2022細(xì)胞基因治療CDMO行業(yè)深度報(bào)告原文

目錄TOC\o"1-5"\h\z'時(shí)代已至,細(xì)胞基因治療藥物正式起航 6\o"CurrentDocument"CGT:編寫(xiě)人類遺傳信息的新時(shí)代藥物 6\o"CurrentDocument"多重因素開(kāi)啟CGT商業(yè)化黃金時(shí)代 6'歷史重演，CGTCDMO再現(xiàn)大分子CDMO輝煌 外響：CGT*fTilkCDMOlx. .14\o"CurrentDocument"CGT商業(yè)化產(chǎn)能需求大 14\o"CurrentDocument"CGT研發(fā)旺盛 15\o"CurrentDocument"資金持續(xù)流入CGT賽道 16\o"CurrentDocument"內(nèi)部影響：CGT研發(fā)Th產(chǎn)高度依賴外包 17CGTTh產(chǎn)壁壘高 17\o"CurrentDocument"Biotech外包意愿強(qiáng) 18\o"CurrentDocument"行業(yè)監(jiān)管嚴(yán) 203'聚焦當(dāng)下,分解CGTCDMO業(yè)務(wù)流程 \o"CurrentDocument"質(zhì)粒：CGT的基礎(chǔ)工具 21\o"CurrentDocument"病毒載體：CGT載體的頂梁柱 23\o"CurrentDocument"改造的免疫細(xì)胞：CGT的先鋒產(chǎn)品 28\o"CurrentDocument"供應(yīng)鏈：CGTTh產(chǎn)鏈的最后一環(huán) 29\o"CurrentDocument"規(guī)模化Th產(chǎn)：CGTTh產(chǎn)降本的必經(jīng)之路 29\o"CurrentDocument"突破通用型CAR-T療法 30\o"CurrentDocument"提高病毒Th產(chǎn)效率 30\o"CurrentDocument"自動(dòng)化封閉式細(xì)胞培養(yǎng)： 314、群雄紛爭(zhēng)?CGTCDMO競(jìng)爭(zhēng)格局分析 \o"CurrentDocument"全球CGTCDMO:頭部企業(yè)集中度高 33\o"CurrentDocument"Lonza:行業(yè)先鋒，貫穿藥物發(fā)展史的CDMO龍頭 35Catalent:后起之秀，CGTCDMO的并購(gòu)?fù)跽?36ThermoFisher:科研霸主，全產(chǎn)業(yè)鏈布局的入侵者 37\o"CurrentDocument"中國(guó)CGTCDMO:多家企業(yè)各顯神通 38\o"CurrentDocument"421、藥明康德：中國(guó)CRO行業(yè)龍頭,CGTCDMO領(lǐng)跑者 39\o"CurrentDocument"422、康龍化成：全方位發(fā)展CDMO公司，緊跟海外CGT研發(fā)潮流 41\o"CurrentDocument"423、博騰股份：原料藥Th產(chǎn)商華麗轉(zhuǎn)身，布局細(xì)胞基因治療賽道 42\o"CurrentDocument"424、金斯瑞Th物科技：質(zhì)粒GMPTh產(chǎn)龍頭，產(chǎn)能放量造就商業(yè)化訂單 44\o"CurrentDocument"425、和元Th物：專注基因治療，病毒載體Th產(chǎn)專家 455'風(fēng)險(xiǎn)分析 圖目錄TOC\o"1-5"\h\z圖1:遺傳中心法則及各類藥物靶向 6圖2:細(xì)胞基因治療過(guò)程示例 7圖3:基因療法管線數(shù)量（個(gè)） 9圖4:在研CGT項(xiàng)目數(shù)對(duì)比（2021.05V.S2020.05）（個(gè)） 9圖5:CGT藥物2017-2024E銷售額（億美元） 10圖6:接受基因治療患者人數(shù)（人） 10圖7:中國(guó)CGT相關(guān)監(jiān)管發(fā)展歷程 11圖8:2016-2025年全球CGT市場(chǎng)規(guī)模（億美元） 12圖9:2021-2025年中國(guó)CGT市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)（億美元） 12圖10:全球Th物藥及CDMO市場(chǎng)規(guī)模（十億美元） 13圖11:全球CGTCDMO市場(chǎng)規(guī)模及預(yù)測(cè)（億美元） 14圖12:中國(guó)CGTCDMO市場(chǎng)規(guī)模及預(yù)測(cè)（億人民幣） 14圖13:1988-2017年發(fā)表基因和細(xì)胞療法期刊文章和專利數(shù)量（篇） 15圖14:細(xì)胞基因治療臨床管線數(shù)量（個(gè)） 16圖15:細(xì)胞基因治療管線數(shù)量預(yù)測(cè)（個(gè)） 16圖16:全球細(xì)胞基因治療投融資金額（億美元） 16圖17:全球細(xì)胞基因治療領(lǐng)域公司數(shù)量（個(gè)） 16圖18:細(xì)胞基因治療CDMO工藝流程（以CAR-T為例） 18圖19:CGT管線按藥企規(guī)模分類（百分比） 19圖20:不同規(guī)模藥企對(duì)外包服務(wù)的需求（百分比） 19圖21:企業(yè)選擇CDMO的驅(qū)動(dòng)因素（重要程度/百分比） 19圖22:CGT企業(yè)選擇的Th產(chǎn)形式（百分比） 19圖23:藥明康德CGT藥物開(kāi)發(fā)時(shí)間線 20圖24 :藥物上市順序及平均市占率 20圖25 : CGT及傳統(tǒng)藥物研發(fā)費(fèi)用對(duì)比 20圖26 :細(xì)胞基因治療外包服務(wù) 21圖27 :質(zhì)粒的Th產(chǎn)流程 22圖28 :全球病毒載體與質(zhì)粒DNA制造市場(chǎng)規(guī)模（億美元） 23圖29 :中國(guó)病毒載體與質(zhì)粒制造市場(chǎng)規(guī)模（百萬(wàn)美元） 23圖30 :細(xì)胞基因治療載體在研發(fā)管線中占比（百分比） 24圖31 :病毒載體結(jié)構(gòu)示意圖 24圖32 :病毒Th產(chǎn)過(guò)程 26圖33 :病毒的貼壁及懸浮培養(yǎng)方式 27圖34 : CAR-T的Th產(chǎn)流程 28圖35 : CAR-T治療供應(yīng)鏈 29圖36 :細(xì)胞免疫療法成本分析（美元） 30圖37 : PALLiCELLisTh物反應(yīng)器 31圖38 :德國(guó)默天旎CliniMACSProdigy全自動(dòng)化細(xì)胞培養(yǎng)儀器優(yōu)勢(shì) 32圖40:2020年頭部CGTCDMO企業(yè)銷售收入及市場(chǎng)份額（百萬(wàn)美元；百分比）圖41:2021H1年頭部CGTCDMO項(xiàng)目數(shù) 33圖42:LonzaCGT產(chǎn)能分布 35圖43:LonzaCocoon?平臺(tái) 36圖44:藥明康德CGTCDMO營(yíng)業(yè)收入 39圖45:藥明康德CGTCDMO業(yè)務(wù)布局 39圖46:藥明康德CGT產(chǎn)能布局 40圖47:康龍化成CGTCDMO布局及收入（百萬(wàn)元） 42圖48:博騰股份Th物CDMO業(yè)務(wù) 43圖49:金斯瑞蓬勃Th物CGTCDMO發(fā)展歷程 44圖50:金斯瑞蓬勃Th物CGTCDMO產(chǎn)能規(guī)劃 45圖51:和元Th物核心技術(shù)平臺(tái) 46表目錄表1:CGT在售上市藥物（不涉及寡核甘酸類、干細(xì)胞療法及其它基于細(xì)胞的療法） 8表2:CGT產(chǎn)品銷售額及預(yù)測(cè) 10表3:CGT藥物保險(xiǎn)政策 12表4:CGTCDMO工廠建設(shè)和擴(kuò)張計(jì)劃 15表5:2020年CMC導(dǎo)致的CGT研發(fā)延期總結(jié) 21表6:CGTTh產(chǎn)中質(zhì)粒的應(yīng)用 22表7:病毒載體與質(zhì)粒載體對(duì)比 25表8:病毒載體的分類 25表9:病毒構(gòu)建方法 26表10:不同病毒培養(yǎng)方式總結(jié) 27表11:DC細(xì)胞不同培養(yǎng)方式對(duì)比 32表12:全球頭部CGTCDMO企業(yè)布局 34表13:CatalentCGT領(lǐng)域相關(guān)并購(gòu) 36表14:中國(guó)主要CGTCDMO公司業(yè)務(wù) 38表15:藥明康德盈利預(yù)測(cè)與估值簡(jiǎn)表 41表16:康龍化成CGTCDMO子公司 41表17:康龍化成盈利預(yù)測(cè)與估值簡(jiǎn)表 42表18:博騰股份盈利預(yù)測(cè)與估值簡(jiǎn)表 431、時(shí)代已至，細(xì)胞基因治療藥物正式起航'CGT:編寫(xiě)人類遺傳信息的新時(shí)代藥物人類用藥的精準(zhǔn)度與制備難度隨著基礎(chǔ)科學(xué)研究的發(fā)展而不斷提升:從成分復(fù)雜、靶向不明確的傳統(tǒng)藥物（天然提取），發(fā)展至成分清晰、機(jī)制明確的小分子及抗體藥物（體外合成），并逐步革新至靶向精準(zhǔn)、以遺傳信息及細(xì)胞作為工具的細(xì)胞基因治療藥物（活藥物）。定義：細(xì)胞基因治療（CellandGeneTherapy,CGT）分為細(xì)胞治療和基因治療兩大部分，通過(guò)改變細(xì)胞內(nèi)的遺傳信息，進(jìn)而改變基因表達(dá)及相應(yīng)細(xì)胞性狀，最終達(dá)到治愈疾病的目的。