肝腎功能不全患者的鎮(zhèn)痛治療課件

肝、腎功能不全患者的

鎮(zhèn)痛治療腎臟的功能正常成人具備兩枚腎臟，屬于泌尿系統(tǒng)的一部分，負責過濾血液中的雜質、維持體液和電解質的平衡，最后產(chǎn)生尿液經(jīng)由后續(xù)管道排出體外，通過腎臟的血流占總血量的四分之一,也具備內(nèi)分泌的功能以調(diào)節(jié)血壓等。在生理上，腎臟主要可影響血流量、血液組成、血壓調(diào)節(jié)、骨骼發(fā)育，并帶有部分重要的代謝功能。腎功能會隨著年齡增大而逐漸衰退老年人排泄器官的功能性損傷是很常見的，特別是腎功能損傷。隨著年齡的增大，腎臟大規(guī)模萎縮，伴隨著腎小球數(shù)量、腎單元數(shù)量和皮質體積減少，腎血流量和腎小球濾過率（GFR）也會逐漸下降。3腎損傷的發(fā)生率隨著年齡增大而顯著地增加，從30~40歲開始，腎小球濾過率（GFR）每年以0.75~0.9mL/min的速度減小。以此類推，80歲時大約只有年輕時（20~30歲）2/3的腎功能了。1，21.LindemanRD,TobinJ,ShockNW.Longitudinalstudiesontherateofdeclineinrenalfunctionwithage.JAmGeriatrSoc.1985;33(4):278-285.2.RoweJW,AndresR,TobinJD,NorrisAH,ShockNW.Theeffectofageoncreatinineclearanceinmen:across-sectionalandlongitudinalstudy.JGerontol.1976;31(2):155-163.3.Evaluationofrenalfunctioninelderlycancerpatients。AnnalsofOncology15:183–184,2004癌痛患者腎功能不全比例很高據(jù)統(tǒng)計，大約有18.6%的健康老年人的肌酐清除率小于50ML/min.1在一項超過4500腫瘤患者的流行病學調(diào)查中，大約有20%患者的肌酐清除率(creatinineclearance)小于50mL/min2充分的控制疼痛是非常重要和必須的！但與此同時一定要留意藥物清除率下降和阿片藥物及代謝產(chǎn)物的蓄積所帶來的藥物過量問題。21.

Evaluationofrenalfunctioninelderlycancerpatients。AnnalsofOncology15:183–184,20042.Launay-Vaucher,Vetal.Prevalenceofrenalinsufficiencyincancerpatientsandimplicationsforanticancerdrugmanagement.Cancer.2007;110:1376-1384.腫瘤與腎功能損傷腎臟是許多抗腫瘤的藥物及其代謝物的主要消除途徑之一?；熕幬锟捎绊懩I小球、腎小管間質或腎微血管，可導致腎毒性，甚至腎功能損傷。1，2腫瘤是導致腎功能不全的一個原因,主要有尿道梗阻,多發(fā)性骨髓瘤的并發(fā)癥,高尿酸血癥,腹水和惡液質.1導致老年腫瘤患者腎損傷最為常見的是糖尿病,高血壓腎動脈粥樣硬化,未被發(fā)現(xiàn)的腎炎,復發(fā)的間質性腎炎,以及大量的合并用藥。11.

Evaluationofrenalfunctioninelderlycancerpatients。AnnalsofOncology15:183–184,20042.Launay-Vaucher,Vetal.Prevalenceofrenalinsufficiencyincancerpatientsandimplicationsforanticancerdrugmanagement.Cancer.2007;110:1376-1384.抗腫瘤治療與腎損害多種易感因素加重抗腫瘤藥物腎毒性容量不足已經(jīng)存在腎實質疾病或腎功能損害水電解質紊亂尿路梗阻因此，在腫瘤患者治療中，應評估患者的腎臟損害、容量和電解質平衡和其它腎毒性藥物的治療情況。如果已經(jīng)存在腎功能不全或者腎損傷，應盡量選用腎毒性小的藥物。抗腫瘤治療與腎損害常用的可能導致腎損傷的藥物金屬鉑類化合物：包括順鉑、碳鉑、奧沙力鉑和奈達鉑等，均為細胞周期非特異性藥物，主要是破壞增殖細胞的DNA結構。亞硝基脲類：包括卡莫司汀(卡氮芥)、洛莫司汀、司莫司汀、甲環(huán)亞脲(別名尼莫司丁)、雷莫司汀、鏈脲菌素(STZ)、環(huán)亞硝脲、氯乙亞硝胺等，具有高度脂溶性和穿透能力，主要用于治療腦部腫瘤、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤，該類藥物均從腎臟排泄，具有腎毒性和肝毒性?？鼓[瘤治療與腎損害常用的可能導致腎損傷的藥物生物抗腫瘤藥：干擾素(IFN)：干擾素具有抗病毒和抗腫瘤作用，IFN-α和IFN-γ可導致腎損害，其中IFN-α可導致蛋白尿和腎病綜合征，病理改變?yōu)槲⑿〔∽?，罕見導致急性腎小管壞死。IFN-γ可引起急性腎功能衰竭，病理改變?yōu)榧毙阅I小管壞死。白細胞介素-2(IL-2)：IL-2腎毒性主要表現(xiàn)為GFR下降，發(fā)生機制除與IL-2引起低血壓和(或)腎臟有效灌注不足等血流動力學紊亂外，還與腎小球超濾壓或超濾系數(shù)下降有關

