。每個(gè)治療組因高血壓不良事件而中止試驗(yàn)的發(fā)生率都低于3%；然而，依托考昔60和90mg組因這些事件的中止試驗(yàn)發(fā)生率明顯高于雙氯芬酸組。充血性心力衰竭不良事件發(fā)生率（中止和嚴(yán)重事件）和水腫引起的中止試驗(yàn)的發(fā)生率依托考昔60mg組和雙氯芬酸組相似，但是，依托考昔90mg組高于雙氯芬酸組。依托考昔組因房顫導(dǎo)致的中止試驗(yàn)發(fā)生率高于雙氯芬酸組。分別入選7111例骨關(guān)節(jié)炎患者（EDGE研究；平均治療期9個(gè)月）和4086例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者（EDGEⅡ研究；平均治療期19個(gè)月）的EDGE和EDGEⅡ研究比較了依托考昔每日90mg（相當(dāng)于治療骨關(guān)節(jié)炎推薦劑量的1.5到3倍）和雙氯芬酸鈉每日150mg的胃腸道耐受性。在每個(gè)研究中，本品的不良事件發(fā)生情況大致類似于Ⅱb或Ⅲ期安慰劑對(duì)照的臨床研究的報(bào)告；然而，本品每日90mg組高血壓和水腫不良事件發(fā)生率高于雙氯芬酸每日150mg組。兩個(gè)治療組確診的血栓性心血管嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率相似。在所有為期4周或更長時(shí)間(不包括MEDAL項(xiàng)目)的IIb～V期臨床試驗(yàn)的綜合分析中，確診的血栓性心血管嚴(yán)重不良事件發(fā)生率在接受依托考昔≥30mg和非萘普生類的非甾體抗炎藥的患者之間沒有顯著性差異。接受依托考昔治療的患者發(fā)生這些事件的比率高于接受萘普生500mg每日2次的患者。在一項(xiàng)有關(guān)強(qiáng)直性脊柱炎的臨床研究中，患者接受本品90mg每日1次治療長達(dá)1年（入選患者數(shù)為126名）。此研究中的不良事件發(fā)生情況與有關(guān)骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，慢性腰背痛長期研究的結(jié)果相似。在一項(xiàng)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床研究中，患者接受本品120mg每日1次治療8天，該研究不良事件發(fā)生情況與有關(guān)骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和慢性腰背痛的研究報(bào)告相似。急性疼痛（包括原發(fā)性痛經(jīng)）：在急性鎮(zhèn)痛臨床研究中，大約有800名患者接受本品120mg治療。在原發(fā)性痛經(jīng)研究中，患者最多接受本品3天治療。急性鎮(zhèn)痛研究中的不良事件發(fā)生情況大致類似于骨關(guān)節(jié)炎研究的綜合報(bào)告。除此之外，接受本品治療的患者中還觀察到味覺障礙（≥2%）。上市后用藥經(jīng)驗(yàn)：本品上市后有下列不良反應(yīng)的報(bào)道：血液、淋巴系統(tǒng)異常：血小板減少癥免疫系統(tǒng)異常：過敏反應(yīng)，包括過敏性或類過敏反應(yīng)包括休克代謝和營養(yǎng)紊亂：高鉀血癥精神異常：失眠，意識(shí)錯(cuò)亂，幻覺，煩亂不安。神經(jīng)系統(tǒng)異常：味覺障礙呼吸、胸部和縱隔異常：支氣管痙攣胃腸道異常：腹痛，口腔潰瘍，消化道潰瘍包括穿孔和出血（主要發(fā)生在老年患者）。肝膽異常：肝炎，黃疸，肝衰竭。皮膚和皮下組織異常：血管性水腫，瘙癢，紅斑，Stevens-Johnson綜合癥，中毒性表皮壞死溶解癥，風(fēng)疹，固定性藥疹。腎臟和泌尿系統(tǒng)異常：腎功能不全，包括腎功能衰竭（見注意事項(xiàng)）?！窘伞恳韵禄颊呓帽酒罚簩?duì)其任何一種成份過敏。有活動(dòng)性消化道潰瘍/出血，或者既往曾復(fù)發(fā)潰瘍/出血的患者。服用阿司匹林或其他非甾體類抗炎藥后誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或過敏反應(yīng)的患者。充血性心衰（紐約心臟病學(xué)會(huì)[NYHA]心功能分級(jí)II-IV）。確診的缺血性心臟病，外周動(dòng)脈疾病和/或腦血管?。òń谶M(jìn)行過冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)或血管成形術(shù)的患者）?！