機(jī)理：CGT作用機(jī)理可分三種，包括：1）導(dǎo)入正?；蛱娲毕莼颍?）導(dǎo)入具有治療性的基因；3）直接糾正蝙輯致病基因。特性：根據(jù)遺傳中心法則，CGT針對(duì)遺傳信息傳遞的上游，因此可從基因?qū)用嬷苯有迯?fù)矯正致病基因，具有藥效長(zhǎng)、治愈性高、有效覆蓋傳統(tǒng)不可成藥或難成藥靶點(diǎn)的特性。目前，人類基因編碼的功能住蛋白超2萬(wàn)個(gè)，現(xiàn)有技術(shù)可靶向成藥的僅3000個(gè)左右，余下80%的蛋白靶點(diǎn)有望通過(guò)CGT靶向治療，潛在應(yīng)用空間巨大。圖1:遺傳中心法則及各類藥物靶向蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)小分子、大分子資料來(lái)源：Th命科學(xué)導(dǎo)論,光大證券研究所分類：?離體治療指在體外對(duì)細(xì)胞進(jìn)行基因改造后回輸至患者體內(nèi)。最為人熟知的是CAR-T細(xì)胞免疫療法，通過(guò)改造T細(xì)胞的基因，增強(qiáng)T細(xì)胞識(shí)別、殺傷腫瘤的能力，在難治復(fù)發(fā)性血液瘤中展現(xiàn)出了優(yōu)異的療效；?在體治療指直接在體內(nèi)注入目的基因或進(jìn)行基因編輯，通過(guò)表達(dá)目的基因或修復(fù)缺陷基因，治療疾病。其中寓體治療需要結(jié)合基因編輯及細(xì)胞回輸兩個(gè)流程，步驟相對(duì)繁瑣；而在體治療更偏向于狹義的基因治療，其步驟相對(duì)簡(jiǎn)單。圖2:細(xì)胞基因治療過(guò)程示例ExVivoGeneTherapy圖2:細(xì)胞基因治療過(guò)程示例ExVivoGeneTherapyInVivoGeneTherapy資料來(lái)源:HighKA,etal.GeneTherapy.NEnglJMed.2019Aug1;381(5):455-464,光大證券研究所、多重因素開(kāi)啟CGT商業(yè)化黃金時(shí)代CGT發(fā)展歷經(jīng)三十余年發(fā)展，逐步邁入商業(yè)化的黃金時(shí)期。我們認(rèn)為多重因素刺激CGT市場(chǎng)快速發(fā)展：1）技術(shù)成熟，商業(yè)化產(chǎn)品數(shù)量快速增加；2）單藥售價(jià)高，易產(chǎn)Th重磅炸彈；3）治療效果好，患者接受意愿高，市占率有望快速提升；4）上游審批加速，下游保險(xiǎn)支持，提高藥物可及性。CGT技術(shù)日趨成熟,迎來(lái)上市產(chǎn)品收獲期。CGT研究由來(lái)已久，但技術(shù)不成熟導(dǎo)致的安全性低、療效差等原因，促使監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)相關(guān)藥物審批一直報(bào)有審慎態(tài)度。早在1990年美國(guó)FDA就批準(zhǔn)全球首個(gè)人體基因治療的臨床試驗(yàn)，但直到2017年FDA才批準(zhǔn)美國(guó)第一個(gè)細(xì)胞治療產(chǎn)品Kymriah及第一個(gè)基因治療產(chǎn)品Luxturna上市。CGT發(fā)展可分四大階段：第一階段為1960-1980年代，基于病毒對(duì)人類細(xì)胞進(jìn)行基因改造的概念被初步提出并驗(yàn)證；第二階段為1980-2000年，對(duì)病毒載體持續(xù)開(kāi)發(fā)并進(jìn)行人體試驗(yàn)，但因?yàn)槭茉囌咚劳鰧?dǎo)致CGT試驗(yàn)的停滯；第三階段為2000-2017年，全球數(shù)款CGT產(chǎn)品陸續(xù)上市，但因定價(jià)高、療效弱,患者接受意愿低，銷售疲軟；第四階段為2017年至今，F(xiàn)DA批準(zhǔn)基于新技術(shù)具有良好治療效果的CGT產(chǎn)品上市，此后CGT產(chǎn)品加速上市，且銷售亮眼，增長(zhǎng)強(qiáng)勁。截至2021年12月，全球范圍內(nèi)共有19款CGT產(chǎn)品獲批在售。根據(jù)FDA推測(cè)，2020至2025年CGT藥物將迎來(lái)收獲期，每年將會(huì)有10-20個(gè)藥物獲批上市，至2025年全球范圍將有50款以上CGT產(chǎn)品上市?？焖僭黾拥纳鲜挟a(chǎn)品數(shù)將迅速打開(kāi)CGT市場(chǎng)規(guī)模。中國(guó)盡管早在2000年初就批準(zhǔn)了2款CGT藥物上市，但作為較早開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品銷量一直不佳。2021年中國(guó)首次上市了兩款CAR-T產(chǎn)品，分別由復(fù)星凱特及藥明巨諾與海外公司合作引進(jìn)開(kāi)發(fā)，標(biāo)志了新一代CGT藥物在我國(guó)的商業(yè)化啟程,中國(guó)CGT市場(chǎng)逐步與國(guó)際接軌。

表1:CGT在售上市藥物（不涉及寡核苗酸類、干細(xì)胞療法及其它基于細(xì)胞的療法）商品名Th產(chǎn)廠家獲批時(shí)間糕應(yīng)癥獲批國(guó)家及地區(qū) 療法分類相關(guān)病毒投體能點(diǎn)基因SkysonaBluebird2021早期腦腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良?xì)W盟 自體造血干細(xì)胞基因療法慢病毒ABCD1Relma-celJW2021成人復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤中國(guó) CAR-T慢病毒CD19DelytactDaiichiSankyo2021惡性膠質(zhì)瘤或任何類型原發(fā)性腦癌日本 溶瘤病毒單純皰疹病毒G207基因組AbecmaCelgene(BMS)2021成人復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤美國(guó)、加拿大 CAR-T慢病毒BCMABreyanziJuno(BMS)2021成人復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤美國(guó)、日本 CAR-T慢病毒CD19LibmeldyOrchard2020早發(fā)型異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良?xì)W洲 自體CD34+細(xì)胞的基因療法慢病毒ARSATecartusKite(Gilead)2020成人復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤美國(guó)、歐洲 CAR-T逆轉(zhuǎn)錄病毒CD19ZyntegloBluebird2019P地中海貧血?dú)W洲 自體CD34+細(xì)胞的基因療法慢病毒PA-T87Q-球蛋白ZolgensmaNovartis2019脊髓性肌肉萎縮癥美國(guó)、歐洲、日本、澳病毒載體療大利亞、加拿大、巴西、法以色列、中國(guó)臺(tái)灣、韓國(guó)腺相關(guān)病毒SMN1CollategeneAnGes2019閉塞性動(dòng)脈硬化癥；血栓閉塞性脈管炎日本 質(zhì)粒藥物/HGFKymriahNovartis201725歲以下復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞前體急性淋巴性白血?。怀扇藦?fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤美國(guó)，歐洲，日本，澳CAR-T大利亞，加拿大，韓國(guó)慢病毒CD19LuxturnaSpark(Pfizer)2017RPE65基因突變相關(guān)的視網(wǎng)膜萎縮美國(guó)，歐洲澳大利亞，病毒載體療加拿大 法腺相關(guān)病毒RPE65YescartaKite(Gilead)2017成人復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤美國(guó)，歐洲，日本，加CAR-T拿大，中國(guó)逆轉(zhuǎn)錄病毒CD19StrimvelisOrchard2016■癥聯(lián)合免疫缺陷癥欣洲 自體CD34+細(xì)胞的基因療法逆轉(zhuǎn)錄病毒ADAImlygicAmgen2015不能通過(guò)手術(shù)完全切除的晚期黑色素瘤美國(guó)、歐洲、澳大利亞溶瘤病毒單純皰疹病毒GM-CSFNeovasculgenHumanstemcellInstitute2011末梢血管??；肢體缺血俄羅斯，烏克蘭 質(zhì)粒藥物/VEGF165Rexin-GEpeius2006實(shí)體瘤菲律賓 病毒載體療法逆轉(zhuǎn)錄病毒細(xì)胞周期蛋白G1基因OncorineSunway2005頭頸部嫌狀細(xì)胞癌；鼻咽癌中國(guó) 溶瘤病毒腺病毒E1B-55KD,E3-19KDGendicineSibiono2004頭頸部蝶狀細(xì)胞癌中國(guó) 病毒載體療法腺病毒P53資料來(lái)源：弗若斯特沙利文，光大證券研究所早期研發(fā)項(xiàng)目指數(shù)級(jí)增長(zhǎng),CGT增長(zhǎng)后勁十足。雖然現(xiàn)有上市CGT產(chǎn)品數(shù)量有限，但快速增長(zhǎng)的研發(fā)管線將支持后續(xù)CGT商業(yè)化強(qiáng)勁開(kāi)展。截至2021年5月，全球共有1745項(xiàng)基因療法處于研發(fā)階段，且不同階段的項(xiàng)目數(shù)仍在快速爬坡。根據(jù)麥肯錫統(tǒng)計(jì)，截至2020年CGT藥物占臨床前管線的15%-20%,占臨床管線的10%左右。21年5月，CGT臨床前項(xiàng)目數(shù)同比上升34%,臨床I期項(xiàng)目則同比上升41%,從180個(gè)上升至254個(gè)，早期項(xiàng)目的高速增長(zhǎng)將提升未來(lái)CGT在臨床管線及上市產(chǎn)品中比例。考慮到從臨床前及臨床I期推進(jìn)至商業(yè)化需要大約6-8年我們預(yù)計(jì)CGT商業(yè)化的快速成長(zhǎng)期將在2025-2026年左右到來(lái)

