循環(huán)系統(tǒng)-抗心律失常藥

一、心肌細胞膜電位1.心肌細胞的動作電位(actionpotential,AP)(1)快反應(yīng)細胞:由Na+內(nèi)流所致;去極迅速，傳導速度快，靜息電位高(-80一-95mV)，屬快反應(yīng)細胞，其動作電位稱為快反應(yīng)電

位；心房肌、心室肌和蒲氏纖維?？剐穆墒СＫ?2)慢反應(yīng)細胞:由Ca2+內(nèi)流而致，去極速度慢，傳導速度亦慢，靜息電位低(-50～-70mV)，稱為慢反應(yīng)電位；竇房結(jié)、房室結(jié)及病變的快反應(yīng)細胞。2.心肌細胞靜息膜電位(restingmembrane

potential,RP):心肌細胞在靜息期，細胞膜的兩側(cè)呈內(nèi)負外正極化狀態(tài)，所測的電位差為RP

?？剐穆墒СＫ?.心室肌細胞AP分期動作電位時程(Action

potential

duration,

APD):0-3期0期－快Na+通道被激活，大量Na+內(nèi)流;0期上升最大速度(Vmax)表示興奮傳導速度。1期－(復極早期)短暫K+外流。2期－(平臺期)L型Ca2+內(nèi)流；鉀外流。3期－(復極末期)K+外流增多。4期－(靜息期)心肌細胞膜上Na+-K+泵;Na+-Ca2+泵。竇房結(jié)、

結(jié)、蒲氏纖維：舒張期自發(fā)性去極抗心律失常藥圖心室肌和竇房結(jié)的動作電位抗心律失常藥舒張期自發(fā)性去極Ca2+K+

Ca2+K+K+Na+

K+Na+綠色：內(nèi)流黑色：外流K+0Na+CKa2++外流進行性衰減二、自律性：又稱自動節(jié)律性。自律細胞4期自動去極化（4期自發(fā)性去極），達到閾電位，即產(chǎn)生AP,是自律細胞產(chǎn)生自律性的基礎(chǔ)。4期自動去極化的速度快、最大復極電位和閾電位的差距小，自律性高。最大舒張電位增大閾電位上移閾電位4相斜率降低最大舒張電位三、傳導性竇房結(jié)→心房肌→ 結(jié)→

束→左

束枝抗心律失常藥→浦氏纖維→心室肌，引起整個心臟興奮和收縮。膜反應(yīng)性膜反應(yīng)性是心肌細胞受到刺激后所表現(xiàn)的去極反應(yīng)。膜反應(yīng)性是決定傳導速度的重要因素。0期去極化的速度和幅度大，傳導性強。－100

－75圖膜反應(yīng)曲線－50mV正?？岫/s600300抗心律失常藥靜息電位負值越大，

0期上升速度越快，傳導速度加快。四、興奮性：或稱應(yīng)激性絕對不應(yīng)期(ARP)：從0相開始到3相膜電位至-55mv之前，對任何刺激均不發(fā)生反應(yīng)。有效不應(yīng)期(effective

refractory

period,

ERP；包括絕對不應(yīng)期)：從0相～3相-60mv之前，對刺激只產(chǎn)生局部興奮，但不能產(chǎn)生 。此期縮短易產(chǎn)生折返激動，延長可防止早搏?？剐穆墒СＫ幙裳娱L或相對延長有效不應(yīng)期，使沖動落入有效不應(yīng)期?？剐穆墒СＫ幮穆墒СC制一、心律失常發(fā)生的機制沖動形成

或傳導1、沖動形成正常起搏點：竇房結(jié)潛在起搏點：心房傳導系統(tǒng)、纖維結(jié)、浦肯野竇房結(jié)功能降低或潛在起搏點的自律性增強，均導致沖動形成

