重點(diǎn)中藥制劑分析重點(diǎn)

［重點(diǎn)］中藥制劑分析重點(diǎn)1.中藥制劑分析的意義:保證用藥的安全、合理和有效，全面控制中藥制劑的質(zhì)量4.任務(wù):運(yùn)用現(xiàn)代分析手段和方法（包括物理學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等）對中藥制的各個環(huán)節(jié)（原料、半成品及成品）進(jìn)行質(zhì)量分析，從而全面保證中藥制劑的質(zhì)量對象:制劑中期主要作用的有效成分、毒性成分或其他影響療效質(zhì)量的化學(xué)成分特點(diǎn):中藥制劑化學(xué)成分的多樣性與復(fù)雜性、中藥制劑原料藥材質(zhì)量的差別、以中醫(yī)學(xué)理論為指導(dǎo)原則評價中藥制劑質(zhì)量、中藥制劑工藝及輔料的特殊性、中藥制劑雜志來源多途徑性、中藥制劑有效成分的非單一性、中藥質(zhì)量控制方法的多元性國家藥品標(biāo)準(zhǔn):《中華人民共和國藥典》和局（部）頒藥品標(biāo)準(zhǔn)8.《中國藥典》分為三部:一部收載藥品及飲片、植物油脂和提取物、成方制劑和單味制劑等;二部收載化學(xué)藥品、抗生素、生化藥品、放射性藥品以及藥用輔料;三部收載生物制品內(nèi)容:凡例、正文、附錄、索引鑒別方法:性狀鑒別、顯微鑒別（凡以藥材粉碎成細(xì)粉后直接職稱制劑或添加有部分藥材細(xì)粉的制劑）、理化鑒別中藥制劑的檢查:制劑通則檢查、一般雜質(zhì)檢查、特殊雜質(zhì)檢查、微生物限度檢查藥品顯微特征P18理化鑒別的方法:化學(xué)反應(yīng)法、升華法、光譜法、色譜法【薄層色譜法最常用】薄層色譜法的步驟:薄層板的制備、點(diǎn)樣、展開、檢測15.影響薄層色譜分析的主要因素:樣品的預(yù)處理及攻勢也的制備、薄層色譜的點(diǎn)樣技術(shù)、吸附劑的活性與相對濕度的影響、溫度的影響16.氣象色譜法:利用保留直進(jìn)行定性，最適宜含有揮發(fā)油或揮發(fā)性成分的制劑雜質(zhì)的來源:中藥材原料中帶入、在生產(chǎn)設(shè)備過程中引入、貯存過程中手外界條件影響而使中藥制劑的理化性質(zhì)改變而產(chǎn)生雜志的限量檢查:雜志限量L=VXC?S（V:標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積C:標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度S:樣品量）重金屬檢查法【P35—38】熾灼溫度控制在500?—600?20.砷鹽檢查法【P38—42】古蔡法和二乙基二硫代氨基甲酸銀法【紅色膠態(tài)銀510nm】21.干燥失重測定法（常壓恒溫干燥法、干燥劑干燥法、減壓干燥法、熱分析法）測定水份及其他揮發(fā)油成分。恒重:連續(xù)2次干燥后重量差異＜0.3?22.水分測定法四種方法:烘干法【不含或含少量揮發(fā)性成分的藥品】連續(xù)兩次稱重的差異不超過5?甲苯法【含揮發(fā)成分的藥品】減壓干燥法【揮發(fā)性成分的貴重藥品】氣相色譜法【各種中藥制劑中微量水分的精密測定】注意事項(xiàng):甲苯與微量水混溶引起水份測定結(jié)果偏低，在測定前甲苯需先加少量水充分飽和后放置，將水分分離棄去，經(jīng)蒸餾后方可使用23.