溶血性貧血為主要表現(xiàn)甲基丙二酸血癥1例

溶血性貧血為主要表現(xiàn)甲基丙二酸血癥1例〔〕:

摘要：目的報(bào)道1例以溶血性貧血為主要表現(xiàn)的甲基丙二酸血癥〔Methymalonicacidemia〕，進(jìn)步對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，降低該病誤診、漏診率，進(jìn)步臨床診治程度。方法對(duì)該患兒的發(fā)病特點(diǎn)、診療經(jīng)過(guò)及檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)展歸納分析，并進(jìn)展文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。結(jié)果本例為60天的男性患兒，因"連續(xù)皮膚黏膜黃染40余天，反響差2天";就診，診斷為溶血性貧血、支氣管肺炎、尿路感染、酸中毒，給予抗感染、補(bǔ)液、糾酸、輸血、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療，考慮遺傳代謝病可能性大，完善尿代謝篩查示甲基丙二酸及甲基枸櫞酸增高，提示甲基丙二酸血癥，遂補(bǔ)充大劑量維生素B12，口服葉酸片、左卡尼汀、甜菜堿，輸注葡萄糖、限制蛋白攝入等對(duì)癥治療，患兒臨床病癥緩慢好轉(zhuǎn)。結(jié)論對(duì)于不明原因引起嚴(yán)重貧血的患兒，應(yīng)該考慮到遺傳代謝病的可能，及時(shí)完善相關(guān)檢查，明確診斷，積極治療。

關(guān)鍵詞：甲基丙二酸血癥；甲基丙二酸尿癥；溶血性貧血；尿代謝篩查；遺傳代謝病；診斷；治療；維生素B12；藥物療法

本文引用格式：孟華夏,張國(guó)強(qiáng),韓麗娜,等.溶血性貧血為主要表現(xiàn)甲基丙二酸血癥1例[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2022,19(66):306-307.

OneCasesofMethylmalonicAcidemiawithHemolyticAnemiaandLiteratureReview

MENGHua-xia1,ZHANGGuo-qiang2,HANLi-na2,ZHANGLi-ming2*

(1WeifangMedicaluniversity,WeifangShandong;2WeifangPeople'sHospital,WeifangShandong)

ABSTRACT:ObjectiveToreportacaseofmethylmalonicacademia(MMA)withhemolyticanemiaandtoimprovethecognitionofthisraredisease,reducethemisdiagnosisandmisseddiagnosisrate,andimprovethelevelofclinicaldiagnosisandtreatment.MethodsToanalyzethecharacteristicsofthechild,thediagnosisandtreatment,andthetestresults,andtoreviewtheliterature.ResultsThiscasewasafemalechildwhowas1monthsand20daysold.Thechildrendueto"discontinuousskinmucosayellowingmorethan40days,andbeinpoorspirit2days";visit.Afterexamination,theprimarydiagnosiswashemolyticanemia,bronchialpneumonia,urinarytractinfection,andacidosis.Immediatelytogivepositiveanti-infection,rehydration,acidcorrection,bloodtransfusion,nutritionalsupportandothertreatment.binedwiththeageandcharacteristicsofthechildren,consideringthepossibilityofinheritedmetabolicdiseaseinhim.PerfecturinarymetabolismscreeningsuggestingMMA.ThenaddalargedoseofvitaminB12,oralfolicacidtablets,levocarnitinandlycine,transfusionglucoseandothersymptomatictreatment.Aftertreatment,theclinicalsymptomsslowlyimproved.ConclusionForchildrenwithsevereanemiacausedbyunknowncauses,weshouldconsiderthepossibilityofgeneticmetabolicdiseases,timelyimprovetherelevantexaminations,makeacleardiagnosisandactivelytreatthem.

KEYWORDS:Methylmalonicacademia;Methylmalonicaciduria;Hemolyticanemia;Urinemetabolismscreening;Inheritedmetabolicdiseases;Diagnosis;Treatment;VitaminB12;Drugtherapy

