標(biāo)準(zhǔn)與強(qiáng)化預(yù)處理方案對急性淋巴細(xì)胞白血病異基因造血干細(xì)胞移植后療效的比較

胞移植后療效的比較張復(fù)華;劉啟發(fā);李蕊;凌奕文;楊國雷;牛國敏;徐嘉愉【摘要】目的對比分析標(biāo)準(zhǔn)與強(qiáng)化預(yù)處理方案對急性淋巴細(xì)胞白血病異基造血干細(xì)胞移植后療效的影響方法標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理方案包括TBI+CY、改良BuCY和GIAC方案強(qiáng)化預(yù)處理方案包括TBI+CY+VP-16/VM-26 和FA+TBI+CY+VP-16811(n=125)(n=78)移植前疾病狀態(tài)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.01)GVHD發(fā)生率和移植相關(guān)毒性差異無(33.6%,55.2%)(26.9%,48.7%)但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.433P=0.450),其中,CR5(OS)和無復(fù)發(fā)生存率(DFS)(44.1±5.6)%、(46.8±7.8)%和(36.5±6.9)%、(44.9±7.5)%,強(qiáng)化(P=0.831OSDFS均較高.【期刊名稱】《中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用》【年(卷),期】2014(008)001【總頁數(shù)】3頁(P19-21)【關(guān)鍵詞】預(yù)處理方案;急性淋巴細(xì)胞白血病;異基因造血干細(xì)胞移植【作者】張復(fù)華;劉啟發(fā);李蕊;凌奕文;楊國雷;牛國敏;徐嘉愉【作者單位】528200,院;528200;528200,南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院;528200;528200,南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院;528200,南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院【正文語種】中文異基因造血干細(xì)胞移植應(yīng)(GVLGVL的療效依賴性存在差異，一些研究表明急性淋巴細(xì)胞白血病GVL效應(yīng)，其療效更加依賴于預(yù)處理強(qiáng)度，同allo-HSCTALL資料與方法一般資料203例成人ALL19955～201010allo-HSCT120例男性，8326(12～61)136例，非完全緩解者67HLA配型和供者來源111例血緣相關(guān)供受者HLA分型均采用血清學(xué)分型方法，HLA-A、BDR6/6915/684/67，3/65HLA分型均采用高分辨基因法，825410/108/89/1018，8/106/887/105/82；10101[TBI4.5GY×2次，CY60mg/(kg·d)×2d]的預(yù)處理方案45TBI+CY(VP-16)或替尼泊甙(VM-26)，24例給予改良BuCY[白消安，4、-5、-4dCY60mg/(kg·d)和阿糖胞苷2.0g/m2，、-2預(yù)處理方案，33例給予FA+TBI+CY+VP-16(FLU30mg/m2 和Ara-C2g/m2，-10至-6預(yù)處理方案。GVHD防治方案及DLI[2]接受HLA全合同胞供者移植的患者采用環(huán)孢霉素A(CsA)+短程甲氨喋呤(MTX，+1、+3d)方案預(yù)防GVHD，接受無關(guān)、半相合移植患者采用CsA+MTX(+1、+3、+6d)+抗胸腺淋巴細(xì)胞球蛋白[ATG2.5、-2、-1方案進(jìn)行GVHD的預(yù)防，接受大于HLA一個位點不合同胞供者的移植患者除可采用上述三聯(lián)方案外，還可采用CsA+MTX+ 嗎替考酚酸(MMF0.5g，b.i..0d至+28d)方案，移植前未緩解、接受大于HLA一個位點不合無關(guān)供者的移植患者采用CsA+MTX+MMF+ATG 方案進(jìn)行GVHD的預(yù)防。+30d內(nèi)未出現(xiàn)aGVHD者，快速減量CsA(一周減量20%總量一旦發(fā)生急性GVHD(aGVHD) ，即加用甲潑尼龍1～2mg/(kg·d)治療，對于激素耐的aGVHD ，則加用ATG或ATG聯(lián)合CD25單抗及其他免疫抑制劑；慢性GVHD(cGVHD) 的初始治療使用激素+CsA，對于初始治療失敗的cGVHD則加用多種其他免疫制劑。統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS17.0檢驗；計量tKaplan-Meier生存曲線法分析，影響療效的因素采用Log-rank檢驗進(jìn)行分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果(TBI+CY改良BuCY)和強(qiáng)化預(yù)處理組(TBI+CY+VP-16/VM-26 、FA+TBI+CY+VP-16) 。兩組患者在性別、年齡、Ph+、供者類型、移植方式、GVHD預(yù)防方案等方面均無明顯差異。其中，強(qiáng)化預(yù)處理組移植前疾病處于非CR狀態(tài)的患者比例明顯高于標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理組(P=0.001)。205ALLallo-HSCT，11203例。標(biāo)準(zhǔn)組和強(qiáng)化組ANC重建中位時間分別為15.314.0計學(xué)意義(P=0.414PLT22.818.3d(11～32(P=0.104)。RRT與GVHD 根據(jù)Bearman’s標(biāo)準(zhǔn)兩組患者RRT發(fā)生率均為100%RRT的發(fā)生程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。標(biāo)準(zhǔn)組和強(qiáng)化組發(fā)生0～Ⅰ°aGVHD分別為44和32例，發(fā)生Ⅱ～Ⅳ°aGVHD分別為40和20例，發(fā)生局限性cGVHD分別2323例，發(fā)生廣泛性cGVHD188(P=0.2982.420121231991d(276230.5%110例患者死亡，總死亡率為54.2%，死于復(fù)發(fā)包括首次或2次以上復(fù)發(fā)者)60例，aGVHD23 例，感染17例，cGVHD7111，55.2%)(26.9%48.7%)義(P=0.433P=0.450)，CR狀態(tài)下患者行超強(qiáng)預(yù)處理方案移植，其死亡率比標(biāo)準(zhǔn)組明顯降低(P=0.017)。