灰分測定法的意義:保證中藥的品質(zhì)和潔凈程度，酸不溶性灰分的測定對于那些生理灰分本身差異較大，特別是在組織中含有草酸鈣較多的中藥，能更準(zhǔn)確表明其中泥土沙石等雜志的摻雜含量P4824.方法靈敏度，”g,:鉛:20、砷0.2、鐵:20—5025.含量測定的一般程序：取樣—提取,分離凈化,含量測定26.藥品粉碎目的:一是保證含量測定所取藥品均勻而有代表性，提高測定結(jié)果的精密度和準(zhǔn)確度;二是使樣品中被測組分能更快的提取出來27.藥品提取方法、適用范圍及特點(diǎn)冷浸法:適宜植物性粉末、易溶出的成分、遇熱不穩(wěn)定的成分，特點(diǎn):操作簡便提取雜質(zhì)少但是費(fèi)時費(fèi)溶劑，效率低回流提取法:適宜受熱穩(wěn)定的藥物，適宜較難溶出的組分特點(diǎn)是加快溶出速度，省時但是提取雜質(zhì)較多連續(xù)回流提取法:適宜受熱穩(wěn)定的藥物，特點(diǎn):節(jié)省溶劑提高提取效率提取雜質(zhì)少簡便超聲提取法:用于樣品中測定組分的提取，特點(diǎn):提取速度快但是噪聲大超臨界流體萃取法:不僅常用于熱不穩(wěn)定成分或揮發(fā)性成分的萃取，而且也卻來越多地用于熱穩(wěn)定成分的萃取，特點(diǎn):速度快，萃取效率高，方法準(zhǔn)確度高，節(jié)省溶劑，易于自動化，而且可避免使用易燃有毒的有機(jī)溶劑，能與色譜和光譜等分析儀器聯(lián)用樣品的分離凈化:沉淀法、蒸餾法、液—液萃取法（直接、離子對）、色譜法、固體微相萃取（前處理）、消化法（干、濕）濕消化法:硝酸—高氯酸法、硝酸—硫酸法、硫酸—硫酸鹽法（硫酸鹽是為了提高硫酸的沸點(diǎn)，是樣品破壞加速完全，同時防止硫酸在加熱過程中過早地分解為三氧化硫）干消化法:溫度420?以下，不適用于含易揮發(fā)金屬有機(jī)樣品的破壞硅膠氧化鋁:上柱時非極性或低極性雜質(zhì)先被洗出;硅膠適合于分離中性或酸性化合物強(qiáng)烈保留堿性化合物;鍵合相硅膠:分開脂溶性和水溶性雜質(zhì)或成分，該類LSE一般操作程序?yàn)橹幕罨?、上樣、清洗及洗?聚酰胺:用于含酚酸醌類的凈化分離含量測定的驗(yàn)證指標(biāo):準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性）、專屬性（陰性對照）、線性、范圍、耐用性回收率%=,C,A,?B,A為供試品所含被測成分量B為加入對照品量C為實(shí)測值,常用定量分析方法:化學(xué)分析法（重量、滴定），可見紫外分光光度法，薄層掃描法，氣相色譜法，高效液相色譜法，熒光分析法，原子吸收分光光度法。薄層掃描法分為薄層吸收掃描法（鎢燈、氘燈）和薄層熒光掃描法（氙燈、汞燈）掃描的方式有直線式掃描和鋸齒式掃描;定量方法有外標(biāo)法,外標(biāo)一點(diǎn)法、外標(biāo)兩點(diǎn)法,、內(nèi)標(biāo)法、追加法,疊加法,、回歸曲線定量法對有紫外吸收而不能產(chǎn)生熒光的物質(zhì)需采用熒光淬滅法37.KM工作曲線不直接用預(yù)定量的目的:檢查所選擇的散射參數(shù)SX是否適宜;考察工作曲線是否過原點(diǎn);確定點(diǎn)樣量的線性范圍。氣相色譜法主要用于測定含揮發(fā)油及其他揮發(fā)性組分的含量，還可用于含水量含醇量的測定。對于寬沸程的樣品需采用程序升溫法進(jìn)行分析;氣化室的溫度一般采用樣品的沸點(diǎn)或稍高于沸點(diǎn)以保證瞬間氣化，但不超過50?