?？剐穆墒СＫ帲?）正常自律機制改變:參與正常舒張期自發(fā)去極化的起搏電流發(fā)生改變而引起的自律性變化。常出現(xiàn)竇性心動過速和房性及室性心律失常等。舒張期自發(fā)性去極抗心律失常藥（2）異常自律機制形成:非自律心肌細胞興奮性異常增高時，竇房結(jié)的激動尚未傳到該處前，它便自行發(fā)出一次或多次激動，發(fā)出1～2次激動稱為早搏(期前收縮)，連續(xù)發(fā)生就形成陣發(fā)性心動過速。（3）觸發(fā)活動(triggered

activity)是在一個動作電位除極后

的頻率快，振幅小的振蕩電位，膜電位不穩(wěn)定。這種電位容易達到閾電位，引起期前興奮.抗心律失常藥后除極：A、早后除極-是心肌尚未完全復極時出現(xiàn)的去極，主要由于Ca2+內(nèi)流所致。鈣拮抗藥可阻斷慢鈣通道，抑制Ca2+內(nèi)流，消除心律失常。利多卡因能促進3期K+外流，加速復極過程，可防止發(fā)生早后除極(圖)?？剐穆墒СＫ巿D 早后除極與觸發(fā)活動Ca2+內(nèi)流，平臺期延長抗心律失常藥B、遲后除極（滯后除極）-出現(xiàn)在完全或接近完全復極后舒張早期。其發(fā)生機制可能是由于細胞內(nèi)Ca2+超載，而引起短暫Na+內(nèi)流所致(圖)。鈣通道阻滯藥鈉通道阻滯藥抗心律失常藥-90圖遲后除極與觸發(fā)活動鈣超載，Na+內(nèi)流抗心律失常藥2、沖動傳導部分或完全傳導阻滯：折返激動(reentry)：一次沖動下傳后，又可順著另一環(huán)形通路折回，再次興奮原已興奮過的心肌。解剖學折返：心肌病變部位發(fā)生單向傳導阻滯；有效不應(yīng)期的縮短和心肌組織存在環(huán)形通路。折返激動發(fā)生的機制

?？剐穆墒СＫ幷_動傳導

單向阻滯和折返圖浦肯野纖維末梢正常沖動傳導、單向阻滯和折返形成1212折返激動是引起過速型心律失常的機理之一。單次折返引起一次早搏連續(xù)折返可引起陣發(fā)性心動過速多個折返同時發(fā)生可引起撲動或顫動解剖學折返的位置與心律失常類型：結(jié)或

之間：陣發(fā)性室上性心動過速；心房：房撲、房顫；連接旁路：預(yù)激綜合征抗心律失常藥結(jié)預(yù)激綜合征：

連接旁路，在心房、和心室間形成折返所致。自律性：4期自動去極化Ca2+、K+外流進行性衰減、Na+；最大復極電位與閾電位差；異位節(jié)律；傳導性:0期Na+/Ca2+興奮性：有效不應(yīng)期(ERP)K+心律失常發(fā)生機制連續(xù)折返（心動過速）多個折返(撲動、顫動）沖動形成沖動傳導正常自律機制改變異常自律機制形成單純傳導（減慢、阻滯）折返激動自律細胞4期自發(fā)去極非自律細胞（RP<-60mV）單次折返（早搏）抗心律失常藥觸發(fā)活動二、抗心律失常藥的作用機制:直接作用在心肌的離子通道，影響心肌細胞膜對Na＋、K＋、Ca2+的通透性;阻斷心肌的受體，改變心肌的自律性、傳導性，而恢復心臟的正常節(jié)律。本章主要介紹抗快速型心律失常藥?？剐穆墒СＫ幦?、抗快速型心律失常藥分類根據(jù)藥物對心肌電生理的作用：I類:鈉通道阻滯藥

IA：奎尼丁、普魯卡因胺

IB：利多卡因、苯妥英鈉

IC：普羅帕酮Ⅱ類:

?腎上腺素受體阻斷藥 阿替洛爾、美托洛爾Ⅲ類:延長APD和ERP藥，阻滯K+通道胺碘酮、溴芐胺、索他洛爾V類:

CCB 維拉帕米地爾硫卓抗心律失常藥(一)Na+通道阻滯藥ⅠA類

奎尼?。╭uinidine）金雞納樹皮中的生物堿[體內(nèi)過程]p.o.吸收迅速，生物利用度70～80%；蛋白結(jié)合率80%；心內(nèi)濃度約為血濃度10倍；肝代謝，腎排?？剐穆墒СＫ嶽藥理作用與機制] 適度阻滯心房、心室、蒲氏纖維Na+通道，抑制K+外流、Ca2+內(nèi)流。降低自律性：心 、浦肯野纖維自律性↓延長APD和ERP：3期K+外流↓→復極慢;使異位沖動或折返落入ERP中降低傳導性：Na+內(nèi)流↓

