原料藥與中間體的質(zhì)量檢測技術(shù)課件

Contents4Chemicalstructure&feature123IdentificationDetectionofspecificimpuritiesAssay第一頁，共二十六頁。原料藥與中間體的質(zhì)量檢測技術(shù)第一節(jié)水楊酸類1阿司匹林(āsīpǐlín)

aspirin2對氨基(ānjī)水楊酸鈉PAS-Na3雙水楊酯salsalate4貝諾酯benorilate水楊酸SAsalicylicacid第二頁，共二十六頁。原料藥與中間體的質(zhì)量檢測技術(shù)結(jié)構(gòu)式阿司匹林aspirin對氨基水楊酸鈉PAS-Na雙水楊酯salsalate貝諾酯benorilate第三頁，共二十六頁。原料藥與中間體的質(zhì)量檢測技術(shù)1.苯甲酸鈉sodiumbenzoate2.甲芬那酸mefenamicacid3.羥苯乙酯ethylparoben4.丙磺舒probenecid第二節(jié)苯甲酸類苯甲酸benzoicacid第四頁，共二十六頁。原料藥與中間體的質(zhì)量檢測技術(shù)結(jié)構(gòu)式羥苯乙酯ethylparoben甲芬那酸mefenamicacid苯甲酸鈉sodiumbenzoate丙磺舒probenecid第五頁，共二十六頁。原料藥與中間體的質(zhì)量檢測技術(shù)第三節(jié)其他(qítā)芳酸類12氯貝丁酯clofibrate布洛芬ibuprofen其他芳酸類第六頁，共二十六頁。原料藥與中間體的質(zhì)量檢測技術(shù)結(jié)構(gòu)式氯貝丁酯clofibrate布洛芬ibuprofen第七頁，共二十六頁。原料藥與中間體的質(zhì)量檢測技術(shù)特點1234均有苯環(huán)、羧酸或其酯水楊酸類和苯甲酸類結(jié)構(gòu)中的羧基直接與苯環(huán)相連除了酸性基團外，各自(gèzì)具有本身的官能團分子中苯環(huán)、羧酸和取代基的相互影響，使芳酸的酸性強度各有不同第八頁，共二十六頁。原料藥與中間體的質(zhì)量檢測技術(shù)紫堇色赭色↓米黃色↓pH5.0~6.0T.S.FeCl3pH4~6中性溶液三氯化鐵反應(yīng)(fǎnyìng)鑒別第九頁，共二十六頁。原料藥與中間體的質(zhì)量檢測技術(shù)布洛芬第十頁，共二十六頁。原料藥與中間體的質(zhì)量檢測技術(shù)⊙重氮化偶合(ǒuhé)反應(yīng)具體方法見芳香胺類藥物(yàowù)的鑒別⊙氧化反應(yīng)⊙異羥肟酸鐵反應(yīng)(fǎnyìng)甲芬那酸＋H2SO4深藍色△黃色并產(chǎn)生綠色熒光第十一頁，共二十六頁。原料藥與中間體的質(zhì)量檢測技術(shù)Fe/3紫色第十二頁，共二十六頁。原料藥與中間體的質(zhì)量檢測技術(shù)⊙水解(shuǐjiě)產(chǎn)物的反應(yīng)⊙分解產(chǎn)物(chǎnwù)的反應(yīng)⊙UV特征吸收(xīshōu)⊙IR吸收光譜第十三頁，共二十六頁。原料藥與中間體的質(zhì)量檢測技術(shù)特殊雜質(zhì)(zázhì)的由來與方法檢查AcetylSalicylicAcid副產(chǎn)物SAASA⊙Aspirin生產(chǎn)工藝第十四頁，共二十六頁。原料藥與中間體的質(zhì)量檢測技術(shù)

SA熾灼(chìzhuó)殘渣苯酚(běnfēn)易碳化物溶液(róngyè)的澄清度

重金屬Aspirin⊙Aspirin第十五頁，共二十六頁。原料藥與中間體的質(zhì)量檢測技術(shù)⊙PAS-Na間氨基(ānjī)酚Ch.P

樣品3.0g用乙醚提取，加入H2O，用HCl滴定液（0.02mol/L)滴定，生成雜質(zhì)·HCl（轉(zhuǎn)溶入H2O相，甲基橙指示劑）。滴定液不得過0.30mlUSPHPLC法