圖3:基因療法管線數(shù)量（個(gè)）產(chǎn)/射03被封干耕材耕材研耕研耕料研耕耕耕耕添耕耕甜柿NumberofTherapiesbyYear■Predinical■PhaseIClinicalTrial■PhaseIIClinicalTrial■PhaseIIIClinicalTrial■Pre-registration資料來(lái)源：ASGCT季度報(bào)告（數(shù)據(jù)截至2021.05）,光大證券研究所贊料來(lái)碑：ASGC1季度報(bào)告，光大證券研究所CGT單藥售價(jià)高,重磅炸彈潛力大?由于CGT藥物研發(fā)投入大，Th產(chǎn)成本高，治療費(fèi)用也高企不下。上市CGT產(chǎn)品中，Zolgensma作為全球最貴藥物售價(jià)達(dá)到驚人的212.5萬(wàn)美元/年，Luxturna作為全球第三貴藥物售價(jià)達(dá)85萬(wàn)美元，其他CGT產(chǎn)品則處于30-40萬(wàn)美元的售價(jià)區(qū)間。我國(guó)已上市的CAR-T產(chǎn)品定價(jià)分別是120萬(wàn)（益基利侖賽注射液）與129萬(wàn)人民幣（基奧侖賽注射液），盡管低于海外同類產(chǎn)品，但在我國(guó)也屬于昂貴之列。高單價(jià)意味著少數(shù)使用者即可推動(dòng)產(chǎn)品銷售額快速增長(zhǎng),商業(yè)化前景巨大。EvluatePharma預(yù)測(cè)在美國(guó)上市的7款CGT藥物中（未包含溶瘤病毒），3款產(chǎn)品的銷售額將在2024年突破10億美元。Zolgensma在2019年上市后第一年銷售額就有3.61億美元,2020年增長(zhǎng)154.8%至9.2億美元，預(yù)計(jì)2024年其銷售額將突破20億美元。2021年新上市的Abecma與Breyanzi也表現(xiàn)不俗1）Abecma作為第一款以BCMA為靶點(diǎn)的CAR-T產(chǎn)品，自2021年3月底獲批以來(lái)，僅第二季度銷售額就達(dá)到2400萬(wàn)美元估計(jì)當(dāng)年銷售額將突破1億美元>2022年和2025年將分別增至3.28億美元和11億美元；2）Breyanzi在2021年2月份獲得FDA批準(zhǔn)用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤，第二季度銷售額即達(dá)到1700萬(wàn)美元，預(yù)計(jì)在2026年將突破10億美元。不斷上市的高單價(jià)CGT產(chǎn)品將推動(dòng)CGT市場(chǎng)快速擴(kuò)張。

表2:CGT產(chǎn)品銷售額及預(yù)測(cè)商品名價(jià)格（萬(wàn)美元/年）銷售額（億美元）2018201920202020年后Abecma41.95///2025:11Breyanzi41.03///2026:10.96Tecartus37.3//0.44/Zolgensma212.5/3.619.22024:20.4Kymriah47.50.762.784.742024:10Luxturna850.270.28/2024:1.49Yescarta37.30.2644.565.632022:10資料來(lái)源:EvaluatePharma預(yù)測(cè),光大證券研究所CGT臨床獲益好,患者治療意愿高。盡管CGT藥物價(jià)格高昂，但以其顯著的Th存獲益和單次治療長(zhǎng)期收益的優(yōu)勢(shì)，在患者群體中滲透率快速提升。根據(jù)L.E.K統(tǒng)計(jì)，2016-2020年，接受CGT的患者人數(shù)由約3473人增長(zhǎng)至13811人。其中，接受已獲批藥物的患者人數(shù)不斷增長(zhǎng),在2020年時(shí)占比達(dá)到41%?L.E.K預(yù)測(cè)，在2021-2025年間，接受CGT的患者人數(shù)每年至少增加20%-25%,這些數(shù)據(jù)預(yù)示著CGT藥物的銷售前景非常可觀。我國(guó)的兩款CAR-T產(chǎn)品盡管定價(jià)高，尚未進(jìn)入醫(yī)保，但使用人數(shù)依舊快速增長(zhǎng)。接受CAR-T治療的患者均為末線患者，在經(jīng)歷前線療法無(wú)效或復(fù)發(fā)的情況下，考慮兩款產(chǎn)品療效好，對(duì)其有較高接受度。復(fù)星醫(yī)藥的益基利侖賽注射液與藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液分別在2021年6月份與9月份獲批，截至21年底接受兩款產(chǎn)品治療的人數(shù)分別達(dá)到100余人與90余人，平均每月有20-30名患者分別接受治療，這將推動(dòng)兩款產(chǎn)品在上市一年內(nèi)銷售額即突破億元大關(guān)。圖5:CGT藥物2017-2024E圖5:CGT藥物2017-2024E銷售額（億美元）圖6:不同獲藥途徑接受基因治療患者人數(shù)（人）資料來(lái)源：L.E.K預(yù)測(cè)，光大證券研究所上下游政策支持，提高CGT上下游政策支持，提高CGT藥物可及性。CGT藥物具有療效好，但價(jià)格貴的特點(diǎn)。為了加速CGT產(chǎn)品在患者群體中的普及度，我國(guó)在上游監(jiān)管層面與下游支付層面均對(duì)CGT產(chǎn)品商業(yè)化做出支持。監(jiān)管方面，多部法規(guī)持續(xù)推出，形成了對(duì)CGT研發(fā)的全面監(jiān)管政策，有利于高質(zhì)量的CGT藥物研發(fā)有序開(kāi)展，使患者可以享受到具有臨床獲益價(jià)值的CGT產(chǎn)品。而2020年7月《突破性治療藥物審評(píng)工作程序（試行）》的發(fā)布進(jìn)一步加速了具有重要臨床價(jià)值的CGT藥物上市速度。在新規(guī)發(fā)布3個(gè)月內(nèi)，5項(xiàng)被納入突破性治療藥物名單的藥品中有兩項(xiàng)是CAR-T,體現(xiàn)了具有臨床價(jià)值的CGT藥物可以縮短研發(fā)和上市注冊(cè)程序，加速CGT市場(chǎng)發(fā)展。圖7:中國(guó)CGT相關(guān)監(jiān)管發(fā)展歷程自由發(fā)展階段（1993-2015）2009 衛(wèi)生部頒布▼允相臨床應(yīng)用的第三類醫(yī)療技術(shù)目錄》，將自體免疫細(xì)胞（T圖7:中國(guó)CGT相關(guān)監(jiān)管發(fā)展歷程自由發(fā)展階段（1993-2015）2009 衛(wèi)生部頒布▼允相臨床應(yīng)用的第三類醫(yī)療技術(shù)目錄》，將自體免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、NK細(xì)胞）治療技術(shù)歸入第三類醫(yī)療技術(shù)目錄 2015 《干細(xì)胞臨床研究管理赧（試行）》提出了對(duì)干細(xì)胞治療臨床研究的申報(bào)要求和規(guī)范，干細(xì)胞治療相關(guān)技術(shù)不再按照第三類醫(yī)療技術(shù)管理2015 面務(wù)院取嗝第三區(qū)旨技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入的非行政許可審批，簡(jiǎn)政放權(quán)，醫(yī)療技術(shù)的行政管理從“審批制”轉(zhuǎn)為“備案制”，減少了因各種繁復(fù)審批手續(xù)造成的時(shí)間與精力成本.受挫調(diào)整階段（2016）4月的“魏則西事件”敲響了CGT療法安全性的警鐘，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委立即暫停了所有未經(jīng)批準(zhǔn)的第三類醫(yī)療技術(shù)的臨床應(yīng)用，明確要求所有免疫治療技術(shù)僅可用于臨床研究《“十三五”國(guó)家科技創(chuàng)新規(guī)劃》提出發(fā)展先進(jìn)高效生物技術(shù)、開(kāi)展重大疫苗、抗體研制、免疫治療、基因治療'細(xì)胞治療,干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)、人體微生物組解析及調(diào)控等關(guān)鍵技術(shù)研究。