。NSAIDs可以加重GFR下降。肝臟的功能肝臟是身體內(nèi)以代謝功能為主的一個器官，并在身體里面扮演著去氧化，儲存肝糖，分泌性蛋白質的合成等等。肝臟也制造消化系統(tǒng)中之膽汁。肝功能損傷隨著年齡增大，肝臟疾病的發(fā)病率在不斷上升。被證明跟年齡相關的有：肝臟容量的下降肝臟血流的下降藥物的PhaseI代謝能力有中等程度的下降多種蛋白質、酶體的表達改變在我國，大約有1.2億人乙型肝炎病毒攜帶者，其中乙肝患者有3000萬。隨著時間的推移，這些患者的肝功能可能受到明顯的影響。2DouglasL.Schmuckeretal.Age-relatedchangesinliverstructureandfunction:Implicationsfordisease.ExperimentalGerontology40(2005)650–659《中國乙肝患者認知現(xiàn)狀研究報告》，中國疾病控制預防中心，2005抗腫瘤治療與肝損傷直接損傷肝細胞大多是特質性的，與劑量無關，無法預期。臨床表現(xiàn)多樣，可從無癥狀生化指標異常至急性黃疸。病理學上可表現(xiàn)為慢性炎癥改變、內(nèi)皮損傷或血栓癥[如靜脈閉塞性疾?。╒OD）]?？鼓[瘤藥物引起的肝損害的預后差別較大，有些藥物肝臟毒性可逆，有些即使停藥仍可造成纖維化或肝硬化。如果存在肝臟基礎病如肝膽系統(tǒng)腫瘤、病毒性肝炎、營養(yǎng)不良等，會增加抗腫瘤藥物引起肝損害的可能?？鼓[瘤治療與肝損傷加重肝臟基礎病存在肝臟基礎病的腫瘤患者，化療可能使肝病加重，同時也增加化療藥物肝損害的風險。為了減輕化療的不良反應，建議對肝臟基礎病同時予以治療。對于嚴重肝病的患者，有些化療藥物要避免使用或減量應用。常見的肝臟基礎病是乙肝和丙肝感染?；熆梢约せ钜腋尾《緩椭?，因此建議乙肝患者預防性使用抗病毒藥物，以降低病毒的激活；目前化療藥物能否激活丙肝病毒的復制尚不明確，丙肝患者接受大劑量化療或干細胞移植時，VOD發(fā)生率似乎有所增加?？鼓[瘤治療與肝損傷抗腫瘤藥物肝損害的診斷比較困難，一般認為藥物性肝損害的可能性較大。烷化劑：環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺亞硝脲類藥物：可減少肝臟谷胱甘肽的儲備，增加肝臟的氧化損傷風險。卡莫司汀、鏈佐星抗腫瘤抗生素：蒽環(huán)類抗生素（如阿霉素）、米托蒽醌、絲裂霉素、達卡巴嗪抗代謝類藥物：主要在肝臟代謝，肝損害的表現(xiàn)復雜多樣。阿糖胞苷、氟尿嘧啶、卡培他濱、脫氧氟尿苷、吉西他濱、甲氨蝶呤微管作用藥物：長春堿類、依托泊甙、紫杉類、鉑劑靶向藥物：索拉非尼、索拉非尼肝功能不全與阿片藥物肝臟是阿片藥物最主要的代謝器官。無論是原發(fā)性還是繼發(fā)性的肝、腎功能不全，在使用阿片藥物治療癌痛時都會變得異常復雜：1，2藥物清除率的大幅變化藥物原型、活性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生蓄積藥物本身或者活性代謝產(chǎn)物的直接毒性