C18NaH2PO4(0.05mol/L)-Na2HPO4(0.05mol/L)-CH3OH(含氫氧化四丁基銨1.9g)(425：425：150)254nm檢測內(nèi)標：磺胺

第十六頁，共二十六頁。原料藥與中間體的質(zhì)量檢測技術(shù)

供試品自身(zìshēn)對照法BP（1998）反相TLC高低濃度對比法取羥苯乙酯丙酮液1.0%和0.01%，2ul，254nm查熒光，前一個任何第二個斑點的大小和強度不應(yīng)超過后一個。

⊙羥苯乙酯供試品對照品第十七頁，共二十六頁。原料藥與中間體的質(zhì)量檢測技術(shù)⊙氯貝丁酯對氯酚（0.0025%）揮發(fā)性雜質(zhì)(zázhì)（0.5%）GC法5%SE-302m160℃，N2FID

雜質(zhì)以歸一化法求得第十八頁，共二十六頁。原料藥與中間體的質(zhì)量檢測技術(shù)含量(hánliàng)測定⊙酸堿滴定法Acid-basetitrationmethod

以ASA及其制劑(zhìjì)為例苯甲酸pKa4.20水楊酸pKa2.98酸性較強羧酸鄰位-OH，吸電子基團，使酸性(suānxìnɡ)增加；并有氫鍵，更增加了其極性因此，可采取直接滴定法第十九頁，共二十六頁。原料藥與中間體的質(zhì)量檢測技術(shù)直接(zhíjiē)滴定法

pKa3~6

的藥物(yàowù)溶于中性醇,可直接用NaOH滴定pKa6~9

的藥物要用非水溶液滴定法中性乙醇(yǐchún)：對指示劑(酚酞)而言為中性，可消除滴定誤差乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶液中滴定過程易水解本法特點：簡單注意點：若SA不合格，不宜采用本法Aspirin丙磺舒(Ch.P.BP.JP等)苯甲酸(Ch.P等)均采用本法第二十頁，共二十六頁。原料藥與中間體的質(zhì)量檢測技術(shù)水解(shuǐjiě)后剩余滴定法

ResidualtitrationafterhydrolysisUSP23方法：取本品約1.5g，精密稱定，準確加NaOH液(0.5mol/L)50.0ml，水浴上煮沸15min，放冷，以酚酞為指示劑，用H2SO4液(0.25mol/L)滴定剩余(shèngyú)的NaOH，并將滴定結(jié)果用空白試驗校正。每1ml的NaOH液(0.5ml/L)相當于45.04mg的C9H9O4第二十一頁，共二十六頁。原料藥與中間體的質(zhì)量檢測技術(shù)兩步滴定法

Two-steptitration用于Aspirin片測定(cèdìng)片劑中有穩(wěn)定劑水解(shuǐjiě)產(chǎn)物水楊酸SAHAc枸櫞酸Citricacid酒石酸Trataricacid為了避免這些(zhèxiē)酸類的干擾，采用兩步滴定法第二十二頁，共二十六頁。原料藥與中間體的質(zhì)量檢測技術(shù)第二步第一步：NaOH滴定所有(suǒyǒu)的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc第二十三頁，共二十六頁。原料藥與中間體的質(zhì)量檢測技術(shù)⊙雙相滴定法

Titrimetryintwophases

Ch.P2005用于苯甲酸鈉的測定

苯甲酸鈉為芳酸堿金屬鹽，易溶于水；苯甲酸不溶于水，不利于終點的正確判斷因此，利用苯甲酸能溶于有機溶劑的性質(zhì)(xìngzhì)，采用雙相滴定法HCl乙醚(苯甲酸)H2O(苯甲酸鈉)0.5mol/L25ml1.5g50ml2d甲基橙

橙紅色第二十四頁，共二十六頁。原料藥與中間體的質(zhì)量檢測技術(shù)⊙柱分配(fēnpèi)色譜-紫外分光光度法

ColumnPartitionChromatogr.

ASAcapsule

等制劑(zhìjì)除用上述兩步滴定法外，最好用色譜法，可以分離酸性雜質(zhì)和輔料以及穩(wěn)定劑等，經(jīng)分離后同時測定ASA與SA

如USP用柱分配色譜-UV測定ASACapsule第二十五頁，共二十六頁。原料藥與中間體的質(zhì)量檢測技術(shù)內(nèi)容(nèiróng)總結(jié)Contents。水楊酸類和苯甲酸類結(jié)構(gòu)中的羧基。T.S.。甲芬那酸＋H2SO4深藍色。用H