規(guī)范化發(fā)展時(shí)代（2016-至今）2017國(guó)家藥監(jiān)局頒發(fā)《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，提出了細(xì)胞基因治療產(chǎn)品藥學(xué)研究、非臨床研究、臨床研究階段的安全'有效'質(zhì)量可控的一般技術(shù)要求2020 國(guó)家藥品審評(píng)中心就基因治療產(chǎn)品和免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則征求意見(jiàn)，對(duì)基因治療和免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的藥學(xué)研究生產(chǎn)過(guò)程作出指導(dǎo)。 2021 《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》對(duì)細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品探索性臨床試驗(yàn)和確證性臨床試驗(yàn)的若干技術(shù)問(wèn)題提出了建議和推薦，并規(guī)范了對(duì)免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全性和有效性的評(píng)價(jià)方法。資料來(lái)源：弗若斯特沙利文,光大證券研究所保險(xiǎn)支付端，政府積極探索風(fēng)險(xiǎn)共擔(dān)與多種支付模式，降低患者使用門(mén)檻。CGT藥物大多價(jià)格高昂，對(duì)患者造成沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。根據(jù)Statista統(tǒng)計(jì)，2020年美國(guó)按年治療費(fèi)用最貴的藥物中，第一和第三位均為基因療法，分別是諾華的Zolegensma（2.1百萬(wàn)美元后SparkTherapeutics的Luxturna（85萬(wàn)美元'為了支持患者用藥，歐美國(guó)家逐步形成了商保+醫(yī)保的多元支付體系，讓患者可以少付甚至不付就能獲得治療，對(duì)我國(guó)有一定借鑒意義。以美國(guó)為例，美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）針對(duì)諾華的CAR-T產(chǎn)品Kymriah提出了基于療效的醫(yī)保支付方式，患者只有在第一個(gè)月對(duì)治療有應(yīng)答，醫(yī)保才會(huì)在月末給諾華進(jìn)行補(bǔ)償。吉利德則進(jìn)行了商業(yè)保險(xiǎn)的探索，保險(xiǎn)公司可以與患者簽訂個(gè)性化合同，在符合條件的情況下患者可以得到全額賠付。對(duì)于Zolegensma這種天價(jià)藥物，多家商業(yè)保險(xiǎn)公司也有覆蓋，但相應(yīng)地提出更多限制條件，諸如患者年齡、疾病癥狀、治療歷史等方面有所要求，需滿足標(biāo)準(zhǔn)方可賠付。我國(guó)CAR-T產(chǎn)品盡管未進(jìn)入醫(yī)保，但已有多地政府推出惠民保，可一定程度緩解患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。部分商業(yè)保險(xiǎn)也已可報(bào)銷CAR-T治療費(fèi)用，且保費(fèi)低廉。此外公司也與醫(yī)院積極協(xié)商，考慮分期付款等方式，提高患者支付意愿。隨著支付體系的進(jìn)一步成熟，CGT藥物對(duì)患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)將會(huì)減小，從而促進(jìn)患者使用意愿，推動(dòng)CGT商業(yè)化進(jìn)一步成熟。表3:CGT藥物保險(xiǎn)政策國(guó)家付款模式治療產(chǎn)品和年治療價(jià)格報(bào)銷政策公共醫(yī)保，基于療效的付款Kymriah:475,000美元Yescarta:373,000美元CMS向醫(yī)院支付50萬(wàn)美元的Kymriah的相關(guān)費(fèi)用，40萬(wàn)美元的Yescarta的相關(guān)費(fèi)用；每一給付期間患者需繳納最高1,340美元的自付款私人商業(yè)保險(xiǎn)，CGT專項(xiàng)保單Lucturna:850,000美元Zolgensma:2,100,000美元Cigna全額覆蓋Luxturna和Zolgensma,未來(lái)可能覆蓋其他基因療法；參與者按月支付會(huì)員費(fèi)，參與基因療法網(wǎng)絡(luò)意大利公共醫(yī)保，基于療效的分期付款Kymriah:300,000歐元（332,000美元）Yescarta:327,000歐元（362,000美元）AIFA規(guī)定按療效付款，依據(jù)患者治療效果分三期付款；開(kāi)始進(jìn)行治療支付第一期，6個(gè)月后支付第二期,12個(gè)月后支付第三期英國(guó)公共醫(yī)保，根據(jù)健康技術(shù)評(píng)估，以及真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)整Kymriah:282,000英鎊（349,000美元）Yescarta:280,451英鎊（347,000美元）Luxturna:613,000英鎊（753,000美元）經(jīng)過(guò)成本效益評(píng)估后，由NHS癌癥藥物基金會(huì)進(jìn)行全額報(bào)銷；基與長(zhǎng)期試驗(yàn)后續(xù)數(shù)據(jù)和上市后相關(guān)數(shù)據(jù)，未來(lái)重新評(píng)估價(jià)格日本公共醫(yī)保，進(jìn)行健康技術(shù)評(píng)估和共同付款Kymriah:33,500,000日元（309,000美元）Zolgensma:167,000,000日元（1,560,000美元）日本國(guó)民醫(yī)保系統(tǒng)覆蓋的最貴藥品；根據(jù)患者年齡和收入，通常需要自付10-30%費(fèi)用中國(guó)私人商業(yè)保險(xiǎn)益基侖賽注射液：120萬(wàn)人民幣平安健康險(xiǎn)每年保額200萬(wàn)元；復(fù)星聯(lián)合超越保的特病醫(yī)療報(bào)銷含嚴(yán)重惡性腫瘤院外特定藥品費(fèi)用報(bào)銷，累計(jì)額度400萬(wàn)元資料來(lái)源：德勤,光大證券研究所,截至2021.09CGT前景巨大，市場(chǎng)規(guī)模高速增長(zhǎng)。以上多重因素，將催使全球及我國(guó)CGT市場(chǎng)快速增長(zhǎng)。根據(jù)弗若斯特沙利文的統(tǒng)計(jì)，2016-2020年，全球CGT市場(chǎng)規(guī)模從0.5億美元增長(zhǎng)至20.8億美元，CAGR達(dá)到154%;2025年，全球CGT市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將突破300億美元，2020-2025E的CAGR將達(dá)到71%。中國(guó)市場(chǎng)雖起步晚，但后續(xù)勢(shì)頭強(qiáng)勁。2016-2020年，中國(guó)CGT市場(chǎng)規(guī)模從0.02億美元增長(zhǎng)至0.03億美元，CAGR為12%。到2025年，中國(guó)CGT市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將飛速發(fā)展至25.9億美元，2020-2025E年的CAGR將達(dá)到驚人的287%?結(jié)四石門(mén)地肥無(wú)我;用了■基結(jié)四石門(mén)地肥無(wú)我;用了■基因治療 ■細(xì)胞免疫治療2、歷史重演，CGTCDMO再現(xiàn)大分子CDMO輝煌CGT藥物市場(chǎng)規(guī)模的快速增長(zhǎng)，將推動(dòng)CDMO行業(yè)進(jìn)入快車道，正如過(guò)去Th物藥市場(chǎng)需求催Th了Th物藥CDMO龍頭公司的快速成長(zhǎng)一樣。圖10:全球Th物藥及CDMO市場(chǎng)規(guī)模(十億美元)資料來(lái)源：弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)，光大證券研究所Th物藥的快速發(fā)展，其底層驅(qū)動(dòng)力來(lái)自于源源不斷上市的品種，及良好療效帶來(lái)的滲透率快速提升。根據(jù)NatureReviews文章統(tǒng)計(jì)，2000-2014年間FDA每年平均批準(zhǔn)約兩款Th物藥上市，而此后每年平均獲批數(shù)約為8款。同時(shí)，全球前十大暢銷藥物中，Th物藥的個(gè)數(shù)及銷量均在不斷提升，其中修美樂(lè)銷售額更是自2012年起就持續(xù)占據(jù)榜首，反映市場(chǎng)對(duì)Th物藥的迫切需求。諸多Th物藥CDMO公司也伴隨著Th物藥市場(chǎng)擴(kuò)大而快速成長(zhǎng)。