以上，對于一般色譜分析應(yīng)高于30-50高效液相色譜法:HPLC前流動相的處理:溶劑的純化、流動相脫氣、過濾；HPLC檢測器:紫外【有紫外吸收的物質(zhì)】、熒光檢測器【用于能產(chǎn)生熒光或其衍生物能發(fā)熒光的物質(zhì)】、蒸發(fā)光散射【揮發(fā)性低于流動相的任何樣品組分且只適用于流動相能會發(fā)的色譜洗脫】、電化學(xué)【痕量組分，不能檢測不能氧化還原的物質(zhì)】、示差折光【不能用于痕量分析，尤適用于糖類的檢測】、化學(xué)發(fā)光【催化劑為酶，尤其痕量】生物堿類定性鑒別:沉淀反應(yīng)常用，此反應(yīng)一般在酸性水溶液中進(jìn)行，苦味酸和三硝基間苯二酚可在中性條件下進(jìn)行。色譜鑒別【薄層，紙，高效】42.總生物堿含量測定:化學(xué)分析法主要使用酸堿滴定;分光光度法。離子對萃取比色法染料【甲基橙、溴麝香草酚藍(lán)和溴甲酚綠】:酸性染料PH值的選擇:1:1在5.2—6.4之間,1:2在3.0—6.8之間;雷氏鹽比色法:硫氰酸鉻銨為暗紅色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，微溶于冷水，易溶于熱水，能溶于乙醇，在酸性介質(zhì)中生產(chǎn)難溶于水有色配合物（溶于丙酮）;異羥wu酸鐵（紫紅色）:含有酯鍵的生物堿，堿性介質(zhì)中單體生物堿的含量測定:薄層、高效、氣相（揮發(fā)性的遇熱不分解的生物堿）高效中克服游離硅醇基影響的措施:改進(jìn)流動相【在流動相中加入硅醇基抑制劑，競爭或部分阻斷硅醇基的影響;在合適的PH值下，流動相中加入低濃度離子對試劑，可通過與生物堿類成分生成離子對而掩蔽堿性基團(tuán)，使之不會與固定相表面的硅醇基作用;在流動相中加入季銨鹽試劑】、改進(jìn)固定相【封尾技術(shù)可使填料的鍵合更徹底】黃酮類定性鑒別:顯色反應(yīng)（鹽酸鎂粉:紅色—紫紅色，與金屬鹽類試劑的配合）、薄層（硅膠聚酰胺）總黃酮含量:比色法、紫外分光光度法單體黃銅:薄層（分離是關(guān)鍵）、高效三萜皂苷類定性:泡沫反應(yīng)（酸堿液中同高為三萜，堿高為甾體）、薄層（硅膠）總皂苷常用比色法（香草醛—硫酸、香草醛—高氯酸、醋酐—硫酸、高氯酸、濃硫酸及亞甲藍(lán)）;皂苷元的測定是先分離得到總皂苷，再加酸（硫酸、鹽酸）加熱水解得到皂苷元，其測定方法有薄層、高效、比色法;單體測定:薄層、高效1（天然牛黃是牛黃的膽結(jié)石2（牛黃所含化學(xué)成分最多的是膽色素3（屬于膽酸含量測定方法是薄層掃描法、分光光度法;膽紅素的含量測定方法是分光光度法和高效液相色譜法。4（麝香的主要化學(xué)成分是麝香酮，主要定量方法有氣相色譜法、薄層掃描法、高效液相色譜5（熊膽的主要成分是膽汁酸類,定性鑒別方法:光譜鑒別，薄層層析法，含量測定方法:薄層色譜-比色法。薄層掃描法，高效液相色譜法，氣相色譜法。6（斑蝥的主要活性成分是斑蝥素（即斑蝥酸酐）7（斑蝥含量測定的法定方法是氣相色譜法第七章液體中藥制劑（合劑、酒劑、酊劑、注射劑）的一般質(zhì)量要求:1、性狀（氣味、沉淀）2、相對密度（合劑）和總固體含量（酒劑）3、PH值（與穩(wěn)定性有關(guān)）4、裝量:（取供試品5支，將內(nèi)容物分別倒入經(jīng)校正的干燥量筒內(nèi)，室溫下檢視，每支裝量與標(biāo)示裝量相比較，少于標(biāo)示裝量的不得多于1支，并不得少于標(biāo)示裝量的95%）5、乙醇量（酒齊U，酊劑）：氣固色譜法或蒸餾法6、甲醇量（酒劑每1L供試液含甲醇量不得超過0.05%）7、防腐劑量8、生物限度。