→0相速度↓，幅度↓→

、浦傳導↓→單阻變雙阻，消除折返激動；抗膽堿→

結(jié)傳導↑→預(yù)先應(yīng)用強心苷類藥抑制房室結(jié)→用于房撲、房顫ⅠA類

奎尼丁3214Quinidine

對心室肌細胞APD，ERP和ECG

的影響：給藥前：給藥后(4)心電圖：Q-T延長（心室去極、復極慢），QRS增寬。(5)抗膽堿和а受體阻斷作用。[臨床應(yīng)用]廣譜、用于各種心律失常。（急、慢性室上性、室性心律失常）。60%成功率。治療房顫時多與地高辛合用，防止心室率加快。ⅠA類

奎尼丁[不良反應(yīng)]安全范圍小。心律失常：

傳導阻滯；自律性增加，室速、室顫；奎尼丁暈厥。低血壓：阻斷α受體、抑制心??；栓塞：心房有栓子的房顫患者；金雞鈉反應(yīng)：耳鳴，

下降，精神失常其它：消化道，久用：血小板減少。禁用于：II度以上的

傳導阻滯。ⅠA類

奎尼丁普魯卡因胺（procainamide）作用似奎尼丁,但弱。廣譜，室性（室早，室速）為主；對室上性不如奎尼丁。不良反應(yīng)似奎尼丁。丙吡胺作用似奎尼丁。ⅠA類抗心律失常藥ⅠB類：利多卡因（lidocaine）防治心梗室性心律失常有效藥物。[體內(nèi)過程]p.o.有明顯首過效應(yīng)，不宜口服；i.v.作用僅維持10～

20min，須靜點；蛋白結(jié)合率70%；腎排。ⅠB類抗心律失常藥[藥理作用]輕度阻滯蒲氏纖維和心室肌的Na+通道，促進K+外流。因劑量、部位而異。.降低自律性：Na+內(nèi)流↓、K+外流↑→4期去極化↓→浦肯野纖維自律性↓.縮短APD，相對延長ERP：K+外流↑(復極快，不易折返).降低心梗區(qū)傳導性：Na+內(nèi)流↓→減慢心梗區(qū)傳導→單阻變雙阻→消除折返。ⅠB類利多卡因：給藥前：給藥后Lidocaine對心室肌細胞APD和ERP及心電圖的影響123[臨床應(yīng)用]窄譜室性心律失常，如室速、室顫（開胸術(shù)，強心苷 ，急性心梗）：首選；特別適用于急救。[不良反應(yīng)]主要在CNS.肝功不良,i.v.快時→頭痛，視力模糊，肌

肉

，

呼吸停止。劑量過大：心率減慢、傳導阻滯、竇性停搏。 眼球震顫是 的早期信號。Ⅱ、Ⅲ度阻滯禁用。ⅠB類利多卡因苯妥英鈉（phenytoin

sodium）[藥理作用]縮短浦氏纖維APD，相對延長ERP：有利消除折返激動；降低自律性：降低4期去極化速率，降低浦氏纖維自律性；3.改善傳導：增加強心苷 時的結(jié)0相去極化速率，對抗傳導阻滯，改善傳導。ⅠB類抗心律失常藥ⅠB類苯妥英鈉4. 與強心苷競爭Na+-K+-ATP酶，減輕強心苷，抑制其遲后除極。[臨床應(yīng)用]室性>室上性強心苷

室性心律失常:首選。心臟手術(shù)，急性心梗，導管術(shù)引起的室性心律失常。[不良反應(yīng)]見抗癲癇藥。靜注太快可致心律失常。如竇緩、竇停、室顫、呼吸抑制等。ⅠC類：普羅帕酮（心律平propafenome）重度抑制Na+內(nèi)流→傳導性、蒲氏纖維自律性下降；延長APD、ERP；輕度β阻斷作用。廣譜：適用于室上性，室性心律失常，e.g.期前收縮、室性心動過速或房顫等。易引起傳導阻滯，折返激動等，僅限于急救。ⅠC類抗心律失常藥(二)β受體阻斷藥洛、美托洛爾、阿替洛爾[藥理作用]阻斷心肌β；抑制Na+內(nèi)流；促進K+外流；膜穩(wěn)定作用1.降低竇房結(jié)、蒲氏纖維自律性:減慢心率(運動、精神緊張或竇房結(jié)異常引起的心率加快)；對正常心率無明顯影響；II類抗心律失常藥2.減慢傳導:超過阻斷β受體的濃度時發(fā)揮膜穩(wěn)定作用；