如三星Th物和藥明Th物，二者營(yíng)收在過(guò)去幾年實(shí)現(xiàn)了數(shù)倍增長(zhǎng)，從2015年10-20億人民幣級(jí)別迅速增長(zhǎng)至2021年的百億人民幣規(guī)模，市值也突破2000億人民幣規(guī)模，較IPO時(shí)市值各增長(zhǎng)近4倍與7倍。而老牌小分子CDMO龍頭Lonza在轉(zhuǎn)型Th物藥CDMO后，其股價(jià)也在2014年前后伴隨Th物藥快速發(fā)展而迅速上漲，其2021年全年?duì)I收近50%來(lái)自于Th物藥CDMOo我們認(rèn)為，CGTCDMO的發(fā)展將重現(xiàn)Th物藥CDMO發(fā)展歷程，并涌現(xiàn)諸如三星Th物、藥明Th物的CGTCDMO明星企業(yè)。立足當(dāng)下，正如Th物藥井噴期，CGT藥物將進(jìn)入密集上市階段，目藥品以其優(yōu)異效果迅速滲透患者，因此CGT市場(chǎng)的快速成熟有利于CGTCDMO的高速發(fā)展。我們認(rèn)為CGTCDMO的增長(zhǎng)主要受兩方面影響：CGT市場(chǎng)快速發(fā)展帶來(lái)的外部影響，包括：1)CGT快速商業(yè)化導(dǎo)致的產(chǎn)能不足；2)CGT在研管線快速擴(kuò)增帶來(lái)的研發(fā)Th產(chǎn)需求；3)資金持續(xù)涌入，支撐藥企與CDMO企業(yè)合作。CGT高外包率行業(yè)特性的內(nèi)部影響，包括：1)CGTTh產(chǎn)難度高，藥企無(wú)法獨(dú)立完成；2)CGT研發(fā)以Biotech為主，外包意愿強(qiáng)；3)CGTTh產(chǎn)監(jiān)管復(fù)雜，CDMO具有豐富應(yīng)對(duì)經(jīng)驗(yàn)。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，2016-2020年,全球CGTCDMO市場(chǎng)規(guī)模的CAGR為22.3%,其中2020年全球市場(chǎng)規(guī)模約23億美元；中國(guó)市場(chǎng)則更不成熟，2020年市場(chǎng)規(guī)模僅為13億人民幣。但隨著CGT管線的增長(zhǎng)及產(chǎn)業(yè)的成熟,預(yù)計(jì)全球的CGTCDMO市場(chǎng)規(guī)模將在2025年達(dá)到101億美元，2020-2025年CAGR將

達(dá)到34.9%o中國(guó)CGTCDMO市場(chǎng)規(guī)模則可能在全球范圍內(nèi)增速最快，預(yù)計(jì)到2025年，達(dá)到107億人民幣，2020-2025年CAGR高達(dá)51.5%。圖11：全球圖11：全球CGTCDMO市場(chǎng)規(guī)模及預(yù)測(cè)（億美元）圖12:中國(guó)CGTCDMO市場(chǎng)規(guī)模及預(yù)測(cè)（億人民幣）資料來(lái)源：弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)，光大證券研究所資資料來(lái)源：弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)，光大證券研究所資料來(lái)源：弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)，光大證券研究所外部影響：CGT行業(yè)快速發(fā)展推動(dòng)CDMO增長(zhǎng)、CGT商業(yè)化產(chǎn)能需求大CGT商業(yè)化啟航,CGT產(chǎn)能需求提升，CGT藥物商業(yè)化的推進(jìn)，對(duì)CGT產(chǎn)能需求沖擊最大，也是直接推動(dòng)CDMO擴(kuò)充產(chǎn)能的一大因素。隨著CGT藥物從臨床進(jìn)入商業(yè)化階段，所需供應(yīng)的病患數(shù)呈幾何級(jí)增長(zhǎng)。通常CGT產(chǎn)品臨床階段供應(yīng)量在幾十至一百人左右，但進(jìn)入商業(yè)化階段其需求量可增加數(shù)十倍，對(duì)藥企的Th產(chǎn)能力造成壓力。如BMS的CAR-T產(chǎn)品Abecma在上市四個(gè)月后即遇到產(chǎn)能瓶頸，諾華的CAR-T產(chǎn)品Kymriah則因?yàn)樯鲜谐鮾H在美國(guó)有Th產(chǎn)基地，導(dǎo)致歐洲客戶交貨困難。由于CGT產(chǎn)品Th產(chǎn)復(fù)雜、制造周期長(zhǎng)，企業(yè)需要及時(shí)交貨以滿足迅速增長(zhǎng)的需求，對(duì)CDM。的需求快速擴(kuò)大。世界制藥原料展2020年度報(bào)告（CPhlannualreport2020）指出，未來(lái)幾年歐美地區(qū)CGT產(chǎn)品上市步伐加快，產(chǎn)能短缺將較為嚴(yán)重，CGTCDMO有望迎來(lái)快速發(fā)展。面對(duì)日益增長(zhǎng)的需求，藥企與CDMO企業(yè)正在加快CGT產(chǎn)能擴(kuò)建的步伐，在過(guò)去幾年進(jìn)行了大量投資：如，諾華在2019年投資5億美金擴(kuò)建基因治療產(chǎn)能；CenterforBreakthroughMedicines投資11億美金，以打造全球頂尖的細(xì)胞基因治療CDMO服務(wù)。CDMO巨頭Lonza則在休斯頓打造了全球最大的CGTCDMOTh產(chǎn)基地,并于2021年正式獲批允許CGT商業(yè)化Th產(chǎn)。國(guó)內(nèi)公司如藥明康德、博騰股份、康龍化成、金斯瑞等公司也紛紛布局CGTCDMO領(lǐng)域，并已經(jīng)產(chǎn)Th銷售收入。據(jù)L.E.K統(tǒng)計(jì)，有超過(guò)20家制藥企業(yè)及CDMO公司將在2020-2023年間建成工廠投產(chǎn)使用以滿足CGT市場(chǎng)的高速發(fā)展。這些現(xiàn)象也從側(cè)面驗(yàn)證了市場(chǎng)對(duì)CGTCDMO的巨大需求。

表4:CGTCDMO工廠建設(shè)和擴(kuò)張計(jì)劃制藥公司公司類型投資金額/百萬(wàn)美元投產(chǎn)時(shí)間地址內(nèi)容ElevateBio制藥企業(yè)1502020Q3美國(guó)新建產(chǎn)能CenterforbreakthroughCDMOmedicine11002020Q4美國(guó)新建產(chǎn)能諾華制藥企業(yè)912020諾華產(chǎn)能擴(kuò)張輝瑞制藥企業(yè)5002020美國(guó)產(chǎn)能擴(kuò)張Sangamo制藥企業(yè)未透露2020美國(guó)新建產(chǎn)能OxfordBiomedicaCDMO未透露2021英國(guó)產(chǎn)能擴(kuò)張KrystalBiotech制藥企業(yè)75-1002021Q1美國(guó)產(chǎn)能擴(kuò)張AldevronCDMO未透露2021美國(guó)產(chǎn)能擴(kuò)張F(tuán)orgeBiologiesCDMO&制藥企業(yè)402021Q2美國(guó)產(chǎn)能擴(kuò)張Regenxbio制藥企業(yè)未透露2021Q4美國(guó)新建產(chǎn)能NovasepCDMO122022比利時(shí)產(chǎn)能擴(kuò)張VGXICDMO未透露2022Q1美國(guó)產(chǎn)能擴(kuò)張ViralgenCDMO562022Q3西班牙產(chǎn)能擴(kuò)張YposkesiCDMO未透露2023法國(guó)產(chǎn)能擴(kuò)張AndelynBiosciencesCDMO未透露2023美國(guó)產(chǎn)能擴(kuò)張Orchard制藥企業(yè)80-90未透露美國(guó)新建產(chǎn)能Neurogene制藥企業(yè)69未透露美國(guó)新建產(chǎn)能BioMarin制藥企業(yè)43未透露愛(ài)爾蘭產(chǎn)能擴(kuò)張MeiraGTx制藥企業(yè)75未透露英國(guó)新建產(chǎn)能CHABiotechCDMO62未透露美國(guó)產(chǎn)能擴(kuò)張資料來(lái)源：L.E.K,光大證券研究所.截至2021.06'CGT研發(fā)旺盛學(xué)術(shù)與產(chǎn)業(yè)研發(fā)需求旺盛,助力CDMO發(fā)展。CGT相關(guān)研發(fā)的持續(xù)投入也支撐了對(duì)CDMO的巨大需求。根據(jù)美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)報(bào)告，1988年以來(lái)CGT領(lǐng)域的學(xué)術(shù)論文及專利數(shù)量均快速增長(zhǎng)，反映學(xué)術(shù)界與工業(yè)界對(duì)CGT關(guān)注高、研發(fā)大。2013年后專利數(shù)量增速超過(guò)論文數(shù)量增速，則體現(xiàn)CGT研發(fā)從學(xué)術(shù)為重轉(zhuǎn)向產(chǎn)業(yè)應(yīng)用。CGT研發(fā)中的質(zhì)粒、病毒、細(xì)胞等產(chǎn)品，均依賴CDMO公司進(jìn)行供應(yīng)，工業(yè)研發(fā)需求的旺盛進(jìn)一步推升對(duì)CDMO的需求。圖13:1988-2017年發(fā)表基因和細(xì)胞療法期刊文章和專利數(shù)量（篇）?期刊文章,專利資料來(lái)源：美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì).光大證券研究所