咀⒁馐马?xiàng)】據(jù)國外研究報(bào)道，臨床試驗(yàn)提示相比于安慰劑和一些非甾體抗炎藥（萘普生），選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑發(fā)生血栓事件（尤其是心肌梗塞和中風(fēng)）的危險(xiǎn)性增加。因?yàn)檫x擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑的心血管危險(xiǎn)性可能會(huì)隨劑量升高和用藥時(shí)間延長而增加，所以應(yīng)盡可能縮短用藥時(shí)間和使用每日最低有效劑量。應(yīng)定期評(píng)估患者癥狀的緩解情況和患者對(duì)治療的反應(yīng)。對(duì)于有明顯的心血管事件危險(xiǎn)因素（如高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙）或末梢動(dòng)脈病的患者，在接受本品治療前應(yīng)經(jīng)過謹(jǐn)慎評(píng)估。即使既往沒有心血管癥狀，醫(yī)生和患者也應(yīng)對(duì)此類事件的發(fā)生保持警惕。應(yīng)告知患者嚴(yán)重心血管安全性的癥狀和/或體征以及如果發(fā)生應(yīng)采取的步驟?；颊邞?yīng)該警惕諸如胸痛、氣短、無力、言語含糊等癥狀和體征，而且當(dāng)有任何上述癥狀或體征發(fā)生后應(yīng)該馬上尋求醫(yī)生幫助。因?yàn)檫x擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑對(duì)血小板不具有作用，因此不可以此類藥物替代阿司匹林用于預(yù)防心血管疾病。本品是此類藥物中的一種，并不能抑制血小板凝集，所以不能停止抗血小板治療。避免與其它任何非甾體抗炎藥或者阿司匹林合并用藥。當(dāng)依托考昔、其他選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑和非甾體抗炎藥與阿司匹林（即使是低劑量）合用時(shí)，發(fā)生胃腸道不良事件（胃腸道潰瘍或其他胃腸道并發(fā)癥）的危險(xiǎn)性增高。目前尚未有長期臨床試驗(yàn)充分評(píng)估比較選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑與阿司匹林合用和非甾體抗炎藥與阿司匹林合用對(duì)胃腸道安全性差異。對(duì)晚期腎臟疾病患者，不推薦用本品治療。肌酐清除率<30ml/min的患者應(yīng)用本品的臨床經(jīng)驗(yàn)非常有限。如必須用本品開始治療這些患者，建議密切監(jiān)測患者的腎功能。非甾體抗炎藥的長期使用可導(dǎo)致腎乳頭壞死和其它腎臟損傷。腎臟分泌的前列腺素可能對(duì)維持腎灌注起到代償作用。因此，在腎臟灌注受損時(shí)，使用本品可導(dǎo)致前列腺素生成減少，繼而使腎血流量減少，從而損害了腎功能。最有可能發(fā)生這種反應(yīng)的病患包括已患有明顯腎功能不全、失代償性心功能衰竭或肝硬化的患者。對(duì)這些患者應(yīng)考慮監(jiān)測腎功能。對(duì)明顯脫水征象的患者，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎使用本品。建議在開始用本品治療前補(bǔ)充水分。與其他已知能抑制前列腺素合成的藥物一樣，一些患者服用本品后出現(xiàn)體液潴留、水腫和高血壓。對(duì)原有水腫、高血壓或心衰的患者使用本品時(shí)應(yīng)考慮到體液潴留、水腫或高血壓的可能性。所有非甾體抗炎藥（NSAIDs），包括依托考昔與新發(fā)和復(fù)發(fā)性的充血性心力衰竭的有關(guān)（見不良反應(yīng)）。尤其在高劑量時(shí)，服用本品可能比其他非甾體抗炎藥和選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑使用者，較常發(fā)生高血壓也較嚴(yán)重，因此使用本品治療期間，要特別注意血壓監(jiān)測。如果血壓明顯升高，須考慮其他治療。在使用所有非甾體抗炎藥治療過程中的任何時(shí)候，都可能出現(xiàn)胃腸道出血、潰瘍和穿孔的不良反應(yīng)，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。這些不良反應(yīng)可能伴有或不伴有警示癥狀，也無論患者是否有胃腸道不良反應(yīng)史或嚴(yán)重的胃腸事件病史。醫(yī)生應(yīng)當(dāng)注意到某些患者可能會(huì)發(fā)生與治療無關(guān)的上消化道（GI）潰瘍/潰瘍并發(fā)癥。雖然不排除依托考昔胃腸毒性的危險(xiǎn)性，但是在國外的MEDAL項(xiàng)目的結(jié)果顯示，患者服用依托考昔60mg或90mg每日1次的胃腸毒性危險(xiǎn)性明顯低于雙氯芬酸鈉每日150mg。