0引言

甲基丙二酸血癥〔methylmalonicacidemia，MMA〕又稱為甲基丙二酸尿癥〔methylmalonicaciduria〕，是先天性有機(jī)酸代謝障礙中最常見的疾病，為常染色體隱性遺傳病。發(fā)病機(jī)制是由于甲基丙二酰輔酶A變位酶或其輔酶鈷胺素〔維生素B12〕缺陷導(dǎo)致機(jī)體三羧酸循環(huán)及氧化磷酸化障礙，使甲基丙二酸、3-羥基丙酸及甲基枸櫞酸等異常代謝產(chǎn)物蓄積，造成以中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害為主的多臟器損害[1-2]。該病以嬰幼兒期起病較多，臨床表現(xiàn)個(gè)體差異大，初發(fā)病癥多為喂養(yǎng)困難、發(fā)育落后、驚厥、肌張力低下等神經(jīng)系統(tǒng)病癥，而以溶血性貧血起病的病案并不多見，國(guó)內(nèi)亦罕有報(bào)道[3-5]，容易誤診、漏診，對(duì)患兒遠(yuǎn)期生存產(chǎn)生嚴(yán)重威脅。本文就一例以溶血性貧血為主要表現(xiàn)的甲基丙二酸血癥患兒的發(fā)病特點(diǎn)、診療經(jīng)過(guò)及相關(guān)輔助檢查結(jié)果進(jìn)展歸納分析，并進(jìn)展文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，總結(jié)學(xué)習(xí)該病的診治經(jīng)歷，進(jìn)步臨床工作中對(duì)于MMA的認(rèn)識(shí)。

1病例資料

1.1一般資料

患兒，男，60天，因"連續(xù)皮膚黏膜黃染40余天，反響差2天";入院?；純合档?胎第2產(chǎn)，足月順產(chǎn)娩出，母乳喂養(yǎng)為主。父母均體健，非近親婚配。查體：T37.3℃，P160次/分，R45次/分，WT4.5kg，SPO291%發(fā)育落后，神志清，精神差，呼吸促，貧血貌，全身皮膚未見皮疹，前囟平軟，瞼結(jié)膜蒼白，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，口唇蒼白，輕度三凹征，雙肺呼吸音粗糙，未聞及干濕性羅音。心率160次/分，律齊，心音尚有力。腹軟，肝臟右肋下約1cm，劍突下約3cm，質(zhì)軟，邊緣銳，脾臟未觸及，腸鳴音正常，甲床蒼白。

1.2診療過(guò)程

入院后完善檢查：動(dòng)脈血?dú)夥治觯篜H7.28，PO2100mmHg，PCO216mmHg，HCO3-3.0mmol/L，BE-10.3mmol/L，GLU5.6mmol/L，Lac5.9mmol/L。血常規(guī)：白細(xì)胞7.35*1012/L，紅細(xì)胞1.43*1012/L，血紅蛋白47g/L，血小板243x109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞比率4.62%。細(xì)胞形態(tài)：局部粒細(xì)胞顆粒增粗，紅細(xì)胞大小不等，局部中心淡染明顯，嗜多色紅細(xì)胞可見，可見棘形、盔形、半月形、球形紅細(xì)胞，偶見異形淋巴細(xì)胞、有核紅細(xì)胞、中幼粒細(xì)胞。生化：二氧化碳結(jié)合力13.8mmol/L，乳酸脫氫酶365U/L，羥丁酸脫氫酶300U/L，總膽紅素33.3ummol/L，間接膽紅素26.7ummol/L，余大致正常。紅細(xì)胞浸透脆性增高；coombs試驗(yàn)(抗人球蛋白實(shí)驗(yàn))陰性。RH〔陽(yáng)〕B型血。凝血功能：凝血酶原時(shí)間13.1〔s8.8-13.8s〕，局部凝血酶原時(shí)間32.10s(22.0-38.0s)，纖維蛋白原1.85g/L(2.0-4.0g/L)。CRP、PCT正常，乙肝、梅毒、丙肝、艾滋相關(guān)檢查正常?？购丝贵w組陰性。尿常規(guī)：白細(xì)胞47.0/UL。尿培養(yǎng)：陰溝腸桿菌。胸片：支氣管肺炎表現(xiàn)。骨穿報(bào)告：混合性貧血〔考慮為感染性、營(yíng)養(yǎng)性、溶血性〕。心臟彩超：1.肺動(dòng)脈高壓〔輕度〕2.卵圓孔未閉3.三尖瓣少量反流。腹部彩超：肝大。心電圖、雙腎、輸尿管彩超未見異常。顱腦MRI示腦髓質(zhì)異常信號(hào)，腦白質(zhì)?。孔髠?cè)側(cè)腦室旁小軟化灶？室管膜下囊腫？腦液腔隙增寬?？紤]遺傳代謝病不能除外，及時(shí)完成尿篩查標(biāo)本，并予以補(bǔ)液、抗感染、磷酸肌酸營(yíng)養(yǎng)心肌、維生素C、鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子、輸血等對(duì)癥治療，患兒臨床病癥略好轉(zhuǎn)?；純耗虼x篩查示甲基丙二酸-2：84.34〔參考值0.20-3.60〕，甲基枸櫞酸-4〔1〕：1.54〔參考值0.00-1.10〕，甲基枸櫞酸-4〔2〕：1.54〔參考值0.00-1.00〕，提示甲基丙二酸血癥。隨即給患兒補(bǔ)充大劑量維生素B12，口服葉酸片、左卡尼汀、甜菜堿，輸注葡萄糖限制蛋白攝入等對(duì)癥治療。并建議進(jìn)一步行基因檢測(cè)明確分型，家屬考慮患兒預(yù)后、經(jīng)濟(jì)等問(wèn)題，放棄進(jìn)一步檢查，出院。