5(OS)分別為(44.1±5.6)%和(46.8±7.8)%，(DFS)分別為(36.5±6.9)%和(44.9±7.5)%，OSDFS均較標(biāo)準(zhǔn)組高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.831CR期間行allo-HSCT5OS分別為(47.9±5.9)%和(68.0±9.9)%，DFS(38.6±7.8)%和(68.0±9.1)%，OSDFS均較標(biāo)準(zhǔn)組高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.063、0.082)；在非CR期間行allo-HSCT患者，標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理者與強(qiáng)化預(yù)處理者，5年OS分別為(20.0±12.6)%和(15.2±8.8)%，DFS分別為(20.0±12.6)%和(9.5±8.0)%，強(qiáng)化組OS和DFS均較標(biāo)準(zhǔn)組低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.256、0.144)。危險因素單因素與多因素分析均發(fā)現(xiàn)移植前處于非CR狀態(tài)者有較低的EFSOS(P值均<0.05)，而HLA配型、預(yù)處理方案、CsA和DLI、aGVHD 和cGVHD對復(fù)發(fā)、EFS和OS均未有明顯影響。3討論allo-HSCTALLTBI+CY)50%[4,5]等和本研究小組曾經(jīng)報道強(qiáng)化預(yù)處理方案治療難治性白血病獲得較好的療效[1,7，Shigematsu37ALLTBI+CYVP1638.1%[8530.5%，而難治與復(fù)發(fā)患者接受強(qiáng)化預(yù)處理方案移植者，其5年復(fù)發(fā)率為33.3%，較接受標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理方案者(50.0%)低。在非CR患者比例較大情況下，強(qiáng)化組OS及DFS均較標(biāo)準(zhǔn)組高，雖差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，但也在一定程度上反應(yīng)強(qiáng)化組的生存優(yōu)勢。移植前盡可能地降低腫瘤負(fù)荷，可降低患者移植后復(fù)發(fā)的風(fēng)險，眾多文獻(xiàn)報道，未緩解狀態(tài)是預(yù)后差的獨立危險因素[9,10]。本研究也證實了上述結(jié)論，移植前未緩解狀態(tài)是生存及復(fù)發(fā)的獨立危險因素，移植前未緩解狀態(tài)患者發(fā)生死亡及復(fù)發(fā)的險是緩解患者的2倍以上。雖然強(qiáng)烈的移植預(yù)處理能降低移植前腫瘤負(fù)荷，使移植后白血病復(fù)發(fā)率降低，同時過強(qiáng)的移植預(yù)處理也面臨RRT的發(fā)生率和致死率增加，影響移植后患者的生存。平衡移植后復(fù)發(fā)與RRT是臨床工作者面臨的重要問題。在這篇報告中作者針對難治與復(fù)發(fā)白血病在標(biāo)準(zhǔn)TBI+CY預(yù)處理方案基礎(chǔ)上加以VP16/VM26 或TBI+CY預(yù)處理前應(yīng)用FA的增強(qiáng)的預(yù)處理方案，結(jié)果顯示強(qiáng)化預(yù)處理方案較之標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理方案并未增加RRT的發(fā)生率與致死率。綜上所述，根據(jù)作者的報告得出：標(biāo)準(zhǔn)TBI+CY聯(lián)合VP16/VM26 預(yù)處理和FA序貫TBI+CY預(yù)處理耐受性好，能降低移植后成人ALL的復(fù)發(fā)率、提高DFS和OS參考文獻(xiàn)LiuQF,FanZP,ZhangY,etal.Sequentialintensifiedconditioningtaperingofprophylacticimmunosuppressantsforgraft-versus-hostdiseaseinallogeneichematopoieticstemcelltransplantationforrefractoryleukemia.BiolBloodMarrowTransplant,2009,15(11):1376-1385.LiuQF,FanZP,LuoXD,etal.Epstein-Barrvirus-associatedpneumoniainpatientswithpost-transplantlymphoproliferativediseaseafterhematopoieticstemcelltransplantation.TransplInfectDis,2003,12(4):284-291.BearmanSI,AppelbaumFR,BucknerCD,etal.Regimen-relatedtoxicitypatientsundergoingbonemarrowtransplantation.JClinOncol,1988,6(10):1562-1568.AppelbaumFR,ChiftRA,BucknerCD,etal.AllogeneicmarrowtransplantationforacutenonlymphoblasticleukemiaafterfirstBlood,1983,61(5):949-953.RingdenO,LabopinM,TuraS,etal.Acomparisonofbusulphanversustotalbodyirradiationcombinedwithcyclophosphamideasconditioningforautograftorallograftbonemarrowtransplantationinpatientsacuteleukaemia.AcuteLeukaemiaWorkingPartyoftheEuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantation(EBMT).BrJHaematol,1996,93(3):637-645.WalterRB,GooloyTA,WoodBL,etal.Impactofpretransplantationminimalresidualdisease,asdetectedbymultiparametricflowcytometry,onoutcomeofmyeloablativehematopoieticcelltransplantationformyeloidleukemia.JClinOncol,2011,29(9):1190-1197.SchmidC,SchleuningM,SchwerdtfegerR,etal.Long-termsurvivalinrefractoryacutemyeloidleukemiaaftersequentialtreatmentwithchemotherapyandreduced-intensityconditioningforallogeneicstemtransplantation.Blood,2006,108(3):1092-1099.ShigematsuA,KondoT,YamamotoS,etal.Excellentoutcomeofallogeneichematopoieticstemcelltransplantationusingaregimenwithmedium-doseVP-16,cyclophosphamideandtotal-bodyirradia