CGT相關(guān)臨床數(shù)量穩(wěn)步上升也催化CDMO的發(fā)展年，全球由產(chǎn)業(yè)界贊助的CGT臨床階段管線從425個(gè)增長(zhǎng)至842個(gè)。其中，臨床II期占比最大，達(dá)到50%左右。臨床III期管線由2016的31個(gè)增長(zhǎng)至2020年的97個(gè)，4年增長(zhǎng)超過(guò)2倍。至2026年，CGT臨床管線有望較2020年翻2倍，達(dá)到近3500個(gè)（包含干細(xì)胞療法），其中355個(gè)將處于川期臨床試驗(yàn)階段。由于臨床管線多，2021年接受在研CGT藥物人數(shù)大于接受商業(yè)化CGT藥物人數(shù)，且該現(xiàn)象將持續(xù)數(shù)年，表明CGT臨床試驗(yàn)對(duì)CGTCDMO發(fā)展也起了巨大的推動(dòng)作用。圖14：細(xì)胞基因治療臨床管線數(shù)量（個(gè)）■臨床I曬'臨床"網(wǎng)'IKKIIIM圖14：細(xì)胞基因治療臨床管線數(shù)量（個(gè)）■臨床I曬'臨床"網(wǎng)'IKKIIIM資料來(lái)源：ARM,光大證券研究所圖15：細(xì)胞基因治療管線數(shù)量預(yù)測(cè)（個(gè)）資料來(lái)源:ARM預(yù)測(cè),光大證券研究所2.1.3'2.1.3'資金持續(xù)流入CGT賽道資金熱捧CGT公司?利好上游CDMO。2017年FDA批準(zhǔn)三款細(xì)胞基因治療產(chǎn)品，標(biāo)志CGT進(jìn)入新時(shí)代，也激發(fā)資本加速涌入CGT賽道，推動(dòng)上游CDMO發(fā)展。根據(jù)ARM年報(bào)，在2016年該領(lǐng)域全球融資額為52億美元；到2020年CGT領(lǐng)域融資額強(qiáng)勁增長(zhǎng)至接近200億美元，較2016年增長(zhǎng)近3倍，其中有50筆交易價(jià)值超過(guò)1億美元；2021年，CGT行業(yè)融資額再創(chuàng)新高，僅上半年全球融資即達(dá)到141億美元，占2020年全年融資額的71%0全球CGT公司數(shù)量穩(wěn)定上升，由2016年的772家增長(zhǎng)至2020年的1085家。CGT融資額和公司數(shù)量的不斷增長(zhǎng)，表明CDMO客戶群體擴(kuò)大，潛在訂單增加。圖16:全球細(xì)胞基因治療投融資金額（億美元）資料來(lái)源：ARM,光圖16:全球細(xì)胞基因治療投融資金額（億美元）資料來(lái)源：ARM,光大證券研究所圖17:全球細(xì)胞基因治療領(lǐng)域公司數(shù)量（個(gè)）?較上年新M公司械*資料來(lái)源:ARM,光大證券研究所內(nèi)部影響：CGT研發(fā)Th產(chǎn)高度依賴外包CGTCDMO滲透率高,顯著受益于CGT發(fā)展。相較于小分子及大分子，CGT藥物的研發(fā)Th產(chǎn)高度依賴外包。截至2020年，Pharma'sAlmanac及JPMorgan的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，CGT行業(yè)的外包率在65%以上，遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)Th物制劑約35%的外包率。CRB公司通過(guò)對(duì)近150家CGT企業(yè)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，77%的企業(yè)與CDMO公司進(jìn)行研發(fā)Th產(chǎn)合作，僅有23%的企業(yè)選擇完全內(nèi)部Th產(chǎn)。CGT研發(fā)Th產(chǎn)高度依賴外包的特性導(dǎo)致CGTCDMO市場(chǎng)的發(fā)展與CGT市場(chǎng)的發(fā)展高度相關(guān)。CGTTh產(chǎn)壁壘高CGTTh產(chǎn)復(fù)雜?藥企難以獨(dú)立完成。與傳統(tǒng)藥物相比,CGTTh產(chǎn)涉及更多對(duì)象、純化及測(cè)試分析，因此Th產(chǎn)周期更長(zhǎng)、步驟更多、成本更高，CGT藥企往往不具備全面的Th產(chǎn)能力。以CAR-TTh產(chǎn)為例，其具體過(guò)程涉及Th產(chǎn)質(zhì)粒、病毒、細(xì)胞：質(zhì)粒Th產(chǎn)一般需要2周時(shí)間。作為基因的載體，在CGT中常作為基因表達(dá)、基因編輯工具（如CRISPR-Cas系列）、病毒Th產(chǎn)的基礎(chǔ)平臺(tái)*病毒Th產(chǎn)一般需要2-3周時(shí)間。作為CGT常用的基因傳遞工具，它既可以作為基因治療的最終產(chǎn)品，直接用于在體治療，也可以作為中間載體將目的基因遞送至體外培養(yǎng)的細(xì)胞。細(xì)胞擴(kuò)張培養(yǎng)一般需要2周時(shí)間。作為細(xì)胞治療的最終產(chǎn)品，通常是從人體細(xì)胞分離后，經(jīng)過(guò)基因改造、擴(kuò)增而得到。Th產(chǎn)涉及的三個(gè)不同對(duì)象，其培養(yǎng)、純化、測(cè)試等工藝均不盡相同，CGT企業(yè)常缺乏完備的團(tuán)隊(duì)及設(shè)施完成全部步驟。首先培養(yǎng)對(duì)象不同，質(zhì)粒Th產(chǎn)需要培養(yǎng)大腸桿菌，病毒Th產(chǎn)需要培養(yǎng)Th產(chǎn)細(xì)胞，最后培養(yǎng)CAR-T細(xì)胞，各步驟的培養(yǎng)設(shè)備及優(yōu)化條件有區(qū)別。其次缺乏有效的大規(guī)模穩(wěn)定Th產(chǎn)能力，各步驟對(duì)工藝有較高要求，尤其以病毒Th產(chǎn)壁壘較高，面臨缺乏有效轉(zhuǎn)染方法及Th產(chǎn)不穩(wěn)定等問(wèn)題。對(duì)于質(zhì)粒與病毒的純化步驟也名類繁多，如質(zhì)粒純化中需要去除宿主組分（細(xì)菌蛋白、DNA、RNA）、開(kāi)環(huán)質(zhì)粒、內(nèi)毒素等，病毒純化需去除Th產(chǎn)細(xì)胞碎片、質(zhì)粒等，同時(shí)保持病毒完整性。CDMO公司可以為CGT企業(yè)提供質(zhì)粒、病毒的Th產(chǎn)及測(cè)試等工業(yè)化Th產(chǎn)較成熟的步驟，幫助企業(yè)加快研發(fā)及Th產(chǎn)。圖18:細(xì)胞基因治療CDMO工藝流程（以CAR-T為例）質(zhì)粒工藝流程培養(yǎng)基配制三袋菌株庫(kù)增沖液配制、層析+超濾，制備「高純度質(zhì)粒間體大腸桿醯大規(guī)模發(fā)酵表達(dá)三種質(zhì)粒質(zhì)粒分析方法開(kāi)發(fā)及驗(yàn)

證質(zhì)檢，放行轉(zhuǎn)質(zhì)etsa,放行v分析方斷細(xì)胞治療工藝蝌質(zhì)粒工藝流程培養(yǎng)基配制三袋菌株庫(kù)增沖液配制、層析+超濾，制備「高純度質(zhì)粒間體大腸桿醯大規(guī)模發(fā)酵表達(dá)三種質(zhì)粒質(zhì)粒分析方法開(kāi)發(fā)及驗(yàn)

證質(zhì)檢，放行轉(zhuǎn)質(zhì)etsa,放行v分析方斷細(xì)胞治療工藝蝌資料來(lái)源：和元Th物招股說(shuō)明書(shū),光大證券Sf究所Biotech外包意愿強(qiáng)Biotech領(lǐng)軍研發(fā),多重原因利好外包，CGT技術(shù)前沿多樣，Biotech如雨后春筍般成立，引領(lǐng)CGT開(kāi)發(fā)潮流。我們認(rèn)為CGT行業(yè)外包率高，與Biotech占研發(fā)主導(dǎo)地位也有強(qiáng)相關(guān)性。根據(jù)RootsAnalysis報(bào)告，大型及超大型公司研發(fā)管線僅占CGT研發(fā)藥物不到10%，超過(guò)90%的管線由中小公司把控。而弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)顯示，小型藥企對(duì)外包服務(wù)需求遠(yuǎn)超大型藥企。