在對(duì)比布洛芬和萘普生的臨床研究中，服用本品120mg每日1次的患者發(fā)生內(nèi)窺鏡所能檢測到的上消化道潰瘍的危險(xiǎn)性要比應(yīng)用非選擇性非甾體抗炎藥的患者低，但比安慰劑組高。用本品治療的患者中有上消化道潰瘍/潰瘍并發(fā)癥發(fā)生。這些事件可以發(fā)生在使用的任何時(shí)間而沒有任何預(yù)先征兆。除了治療因素，既往有胃腸道穿孔、潰瘍和出血（PUB）史的患者，包括有潰瘍性大腸炎，克隆氏病的病史患者以及年齡大于65歲的患者發(fā)生PUB的危險(xiǎn)性較高，應(yīng)慎用，以免病情惡化。國外臨床試驗(yàn)顯示：在服用本品每日60mg和90mg治療1年的患者中，約有1%曾出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶和/或谷草轉(zhuǎn)氨酶升高（約為正常值上限的3倍或以上）。在與活性藥物進(jìn)行比較的臨床試驗(yàn)中，用本品每日60和90mg治療的患者中谷草轉(zhuǎn)氨酶和/或谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率與用萘普生每日1000mg治療組相似，但要明顯低于雙氯芬酸150mg組的發(fā)生率。在用本品治療的患者中，谷草轉(zhuǎn)氨酶和/或谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高都能恢復(fù)，而且在患者持續(xù)接受治療的情況下，約半數(shù)患者谷草轉(zhuǎn)氨酶和/或谷丙轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常。對(duì)癥狀和/或體征提示肝功能異常，或經(jīng)化驗(yàn)證實(shí)肝功能異常的患者，應(yīng)評(píng)估有無肝功能持續(xù)異常。如果肝功能持續(xù)異常（正常值上限的3倍），應(yīng)當(dāng)停用本品治療。對(duì)正在服用依托考昔的老年人和腎臟、肝臟或心臟功能障礙的患者，應(yīng)當(dāng)維持適當(dāng)監(jiān)測。如果治療過程中出現(xiàn)惡化，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧ńK止治療。據(jù)上市后監(jiān)測過程的報(bào)道，與使用非甾體抗炎藥和某些選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑有關(guān)的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合癥和中毒性表皮壞死松解癥型風(fēng)疹在內(nèi)的部分致命性反應(yīng)（參見[不良反應(yīng)]）極為罕見。這些嚴(yán)重事件可以發(fā)生在沒有任何預(yù)兆的情況下?；颊咴谥委熎谠缙诔霈F(xiàn)以下反應(yīng)時(shí)具有最高的危險(xiǎn)性：大多數(shù)病例在治療開始的最初一個(gè)月發(fā)生。已經(jīng)報(bào)道接受依托考昔的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的超敏反應(yīng)（例如過敏反應(yīng)和血管性水腫）（參見[不良反應(yīng)]）。某些選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑可以增加有藥物過敏史的患者誘發(fā)皮膚反應(yīng)的危險(xiǎn)性。依托考昔應(yīng)該在首次出現(xiàn)皮疹、粘膜損傷或任何其它過敏癥候時(shí)停止使用。此外，本品可掩蓋感染的體征-發(fā)熱。尤其給正在進(jìn)行抗感染治療的患者應(yīng)用本品時(shí)應(yīng)注意?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】孕婦本品與其它已知可抑制前列腺素合成的藥物一樣，可引起動(dòng)脈導(dǎo)管提前閉合，應(yīng)避免在妊娠晚期應(yīng)用本品。大鼠的生殖研究表明，用本品劑量高達(dá)15mg/kg/天[相當(dāng)于人體劑量（90mg）的1.5倍]時(shí)，未發(fā)現(xiàn)發(fā)育異常。在用依托考昔治療兔的實(shí)驗(yàn)研究中，應(yīng)用劑量約相當(dāng)于人體劑量（90mg）的2倍時(shí)，觀察到的心血管畸形和著床后流產(chǎn)發(fā)生率的增加，但發(fā)生率低。而在劑量約相當(dāng)于或低于每日人體劑量（90mg）時(shí)未發(fā)現(xiàn)發(fā)育異常。