相對密度測定：比重法、韋氏比重法總固體含量測定：1、無水乙醇攪拌提取后揮干測定（含糖、蜂蜜的酒劑）2、直接取上清液揮干測定（不含糖、蜂蜜的酒劑）液體中藥制劑質(zhì)量分析的特點(diǎn)：1、處方中藥味較少而且有效成分明確時，可選擇主要有效成分作為質(zhì)控指標(biāo)。2、處方中藥味多，可選擇一個或幾個有代表性的稱為作為質(zhì)控、處方中藥味多，選擇質(zhì)控指標(biāo)有困難的酒劑，可采用測定藥酒中總固體量。4、指標(biāo)。3液體中藥制劑中所含雜質(zhì)的種類和數(shù)量，除與原料藥材關(guān)系密切外，還與溶劑性質(zhì)有關(guān)。根據(jù)被測成分的理化性質(zhì)、溶劑的種類、雜質(zhì)的多少，選擇合適的分離、凈化方法以消除其他成分或雜質(zhì)的干擾。取樣要有代表性，要搖勻。5.合劑常用的凈化方法有液-液萃取法及柱色譜法。酒劑及酊劑常用的凈化方法是將酒劑或酊劑加熱蒸去乙醇，然后加適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑萃取。6.相對密度的測定方法:比重瓶法，樣品易揮發(fā)且數(shù)量足夠時，可用韋氏比重秤法含醇量測定:1、氣相色譜法（采用有機(jī)高分子多孔微球作固定相，氮?dú)鉃榱鲃酉?，正丙醇為?nèi)標(biāo)的氣-固色譜法）2、蒸餾法半固體中藥制劑（流浸膏劑、浸膏劑、糖漿劑、煎膏劑）的一般質(zhì)量要求:1、性狀2、乙醇量3、含糖量4、PH值5、相對密度（糖漿劑、煎膏劑）和總固體含量（流浸膏劑）6、不溶物（煎膏劑）:取供試g品5g,加熱水200ml,攪拌使溶解，放置3min后觀察，不得有焦屑等異物（微量細(xì)小纖維、顆粒不在此限）。7、裝量（單劑量灌裝的糖漿劑必須作裝量差異檢查,浸膏劑流浸膏劑煎膏劑應(yīng)做最低裝量檢查）8、微生物限度（細(xì)菌數(shù)不得超過100個/克,霉菌、酵母菌不得超過100個/克,不得檢出大腸桿菌）蜂蜜:中國藥典用堿性酒石酸銅試液按容量法測定葡萄糖和果糖的總量。丸劑質(zhì)量要求:1、性狀2、水分:蜜丸不超過15%,濃縮蜜丸不超過12%,水丸糊丸濃縮水丸不超過9%,蠟丸不檢查3、重量差異、裝量差異和裝量4、溶散時限（除大蜜丸和蠟丸，蠟丸檢查崩解時限）5、微生物限度（不含原藥材粉的丸劑，細(xì)菌數(shù)不超過1000個/g，含原藥材粉的細(xì)菌數(shù)不得超過30000個/g，霉菌酵母菌均不得超過100個/g，均不得檢出大腸桿菌）片劑質(zhì)量要求:1、性狀:外觀完整光潔，色澤均勻2、重量差異3、崩解時限（除規(guī)定檢查溶出度或釋放度以及供含化片、咀嚼的片劑除外）4、硬度或脆碎度（孟山都硬度測定不低于4kg,國產(chǎn)的不低于2-3kg，旋轉(zhuǎn)lOmin磨損失重1%內(nèi)）5、微生物限度（不含原材料粉細(xì)菌低于100個/克，含原材料的低于10000個/克，酵母菌霉菌均低于100個/克，均不得檢出大腸桿菌）顆粒劑質(zhì)量要求:1、性狀:干燥、顆粒均勻、色澤一致2、粒度:雙篩分法測定，不能過1號篩和能過5號篩的不得過15%3、水分:不得過6%4、溶化性5、裝量差異或裝量:單劑量分裝的做裝量差異檢查，多劑量包裝的做最低裝量檢查6、微生物限度:不含原藥材細(xì)菌數(shù)不超過1000個/克，含原藥材的不超過10000個/克。