圖19:CGT管線按藥企規(guī)模分類（百分比）資料來(lái)源：RootsAnalysis,光大證券研究所，敬至2021圖19:CGT管線按藥企規(guī)模分類（百分比）資料來(lái)源：RootsAnalysis,光大證券研究所，敬至2021.02圖20:不同規(guī)模藥企對(duì)外包服務(wù)的需求（百分比）臨床階段商業(yè)化階段■中小藥企■大型藥企資料來(lái)源:弗若斯特沙利文，光大證券研究所，截至2020.12中小企業(yè)缺乏GMP產(chǎn)能，需要依賴CDMOTh產(chǎn)。CDMO工藝成熟，可以加速藥品上市速度。CGT研發(fā)費(fèi)用高，降本意愿大。CRB報(bào)告指出，CGT企業(yè)與CDMO公司合作最重要的兩大因素就是缺乏GMP產(chǎn)能及減少前期資本開(kāi)支，上述因素分別占合作驅(qū)動(dòng)因素的54%與18%?CGTTh產(chǎn)涉及質(zhì)粒、病毒、細(xì)胞三類不同產(chǎn)品，中小企業(yè)在規(guī)模、資金實(shí)力、工藝開(kāi)發(fā)能力以及技術(shù)經(jīng)驗(yàn)方面難以一應(yīng)俱全，通常無(wú)法完全獨(dú)立自主Th產(chǎn)，即缺乏GMPTh產(chǎn)能力。CDMO公司可以提供完備的GMPTh產(chǎn)服務(wù)，適用從臨床前到商業(yè)化Th產(chǎn)各種規(guī)模，因此僅有23%的受訪CGT企業(yè)選擇完全自主Th產(chǎn)。圖22:CGT企業(yè)選擇的Th產(chǎn)形式（百分比）資料來(lái)源：CRB,光大證券研究所,截至2020.10圖圖22:CGT企業(yè)選擇的Th產(chǎn)形式（百分比）資料來(lái)源：CRB,光大證券研究所,截至2020.10圖21:企業(yè)選擇CDM。的驅(qū)動(dòng)因素（重要程度/百分比）受限的GM注產(chǎn)能力前唳本成本 勞物 日程安臨床結(jié)果的不哂生?影響因素 ?瑜動(dòng)因素最大的占比（%）此外CDMO公司擁有豐富的細(xì)胞系及載體種類，可以快速開(kāi)發(fā)Th產(chǎn)CGT藥物方法。通過(guò)測(cè)試各類細(xì)胞系與載體，CDMO公司可以選擇最佳品系用于Th產(chǎn)藥物。CDMO公司通過(guò)其成熟的開(kāi)發(fā)平臺(tái)及豐富的Th產(chǎn)開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)，可以縮短藥物上市時(shí)間，如藥明康德可以僅用十五個(gè)月，幫助客戶實(shí)現(xiàn)從DNA到IND申報(bào)。藥物快速上市可以為藥企取得先發(fā)優(yōu)勢(shì)，快速占領(lǐng)市場(chǎng)，因此與CDMO企業(yè)合作縮短藥物開(kāi)發(fā)時(shí)間也是CGT企業(yè)的一大考量。圖23:藥明康德CGT藥物開(kāi)發(fā)時(shí)間線工？:開(kāi)發(fā)資料來(lái)源：藥明康德推介材料，光大證券研究所Pre-GMP推次圖24:藥物上市順序及平均市占率資料來(lái)源：EvaluatePharma.光大證券研究所，1986-2012年間統(tǒng)計(jì)此外，CGT藥物研發(fā)難度大，費(fèi)用高，與CDMO合作可以節(jié)約成本。根據(jù)弗若斯特沙利文的分析報(bào)告，CGT在臨床前階段及臨床階段的研發(fā)費(fèi)用約為傳統(tǒng)藥物的121.5倍。其主要原因在于CGTTh藥物產(chǎn)成本高，各類活性及安全性測(cè)試復(fù)雜。搭建完整的團(tuán)隊(duì)及Th產(chǎn)線需要成本巨大，對(duì)于預(yù)算有限的公司，尤其是小型biotech公司,依靠CDMO公司進(jìn)行藥物Th產(chǎn)成為一個(gè)可行方案。后者可以為CGT企業(yè)節(jié)省對(duì)Th產(chǎn)設(shè)備及團(tuán)隊(duì)的投入，使CGT公司專注于藥物研發(fā)。圖25：CGT及傳統(tǒng)藥物研發(fā)費(fèi)用對(duì)比發(fā)現(xiàn)階段 臨床前階段臨床I期臨床II期 臨床川期傳統(tǒng)藥物$400450M$200250M$70-80M?$180200M$400500MCGT藥物$900-1100M$800-1200M資料來(lái)源：弗若斯特沙利文,光大證券研究所2.2.3'行業(yè)監(jiān)管嚴(yán)Th產(chǎn)監(jiān)管嚴(yán),需豐富應(yīng)對(duì)經(jīng)驗(yàn)。由于CGT治療需要注射活病毒或細(xì)胞進(jìn)入人體，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)Th產(chǎn)流程審查嚴(yán)苛。監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求企業(yè)對(duì)藥品Th產(chǎn)進(jìn)行全流程監(jiān)管以及藥物活性測(cè)試，一定程度上限制了CGT藥物的快速上市。FDA前局長(zhǎng)ScottGottlieb博士表示，CGT藥物審查有大約80%時(shí)間用于Th產(chǎn)和質(zhì)量問(wèn)題檢驗(yàn)o不合格的Th產(chǎn)流程會(huì)造成CGT藥物上市申報(bào)失敗，對(duì)藥企造成重大經(jīng)濟(jì)損失。2020年，F(xiàn)DA正式公布了對(duì)CGT藥物IND申報(bào)的CMC要求。同年,FDA對(duì)四款CGT產(chǎn)品就CMC相關(guān)信息要求作出補(bǔ)充，比如要求Voyager公司提供更多關(guān)于其治療亨廷頓舞蹈病的VY-HTT01的CMC信息，并暫停臨床試驗(yàn)進(jìn)行，導(dǎo)致超過(guò)半年的進(jìn)程延期。根據(jù)Cell&GeneTherapyInsights2021報(bào)告，CMC造成的CGT藥物上市延期平均為9個(gè)月。

表5:2020年CMC導(dǎo)致的CGT研發(fā)延期總結(jié)項(xiàng)目名適應(yīng)癥公司緣由推遲時(shí)間bb2121多發(fā)性骨髓瘤BMS和BluebirdBioCMC模塊信息不全半年以上SRP-9001DMDSareptaTherapeutics要求采用一種全新的“效價(jià)測(cè)定法”兩個(gè)月VY-HTT01亨廷頓舞蹈病VoyagerTherapeutics需要審核CMC信息8個(gè)月Lifileucel黑色素瘤lovanceTherapeutics效價(jià)測(cè)定信息不足1年+AXO-Lenti-PD帕金森AxovantGeneTherapies“fill/finish”步驟存在問(wèn)題近一年資料來(lái)源:FDA官網(wǎng),中國(guó)醫(yī)療網(wǎng),各公司官網(wǎng)，光大證券研究所我國(guó)在2019年底也推出《GMP附錄-細(xì)胞治療產(chǎn)品》征求意見(jiàn)稿，針對(duì)操作人員、原輔料及質(zhì)量控制等各Th產(chǎn)步驟均作出詳細(xì)要求，進(jìn)一步提高CGTTh產(chǎn)的工藝要求。CDMO公司具有豐富的審查應(yīng)對(duì)經(jīng)驗(yàn)，及成熟的Th產(chǎn)質(zhì)控體系，可以幫助中小企業(yè)規(guī)避審查風(fēng)險(xiǎn)，防止因?yàn)門(mén)h產(chǎn)不規(guī)范造成的上市延誤。3'聚焦當(dāng)下，分解CGTCDMO業(yè)務(wù)流程CGTCDMO提供的服務(wù)貫穿藥物開(kāi)發(fā)的全流程，囊括從臨床前研發(fā)至商業(yè)化Th產(chǎn)。與傳統(tǒng)藥物相比，細(xì)胞基因治療的外包服務(wù)更注重活體開(kāi)發(fā)過(guò)程，如質(zhì)粒、病毒、細(xì)胞的Th產(chǎn)及純化。因?yàn)殚_(kāi)發(fā)工藝深度影響最終產(chǎn)品，因此細(xì)胞基因質(zhì)粒產(chǎn)品開(kāi)發(fā)有“過(guò)程即產(chǎn)品(processistheproduct)”這一說(shuō)法。圖26：細(xì)胞基因治療外包服務(wù)基因治療產(chǎn)品O傳統(tǒng)°藥物a基因治o療產(chǎn)品?臨床試瞼(LII1期)?基因治療產(chǎn)品O傳統(tǒng)°藥物a基因治o療產(chǎn)品?臨床試瞼(LII1期)?崎床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)管理k藥物發(fā)現(xiàn)X臨床前研\(zhòng)臨床試驗(yàn)X■階段,究階段/階段/?生物分析[?藥理藥效學(xué)研究?為代動(dòng)力學(xué)研究?國(guó)理學(xué)研究?動(dòng)物模型或替代I性模型構(gòu)建(?把點(diǎn)鑒別、?死點(diǎn)確認(rèn)?篩選先導(dǎo)化合物優(yōu)化先導(dǎo)化合物_■Z?基因杷點(diǎn)篩選和確證?事因功能研究傳統(tǒng)藥物載體開(kāi)發(fā)、包裝、測(cè)試?數(shù)據(jù)管理與生物線計(jì)資料來(lái)源:和元Th物官網(wǎng)，光大證券研究所'質(zhì)粒：CGT的基礎(chǔ)工具質(zhì)粒通常指獨(dú)立于染色體外、可自主復(fù)制的雙鏈環(huán)狀DNA,常見(jiàn)于細(xì)菌與酵母中。在現(xiàn)代基因工程領(lǐng)域，典型的質(zhì)粒元件包括原核復(fù)制起點(diǎn)、抗性基因、多克隆酶切位點(diǎn)、啟動(dòng)子、目的基因及其標(biāo)記。細(xì)菌質(zhì)粒作為目前基因工程領(lǐng)域的基礎(chǔ)工具，既可作為CGT終產(chǎn)品，也可作為CGTTh產(chǎn)的中間載體，是絕大部分CGTTh產(chǎn)過(guò)程必不可少的一環(huán)。表6:CGTTh產(chǎn)中質(zhì)粒的應(yīng)用i 用途定位質(zhì)量要求例子 I作為基因治療制品直接用于人體（invivo）藥品活性成分雜質(zhì)含量要求極低安全性要求同注射劑參考DNA疫苗相應(yīng)FDAGuidancetoindustryDNA疫苗、裸質(zhì)粒、體內(nèi)基因編輯等基因治療制品Th產(chǎn)（in按照藥品Th產(chǎn)原料要求AAV、mRNA疫苗vitro)?:口立=. 