結(jié)、浦氏纖維傳導↓。（阿替洛爾、美托洛爾膜穩(wěn)定作用不明顯不明顯）[臨床應(yīng)用]主要用于室上性心律失常(房顫、房撲、陣發(fā)性室上性心動過速等);竇速最好（交感神經(jīng)興奮、甲亢、嗜鉻細胞瘤）。II類[不良反應(yīng)]對竇房結(jié)有抑制作用→竇緩，

傳導阻滯，低血壓，心功能不全等。久用突停引起反跳。用于：哮喘、

傳導阻滯。II類（三）延長APD藥胺碘酮（乙胺碘呋酮

amiodarone）[體內(nèi)過程]p.o.，i.v.均可；口服吸收差、慢；心肌濃度為血漿30倍；代謝物可與組織結(jié)合，

于體內(nèi)，停藥后作用維持4～6周。III類抗心律失常藥[藥理作用]：阻滯K+、Na+、Ca2+通道延長APD、ERP：

、蒲氏纖維→中止折返，減慢傳導：阻滯Ca2+通道；

結(jié)降低自律性：阻滯Na+、Ca2+通道；竇房結(jié)、蒲氏纖維。此外，非競爭性阻斷α、β，擴血管，保護缺血心肌等。III類胺碘酮[臨床應(yīng)用]廣譜。室上性心律失常，尤其是預(yù)激綜合征;室型也有效。[不良反應(yīng)]：角膜色素沉著，停藥；甲亢或甲低；間質(zhì)，肺纖維化，心毒性小，兩結(jié)功能低下者可能有心動過緩，或加重心衰。III類胺碘酮（四）鈣拮抗藥維拉帕米（Verapamil

異搏定）[體內(nèi)過程]p.o.吸收快，完全，有首過效應(yīng)，生物利用度10-20%，肝功能不良生物利用度：52.3%；蛋白結(jié)合率約90%；肝代謝：代謝物有活性。IV類抗心律失常藥[藥理作用]：阻斷慢Ca2+通道；主要對兩結(jié)：竇房結(jié)，

結(jié)起作用。傳導↓：抑制Ca2+內(nèi)流，

0相速度↓(兩結(jié)為慢反應(yīng)細胞，0期由Ca2+內(nèi)流引起)；自律性↓：ERP↑：抑制Ca2+內(nèi)流。IV類維拉帕米[臨床應(yīng)用]：主要用于室上性：房性或 結(jié)折返引起的陣發(fā)性室上性首選；房顫→室率下降。預(yù)防心肌缺血所致室性心律失常。[不良反應(yīng)]：p.o.安全，i.v.

血壓下降，竇性停搏。阻滯，心功能不全禁用。IV類維拉帕米五、其他類藥腺苷（Adenosine)

天然核苷酸通過激活A(yù)denosine受體（A受體）起作用。作用快、短暫，僅數(shù)秒鐘。故iv要迅速。[藥理作用]：激活鉀通道→K+外流↑、APD↓、自律性↓；[臨床應(yīng)用]：

iv用于暫時減慢竇性心率及

結(jié)的傳導，終止陣發(fā)性室上性心動過速。[不良反應(yīng)]：有時出現(xiàn)呼吸 、胸部不適、眩暈等?？梢姇簳r性心臟停搏、偶發(fā)房顫?？剐穆墒СＫ幙箍焖傩托穆墒СＫ幏诸惛鶕?jù)藥物對心肌電生理的作用：1.第I類是鈉通道阻滯藥

IA類藥物：適度阻滯鈉通道多屬廣譜抗心律失常藥藥物：奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺抗心律失常藥IB類藥物：（1）輕度阻滯鈉通道多屬窄譜抗心律失常藥主治室性心