但是動(dòng)物生殖研究并不總能預(yù)見人類的反應(yīng)。目前尚未對(duì)妊娠婦女進(jìn)行適當(dāng)?shù)?、?yán)格對(duì)照的研究。因此在妊娠的前6個(gè)月，只有當(dāng)可能獲得的益處大于對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)時(shí)，才能應(yīng)用本品。哺乳期婦女本品可隨哺乳期大鼠乳汁分泌。尚不清楚本品是否經(jīng)人類乳汁分泌。由于很多藥物可經(jīng)人類乳汁分泌，而且抑制前列素合成的藥物對(duì)哺乳期的嬰兒可能有不良影響，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎考慮藥物對(duì)母親的重要性，以決定是終止哺乳還是停用本品?！緝和盟帯勘酒飞形创_立在兒童患者中的安全性和療效?！纠夏暧盟帯坷夏耆耍?5歲及以上）的藥代動(dòng)力學(xué)特性與年輕人類似。臨床研究顯示，老年患者比年輕患者有更高的不良事件發(fā)生率；依托考昔組和對(duì)照組之間的差異對(duì)于老年患者和年輕患者而言是相似的。不能排除某些老年患者有更高的敏感性?！舅幬锵嗷プ饔谩繐?jù)國外研究報(bào)道，華法林-長期使用華法林治療穩(wěn)定的患者，應(yīng)用本品每日120mg凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）約增高13%。對(duì)接受華法林或類似藥物治療的患者，開始用本品治療或改變治療方案時(shí)，應(yīng)當(dāng)監(jiān)測INR值，尤其是在初始的幾天。利福平-利福平是肝代謝的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，本品與之合用可使本品血漿曲線下面積（AUC）降低65%。當(dāng)本品與利福平合用時(shí)應(yīng)考慮到其相互作用。氨甲蝶呤-有兩項(xiàng)研究觀察了使用氨甲蝶呤7.5mg至20mg每周1次的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者連續(xù)7天接受本品60、90或120mg每日1次治療的情況。本品在60和90mg水平對(duì)氨甲蝶呤血漿濃度（測定AUC）及腎臟清除率沒有影響。其中一項(xiàng)研究中，本品120mg對(duì)氨甲蝶呤血漿濃度（測定AUC）或腎臟清除率沒有影響。另一項(xiàng)研究中，本品120mg使氨甲蝶呤血漿濃度增加了28%（測定AUC），并使氨甲蝶呤腎臟清除率降低了13%。當(dāng)本品使用劑量大于90mg/日并與氨甲蝶呤合用時(shí)，應(yīng)考慮監(jiān)測氨甲蝶呤相關(guān)的毒性反應(yīng)。利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑和血管緊張素II拮抗劑（AIIAs）-有報(bào)告表明，非甾體抗炎藥包括環(huán)氧化酶-2選擇性抑制劑可以降低利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素II拮抗劑的降壓效應(yīng)。當(dāng)本品與這些產(chǎn)品同時(shí)應(yīng)用時(shí)，應(yīng)考慮其相互作用。正在使用非甾體抗炎藥包括選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑治療的一些腎功能不全的患者（例如，老年患者或低容血癥患者，包括那些正在接受利尿劑治療的患者），合用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素II拮抗劑可能會(huì)導(dǎo)致腎功能的進(jìn)一步受損，包括可能出現(xiàn)的急性腎功能衰竭。但這些影響通常是可逆的。因此，合并用藥應(yīng)該謹(jǐn)慎，尤其是老年患者。鋰鹽-有報(bào)告表明，非選擇性非甾體抗炎藥和環(huán)氧化酶-2選擇性抑制劑可升高鋰鹽的血漿水平。對(duì)同時(shí)服用本品和鋰鹽的患者，應(yīng)考慮到這種相互作用。阿司匹林-本品可以與預(yù)防心血管事件的小劑量阿司匹林同時(shí)應(yīng)用。然而與小劑量阿司匹林合用時(shí)，胃腸道潰瘍或其它并發(fā)癥發(fā)生率比單獨(dú)使用本品增加。在穩(wěn)定狀態(tài)下，本品120mg每日1次對(duì)小劑量的阿司匹林（81mg每日1次）的抗血小板活性沒有影響（注意事項(xiàng)）?？诜茉兴?