2討論

甲基丙二酸血癥〔MMA〕，又稱為甲基丙二酸尿癥，是最常見的有機(jī)酸代謝病之一，屬于常染色體隱性遺傳病，是由于甲基丙二酰輔酶A變位酶〔methylmalonyl-CoAmutase，MCM〕活性低下或其輔酶鈷胺素〔維生素B12〕代謝缺陷所致[1,2,9]。兩種酶缺陷均可導(dǎo)致患兒體內(nèi)甲基丙二酸、3-羥基丙酸及甲基枸櫞酸等異常代謝產(chǎn)物蓄積，線粒體能量代謝功能降低，從而引起多臟器損害，其中以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主[6,8,11]。該病發(fā)病率國(guó)內(nèi)尚無(wú)明確統(tǒng)計(jì)，但并不少見。MMA根據(jù)酶缺陷類型的不同分為7個(gè)亞型：MCM缺陷包括MCM完全缺乏〔mut0〕和局部缺乏〔mut-〕2種亞型；鈷胺素代謝缺陷包括cblA、cblB、cblC、cblD、cblF5種類型。其中mut0、mut-、cblA和cblB型表現(xiàn)為單純性甲基丙二酸血癥，cblC、cblD以及cblF型那么表現(xiàn)為甲基丙二酸血癥伴同型半胱氨酸血癥【2】。其中mut0最重，多于新生兒期即死亡[2,9]。我國(guó)甲基丙二酸血癥患兒大多為甲基丙二酸血癥伴同型半胱氨酸血癥[13,14]，而cblC亞型是其中較常見的類型[10,14]。MMA發(fā)病年齡不一，臨床表現(xiàn)各異，極易漏診、誤診。MMA常表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累[8]，最常見為神經(jīng)系統(tǒng)受累，包括反復(fù)嘔吐、精神差、智力低下、喂養(yǎng)困難、嗜睡、智力或運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后等。近兩年，血液系統(tǒng)受累也開始受到大家重視，多表現(xiàn)為巨幼細(xì)胞性貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少等。該患兒那么為溶血性貧血為突出表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)罕見。根據(jù)發(fā)病年齡，MMA可分為早發(fā)型和晚發(fā)型。早發(fā)型患兒多于1歲以內(nèi)即發(fā)病，其中大局部患兒在新生兒期即出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病癥以及嚴(yán)重的代謝性酸中毒，且多為維生素B12治療無(wú)反響型，大局部是由于MCM缺陷引起；而晚發(fā)型多在4歲以后發(fā)病，表現(xiàn)各異[4,9]。本例患兒主要表現(xiàn)為黃疸、溶血性性貧血，由于這些病癥無(wú)特異性極易導(dǎo)致誤診和漏診。尿GC/MS分析和血MS/MS分析是確診MMA的首選診斷方法。而基因突變分析是確診MMA及進(jìn)展分型診斷的最可靠根據(jù)[7,15]。治療上，目前甲基丙二酸血癥的治療[11-16]，尤其是維生素B12反響型MMA主要系藥物治療，包括：①維生素B12：使突變的酶蛋白活性最大化，有助于增加輔酶的合成；主要用于VitB12有效型的長(zhǎng)期維持治療，用法：一般是肌內(nèi)注射1mg，每周1~2次，局部患兒可口服甲基鈷胺素500~1000g/d。②甜菜堿：用于合并同型半胱氨酸血癥患兒，作為甲基供體，激活同型半胱氨酸重甲基化的旁路途徑，500~1000mg/d，口服；③葉酸：用于合并貧血或同型半胱氨酸血癥患兒，同樣作為甲基供體，增強(qiáng)蛋氨酸合成酶催化的同型半胱氨酸重甲基化途徑，10~30mg/d，口服；④左旋肉堿：預(yù)防肉堿缺乏，并促進(jìn)有毒代謝物的排泄，常用劑量為50~100mg/(kg-d)，急性期可增至300mg/(kg-d)，口服或靜脈滴注。而對(duì)于維生素B12無(wú)反響型的患兒那么以限制天然蛋白攝入、補(bǔ)充去除異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸的特殊奶粉等飲食治療為主，必要時(shí)可考慮肝臟移植，可以局部糾正代謝紊亂。預(yù)前方面：MMA的預(yù)后主要還是取決于疾病的類型、發(fā)現(xiàn)早晚及治療的依從性，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，才能明顯進(jìn)步患兒存活率及遠(yuǎn)期生存質(zhì)量。

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