霉菌酵母菌均不超過100個/克。均不得檢出大腸桿菌。散劑的質(zhì)量要求:1、性狀:干燥、疏松、混合均勻、色澤一致2、粒度:過6號篩的不少于95%3、外觀均勻度4、水分:不得過9%5、裝量差異或裝量:單劑量分裝的做裝量差異檢查，多劑量包裝的做最低裝量檢查6、微生物限度:細(xì)菌數(shù)不超過30000個/克，霉菌酵母菌不超過100個/克，不得檢出大腸桿菌;口服兼外用的不得檢出大腸桿菌和金黃色葡萄球菌，銅綠假單細(xì)胞菌;陰道用散劑細(xì)菌不超過100個/克，霉菌酵母菌不超過10個/克，不得檢出金黃色葡萄球菌，銅綠假單細(xì)胞菌。14.栓劑的質(zhì)量要求:1、性狀2、重量差異3、融變時限4、微生物限度:一般的細(xì)菌數(shù)不超過10000個/克，霉菌酵母菌不超過100個/克，用于潰瘍出血的細(xì)菌數(shù)不超過100個/克，霉菌酵母菌不超過10個/克;兩個都不可檢出金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌。15.滴丸質(zhì)量要求:性狀、重量差異、溶散時限、微生物限度:細(xì)菌不超過1000個/克，霉菌酵母菌不超過100個/克。外用膏劑軟膏劑的質(zhì)量要求:1、粒度:不得檢出大于180um的粒子2、裝量3、無菌4、微生物限度:細(xì)菌數(shù)不得超過1000個/g,霉菌數(shù)、酵母菌數(shù)不得超過100個/g,不得檢出金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌。軟膏劑的分析方法:濾除基質(zhì)測定法、提取分離法、灼燒法、離心法注射劑1、 注射劑的一般質(zhì)量檢查:1、澄明度2、無菌3.裝量差異或裝量4、不溶性微粒:每毫升含10um以上的微粒不超過20粒，含25um以上的不超過2粒5、可見異物6、有關(guān)物質(zhì)7、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素2、 注射劑的特殊要求檢查:1、PH值:4-9，同一品種的允許差異不超過1.02、蛋白質(zhì)檢查:加30%磺基水楊酸混合不得出現(xiàn)渾濁;含有黃芩苷或蒽醌類則用鞣酸。3、鞣質(zhì)檢查:A加含1%雞蛋清的生理鹽水放置lOmin不出現(xiàn)渾濁B加稀醋酸1滴在加明膠氯化鈉溶液4-5滴不出現(xiàn)渾濁。4、重金屬檢查:不得超過百萬分之105、砷鹽檢查:不得超過百萬分之26、草酸鹽檢查:加3%氯化鈣不出現(xiàn)渾濁7、鉀離子檢查:1mg/ml以下用四硼酸鉀檢查7、樹脂檢查3、 注射劑的安全性檢查:1、異常毒性檢查2、降壓物質(zhì)檢查法3、過敏反應(yīng)檢查法4、溶血與凝聚檢查法5、熱原檢查法6、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法膠囊劑1、質(zhì)量要求:1、水分:不超過9%2、裝量差異:裝量差異在平均裝量的?10.0%內(nèi)，超出裝量限度的不得多于2粒，不得有1粒超過限度1倍3、崩解時限4、微生物限度:含有原藥材粉末的細(xì)菌數(shù)不得超過10000個/克，不含的不得超過1000個/克，霉菌酵母菌都不得超過