連續(xù)21天同時(shí)應(yīng)用本品60mg及含有35微克的乙炔雌二醇（EE）和0.5至1mg的炔諾酮口服避孕藥，可使EE穩(wěn)定狀態(tài)下的AUC0?24hr增加37％；本品120mg及同樣的口服避孕藥同時(shí)或間隔12小時(shí)服用，可使EE穩(wěn)定狀態(tài)下的AUC0?24hr增加50?60%；在選擇合適的口服避孕藥與本品同時(shí)服用時(shí)，需考慮到EE濃度的升高。EE濃度的升高會(huì)增加口服避孕藥相關(guān)不良事件（如女性發(fā)生靜脈血栓性栓塞的危險(xiǎn)）的發(fā)生率。激素替代治療：連續(xù)28天同時(shí)使用本品120mg和含有結(jié)合型雌激素（0.625mg倍美力）的激素替代治療，可使非結(jié)合的雌酮、馬烯雌酮和17-β-雌二醇的平均穩(wěn)態(tài)AUC0?24hr分別增加41%、76%和22%。對(duì)本品長期用藥推薦劑量（60mg和90mg）與之合并用藥還未進(jìn)行研究。本品120mg對(duì)這些雌激素AUC0?24hr的影響與倍美力單獨(dú)用藥且劑量從0.625升至1.25mg相比，少于后者的一半。這些指標(biāo)升高的臨床意義尚不清楚，而且尚未研究過較高劑量的倍美力與本品合用的情況。在選擇絕經(jīng)后激素替代治療與本品同時(shí)服用時(shí)，需考慮到雌激素濃度的升高。其它-在藥物相互作用的研究中，本品對(duì)強(qiáng)的松/強(qiáng)的松龍或地高辛的藥代動(dòng)力學(xué)不產(chǎn)生具有臨床意義的影響?？顾釀┖屯颠颍–YP3A4強(qiáng)抑制劑）對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)不產(chǎn)生具有臨床意義的影響?！舅幬镞^量】據(jù)國外研究報(bào)道，在臨床試驗(yàn)中，使用單劑量本品高達(dá)500mg和連續(xù)21天給予本品高達(dá)150mg/日的多劑量，未發(fā)生明顯的毒性作用。雖然大多數(shù)案例中沒有報(bào)道有不良事件的發(fā)生，但已有本品急性過量的報(bào)道。最常觀察到的不良事件是有關(guān)本品安全性方面（例如，胃腸道事件，腎臟血管事件）。如發(fā)生過量，可采取常規(guī)的支持措施，如從胃腸道中清除未被吸收的藥物，給予臨床監(jiān)測，必要時(shí)使用支持治療。本品不能被血液透析清除，目前尚不清楚是否可被腹膜透析清除。【藥理毒理】藥理作用依托考昔是一種非甾體抗炎藥，在動(dòng)物模型中它具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用。在臨床劑量范圍之內(nèi)或更高劑量下，本品是具有口服活性的、選擇性環(huán)氧化酶?2抑制劑。目前已確認(rèn)了環(huán)氧化酶的兩種亞型：環(huán)氧化酶-1（COX-1）和環(huán)氧化酶?2（COX-2）。COX-1參與前列腺素介導(dǎo)的正常生理功能，如胃粘膜細(xì)胞保護(hù)和血小板凝集等。非選擇性非甾體抗炎藥抑制了COX-1的產(chǎn)生，因此可引起胃粘膜損傷和血小板聚集作用減弱。COX-2主要參與前列腺素的產(chǎn)生，而前列腺素可引起疼痛、炎癥和發(fā)熱等。依托考昔是選擇性的環(huán)氧化酶-2的抑制劑，可減輕這些癥狀和體征，降低胃腸道副作用且不影響血小板的功能。根據(jù)臨床藥理研究，在本品每日150mg劑量之內(nèi)，對(duì)COX-2的抑制作用呈現(xiàn)劑量依賴性，但對(duì)COX-1無抑制作用。臨床試驗(yàn)中受試者分別接受本品每日120mg（每日一次）、萘普生500mg（每日2次）或安慰劑，檢測胃粘膜活檢標(biāo)本中前列腺素合成水平。同安慰劑相比，本品并未抑制胃粘膜的前列腺素合成，而萘普生抑制了胃粘膜的前列腺素合成約80%。這些研究進(jìn)一步支持本品是COX-2的選擇性抑制劑。血小板功能在多劑量研究中，受試者每日服用本品150mg（共9天），與安慰劑相比，出血時(shí)間沒有受到影響。單劑量服藥250mg或500mg對(duì)出血時(shí)間也沒有影響。體內(nèi)研究顯示，在150mg劑量下，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，體外花生四烯酸或膠原介導(dǎo)的血小板聚集均未受到抑制。這些結(jié)果與本品的COX-2選擇性一致。毒理研究遺傳毒性：依托考昔無遺傳毒性和致突變作用。依托考昔可隨哺乳期大鼠的乳汁分泌（見[孕婦和哺乳期婦女用藥]）。生殖毒性：大鼠研究表明，給藥量達(dá)15mg/kg/天（暴露量約為人體服藥90mg時(shí)暴露量的1.5倍）時(shí)未發(fā)現(xiàn)發(fā)育異常。在家兔試驗(yàn)