了解肝腎功能不全的患者使用阿片藥物時，藥代動力學會怎樣變化，才能夠在限制嚴重不良反應發(fā)生，積極預防潛在的不良反應。1.StephanieHarman.Cancerpainmanegementusingopioidsinrenalorhepaticdysfunction.PalliativeCare,Oct10,20082.SarahJ.Johnson,etal.OpioidSafetyinPatinetsWithRenalorHepaticDysfunction.PainTreamentTopic,2007Nov阿片類藥物的代謝途徑/酶藥物PhaseI代謝PhaseII代謝無活性代謝產(chǎn)物活性代謝產(chǎn)物嗎啡1，4None葡萄糖醛UGT2B7去甲嗎啡4%M3G55%，M6G10%羥考酮2，4CYP2D6nonenone羥嗎啡酮（必須通過葡萄糖醛UGT2B7代謝）CYP3A4去甲羥考酮芬太尼3，4CYP3A4None去甲芬太尼noneCoffmanBL,KingCD,RiosGR,TephlyTR.Theglucuronidationofopioids,otherxenobiotics,andandrogensbyhumanUGT2B7Y(268)andUGT2B7H(268).DrugMetabDispos.1998;26(1):73-77.2.OxyContin(oxycodoneHClcontrolled-releasetablets)[packageinsert].Stamford,CT:PurduePharmaLP;2007.3.Duragesic(fentanyltransdermalsystem)[packageinsert].Titusville,NJ:JanssenPharmaceuticals,Inc;2008.4.FlockhartDA.Druginteractions:cytochromeP450druginteractiontable.IndianaUniversitySchoolofMedicine.AccessedMarch5,2009.各種細胞色素酶在肝中的含量

及在藥物代謝中的作用

首過效應與生物利用度大多數(shù)的阿片藥物會經(jīng)歷肝臟廣泛的首過效應之后再進入體循環(huán)。首過效應會大大的降低藥物的生物利用度，同時增加肝臟的代謝負擔，尤其是肝功能不全的患者。1常用阿片藥物的生物利用度2：注射嗎啡：95-98%口服嗎啡（即釋、控緩釋）：約24%~30%口服羥考酮：60~87%芬太尼透皮貼劑：>92%1.HowardS.Smith

etal.OpioidMetabolism.MayoClinProc.July2009;84(7)613-6242.各產(chǎn)品說明書腎功能不全與阿片藥物大部分的阿片類藥物都是主要通過腎臟排泄，所以腎功能損傷的病人可能需要調(diào)整阿片藥物劑量。但是，腎臟損傷對于不同的阿片藥物的影響是不一樣的，需要分別對待。11.HowardS.Smith

etal.OpioidMetabolism.MayoClinProc.July2009;84(7)613-624嗎啡嗎啡在肝臟被代謝為M3G（55%），M6G（10%），及其他產(chǎn)物，經(jīng)腎臟排泄。另外有大約10%藥物原型直接排除體外。1，3

M6G是一種活性代謝產(chǎn)物，可以緩慢的穿越血~腦脊液屏障，即使在停止使用嗎啡之后仍然可能造成潛在的中樞神經(jīng)作用，例如嗜睡、惡心、嘔吐、頭暈、幻覺，嚴重的導致呼吸抑制甚至昏迷。1，2，3M3G容易引起臨床情緒興奮或者激動，被認為有很強烈的拮抗嗎啡和M6G的鎮(zhèn)痛作用。1，21.SarahJ.Johnsonetal.OpioidSafetyinPatientsWithRenalorHepaticDysfunction。PainTreatmentTopics，2007-62.《牛津臨床姑息治療手冊》P232,MaxS。Watsonetal.人民軍醫(yī)出版社，20063.HowardS.Smith

etal.OpioidMetabolism.MayoClinProc.July2009;84(7)613-6244.D’Honneuretal.ComparedplasmandCNFconcentrationsofmorphineglucuronidesinpatientswithnormalrenalfunctionandrenalfailure.19945.Hasselstr

J,etal。Themetabolismandbioavailabilityofmorphineinpatientswithseverelivercirrhosis.BrJClinPharmacol.1990;29(3):289-297.嗎啡肝硬化患者使用嗎啡后半衰期和血藥濃度顯著地增加，生物利用度達到100%左右，而健康人群大約是30%1腎功能不全的患者，對嗎啡本身的清除影響不大，但是代謝產(chǎn)物M3G和M6G的清除率顯著地下降，可能會導致嚴重的不良反應。2

在口服嗎啡24小時內(nèi)，中樞M6G濃度可能是腎功能正常人的15倍。3老年人慎用4禁忌癥：嚴重肝功能不全41.Hasselstr

J,etal。Themetabolismandbioavailabilityofmorphineinpatientswithseverelivercirrhosis.BrJClinPharmacol.1990;29(3):289-297.2.HowardS.Smith

etal.OpioidMetabolism.MayoClinProc.July2009;84(7)613-6243.D’Honneuretal.ComparedplasmandCNFconcentrationsofmorphineglucuronidesinpatientswithnormalrenalfunctionandrenalfailure.19944.藥品說明書羥考酮在中重度肝疾病患者，羥考酮和主要它的代謝產(chǎn)物去甲羥考酮的峰值血藥濃度會增加50%和20%，濃度~時間曲線下面積（AUC）增加95%和65%。1羥考酮部分通過CYP2D6酶代謝為羥嗎啡酮，可能會導致羥考酮和去甲羥考酮蓄積并產(chǎn)生相關的不良反應2老年患者：慎用3禁忌癥：中重度肝功能障礙、重度腎功能障礙31.OxyContin(oxycodoneHClcontrolled-releasetablets)[packageinsert].Stamford,CT:PurduePharmaLP;2007.2.41.FosterA,MobleyE,WangZ.ComplicatedpainmanagementinaCYP4502D6poormetabolizer.PainPract.2007Dec;7(4):352-356.Epub3.產(chǎn)品說明書芬太尼芬太尼在肝臟被代謝為沒有活性的去甲芬太尼(>99%)，清除率極強大，肝功能損傷對芬太尼沒有明顯的影響1芬太尼與其他阿片類藥物相比,受到腎損害的影響可能較少。芬太尼的代謝和清除幾乎完全在肝臟完成，因此，大家認為，在腎功能受損的病人中，芬太尼的藥代動力學只會略微受到改變。1，3老年患者：使用芬太尼透皮貼劑，血藥濃度有升高趨勢，但藥代動力學和AUC同年輕患者沒有顯著差異。4無肝腎功能障礙禁忌癥4Haberer、JPetal.Fentanylpharmacokineticsinanaesthetizedpatientswithcirrhosis.BrJAnaesth.1982;54(12):1267-1270HabererJP,SchoefflerP,CoudercE,DuvaldestinP.Fentanylpharmacokineticsinanaesthetizedpatientswithcirrhosis.BrJAnaesth.1982;54(12):1267-1270.DeanM。opioidsinRenalFailureanddialysispatients.JPainSymptomsManage.2004;28:497-504產(chǎn)品說明書常用阿片藥物——統(tǒng)計、醫(yī)學因素的影響藥物年齡性別肝功能不全腎功能不全嗎啡老年人清除率降低1無慎用，密切監(jiān)視，用藥間隔增加到平常的兩倍2建議減少劑量1慎用，調(diào)整劑量1，2羥考酮老年人血藥濃度增高1女性血藥濃度較男性高~25%1慎用，密切監(jiān)視以防過量。起始劑量為常量的1/2到1/32建議減少劑量1密切監(jiān)視下使用，需要時調(diào)整劑量2建議減少劑量1芬太尼老年人可能清除率降低1無似乎安全，通常不需要調(diào)整劑量2可能不需要調(diào)整劑量1似乎安全，減小劑量2可能不需要調(diào)整劑量1HowordS.Smithftal.

OpioidMetabolism.

July2009；84（7）613-624SarahJ.Johnson,etal.OpioidSafetyinPatinetsWithRenalorHepaticDysfunction.PainTreamentTopic,2007Nov肝功能不全患者使用阿片藥物藥物建議用法備注劑量建議*嗎啡慎用，注意觀察，注意鎮(zhèn)靜在重度肝功能不全患者，藥物不容易代謝將用藥間隔增加到一般的兩倍羥考酮慎用，密切觀察以防過量在重度肝功能不全患者，藥物不容易代謝為活性產(chǎn)物起始劑量減到一般的1/3~1/2可待因避免使用在重度肝功能不全患者，藥物不容易代謝為活性產(chǎn)物哌替啶不要使用代謝產(chǎn)物跟癲癇發(fā)作密切相關美沙酮不推薦代謝產(chǎn)物蓄積芬太尼似乎安全，一般不需要劑量調(diào)整肝功能衰竭影響很小，肝臟血流對代謝更重要通常不需要調(diào)整劑量*重度肝功能不全患者建議劑量HowordS。Smithftal。OpioidMetabolism。July2009；84（7）613-624SarahJ.Johnson,etal.OpioidSafetyinPatinets