具體要求與終產(chǎn)品用途及Th產(chǎn)工藥品Th產(chǎn)原料等細(xì)胞治療制品Th產(chǎn)（ex藝，工藝控制相關(guān)iPSC、Car-T等vivo)資料來(lái)源：藥明康德官網(wǎng),光大證券研究所質(zhì)粒的Th產(chǎn)可以分為四大步：（1）質(zhì)粒和菌庫(kù)構(gòu)建；（2）細(xì)菌培養(yǎng)與質(zhì)粒擴(kuò)增；（3）質(zhì)粒提取與純化；（4）質(zhì)粒的放行檢測(cè)與存儲(chǔ)；最終得到高質(zhì)量、高含量、具有高轉(zhuǎn)染效率的超螺旋DNA質(zhì)粒。盡管質(zhì)粒的GMPTh產(chǎn)歷史久遠(yuǎn)且技術(shù)成熟，但在大規(guī)模Th產(chǎn)上仍有相當(dāng)挑戰(zhàn)，主要的難點(diǎn)有保持質(zhì)粒批間穩(wěn)定性、獲得高含量超螺旋質(zhì)粒、大批量純化過(guò)程中去除雜質(zhì)等。k質(zhì)粒的構(gòu)建\細(xì)菌的培養(yǎng)\質(zhì)粒的;,及細(xì)菌轉(zhuǎn)染/及質(zhì)粒擴(kuò)增/及純］鸚圖27:質(zhì)粒的Th產(chǎn)流程?構(gòu)建含目標(biāo)基因的質(zhì)粒?復(fù)蘇及培養(yǎng)菌種?收集及裂解細(xì)菌?雜質(zhì)槍測(cè)（RNA、DNA片段、蛋白質(zhì)、內(nèi)毒素等）?轉(zhuǎn)染質(zhì)粒入細(xì)菌鑒定含有目標(biāo)基因的質(zhì)粒和細(xì)菌構(gòu)建質(zhì)粒庫(kù)/細(xì)菌庫(kù)大量培養(yǎng)細(xì)菌以擴(kuò)增質(zhì)粒（應(yīng)注意細(xì)菌的密度、培養(yǎng)液的溶氧■、反應(yīng)器的溫度等條件，保證質(zhì)粒的質(zhì)?和產(chǎn)量）初步提取質(zhì)粒多步驟層析過(guò)濾、純化質(zhì)粒無(wú)菌過(guò)濾質(zhì)量檢泅（質(zhì)粒構(gòu)型分析、開(kāi)環(huán)質(zhì)粒、多聚體質(zhì)粒槍測(cè)等）,標(biāo)記、存儲(chǔ)資料來(lái)源：Lakepharma官網(wǎng),光大證券研究所質(zhì)粒和菌庫(kù)的構(gòu)建：主要涉及CGT企業(yè)在實(shí)驗(yàn)室階段利用基因工程技術(shù)構(gòu)建含有目標(biāo)基因的質(zhì)粒，然后將質(zhì)粒轉(zhuǎn)入細(xì)菌中，經(jīng)過(guò)篩選得到含有正確質(zhì)粒的菌種。細(xì)菌培養(yǎng)與質(zhì)粒擴(kuò)增：將菌種復(fù)蘇后在搖瓶中培養(yǎng)，然后放大至上百升的反應(yīng)器進(jìn)行培養(yǎng)，最終通過(guò)細(xì)菌復(fù)制出大量的質(zhì)粒。該過(guò)程最大難點(diǎn)在于如何穩(wěn)定獲取大量具有高轉(zhuǎn)染效率的超螺旋質(zhì)粒。對(duì)此，CDMO企業(yè)需要：（1）優(yōu)化質(zhì)粒元件結(jié)構(gòu)，以獲得穩(wěn)定發(fā)酵的大腸桿菌；（2）優(yōu)化細(xì)菌培養(yǎng)條件，包括培養(yǎng)基和補(bǔ)料配方、發(fā)酵罐溫度、通氣速率、攪拌速度等參數(shù)；（3）優(yōu)化菌體收方式，主要有切向流過(guò)濾以及黑心兩種方式。質(zhì)粒的提取及純化：一般包括裂解細(xì)菌、初步提取、過(guò)濾純化等步驟。（1）菌體裂解通常采用化學(xué)與物理兩種方法，目前常用化學(xué)法中的堿裂解法，對(duì)DNA損傷小、收獲率高且適用于大多數(shù)菌株。（2）對(duì)溶液進(jìn)行澄清，再采用死端過(guò)濾或離心方式即可獲得含有質(zhì)粒的混懸液。（3）通過(guò)進(jìn)一步層析純化去除開(kāi)環(huán)或線性質(zhì)粒，以及宿主細(xì)胞組分（DNA、RNA、內(nèi)毒素等），獲得超螺旋質(zhì)粒。（4）在純化的基礎(chǔ)上，質(zhì)粒最后還需要超濾濃縮、以及過(guò)濾除菌，以達(dá)到用于GMPTh產(chǎn)的級(jí)別。質(zhì)粒的放行檢測(cè)與存儲(chǔ)：由于質(zhì)粒會(huì)直接或間接用于人體，其質(zhì)檢主要包括雜質(zhì)檢測(cè)和質(zhì)量檢測(cè)，通常需要進(jìn)行內(nèi)毒素等雜質(zhì)的檢測(cè)、質(zhì)粒鑒別、含量和純度分析、構(gòu)型分析。最后，通過(guò)檢驗(yàn)的質(zhì)粒將進(jìn)行灌裝和低溫儲(chǔ)存。

根據(jù)QYResearch分析，全球病毒載體以及質(zhì)粒市場(chǎng)規(guī)模在億美金，2021-2025年CAGR為18.5%。而中國(guó)地區(qū)病毒載體及質(zhì)粒市場(chǎng)增速更快，2021-2025年CAGR為21.5%,到25年將達(dá)到68.31百萬(wàn)美元。圖28:全球病毒載體與質(zhì)粒DNA制造市場(chǎng)規(guī)模(億美元)耕才料￡城4請(qǐng)‘步蔭'裨解市場(chǎng)翅模 丫。丫<%)賃科天器:QYRa的5加M圖28:全球病毒載體與質(zhì)粒DNA制造市場(chǎng)規(guī)模(億美元)耕才料￡城4請(qǐng)‘步蔭'裨解市場(chǎng)翅模 丫。丫<%)賃科天器:QYRa的5加M;元KS研咒所S29:中國(guó)病毒載體與質(zhì)粒制造市場(chǎng)規(guī)模(百萬(wàn)美元)8070605040302010040%683135%57.1830%476010%38553574018.7210,14138231.322459材耕耕耕3武才產(chǎn)////市場(chǎng)規(guī)模 YOY<%)貧科米界:UYKesearch墳測(cè).元大讓另研咒刖新冠疫情催Th了超過(guò)500億美元的mRNA疫苗銷售，加劇了質(zhì)粒需求。根據(jù)全球最大GMP質(zhì)粒Th產(chǎn)商Aldevron(現(xiàn)被丹納赫收購(gòu))的測(cè)算,全球Th產(chǎn)十億劑mRNA疫苗就可以占掉現(xiàn)有質(zhì)粒Th產(chǎn)的一半產(chǎn)能。此外，除了滅活疫苗以外的其它新冠疫苗，如DNA疫苗、重組腺病毒載體疫苗等也需要質(zhì)粒作為T(mén)h產(chǎn)原料，這些產(chǎn)品也會(huì)增加對(duì)質(zhì)粒的需求。2021年上半年，Aldvron為此在原有7萬(wàn)平方英尺的Th產(chǎn)面積基礎(chǔ)上新投入近19萬(wàn)平方英尺產(chǎn)能。我們通過(guò)以下步驟推算每年mRNA新冠疫苗能夠帶來(lái)的質(zhì)粒市場(chǎng)需求：(1)GMP級(jí)質(zhì)粒價(jià)格大規(guī)模采購(gòu)價(jià)格預(yù)計(jì)為120美元/mg,1mg質(zhì)粒預(yù)計(jì)能最終得到100mg的mRNA,每劑疫苗含mRNA預(yù)計(jì)為100pg,即可推算出每劑疫苗的質(zhì)粒成本約0.12美元；(2)根據(jù)世衛(wèi)組織數(shù)據(jù)，從新冠疫情開(kāi)始截止到2022年1月初，全球mRNA疫苗Th產(chǎn)接近76億劑。(3)考慮到現(xiàn)有新冠疫苗對(duì)變異毒株的防護(hù)能力逐漸降低，加強(qiáng)針的應(yīng)用和新一代疫苗的研發(fā)仍將繼續(xù)，而mRNA疫苗的綜合優(yōu)勢(shì)明顯，預(yù)計(jì)將成為未來(lái)新冠疫苗的主流。根據(jù)輝瑞及Moderna指引，2021年全球mRNA疫苗共Th產(chǎn)約40億劑，序貫接種為每年一針，則保守估計(jì)未來(lái)2-3年每年20億劑mRNA疫苗的產(chǎn)量推算，帶來(lái)額外的質(zhì)粒需求為2.4億美元。若以輝瑞及Moderna對(duì)2022年mRNATh產(chǎn)指引分別為40億及30億劑為基礎(chǔ)計(jì)算，則對(duì)質(zhì)粒的額外需求可達(dá)8.4億美元。新冠疫情還催化了mRNA在其他領(lǐng)域的研發(fā)應(yīng)用，如Moderna正在開(kāi)發(fā)的mRNA疫苗還包括巨細(xì)胞病毒、寨卡病毒、流感病毒等病毒類疫苗，以及各類腫瘤疫苗。其中現(xiàn)有流感疫苗每年產(chǎn)量約15億劑，假設(shè)其中50%被mRNA替代(接近現(xiàn)有新冠疫苗中mRNA疫苗占比)，即7.5億劑，也可帶來(lái)近1億美元的質(zhì)粒需求。預(yù)計(jì)質(zhì)粒的需求將隨著mRNA在其它領(lǐng)域的推廣而獲得持續(xù)的增量。3.2、病毒載體：CGT載體的頂梁柱病毒是細(xì)胞基因治療中最重要也是最常用的基因載體。根據(jù)基因藥物雜志文章統(tǒng)計(jì)，在1989-2017年處于研發(fā)階段的基因細(xì)胞治療產(chǎn)品中，病毒載體占比高達(dá)

63.4%O病毒既可以作為最終產(chǎn)品，將目標(biāo)基因注入體內(nèi)達(dá)到治療效果，也可以作為中間載體在體外將目的基因轉(zhuǎn)染整合至目標(biāo)細(xì)胞中，制成細(xì)胞產(chǎn)品后給藥。圖30:細(xì)胞基因治療載體在研發(fā)管線中占比（百分比）■腺病毒?逆轉(zhuǎn)錄病毒?質(zhì)粒DNA■腺相關(guān)病毒■慢病毒牛痘病毒脂質(zhì)體?皰瘩病毒■其它賀科采源:TheJournalofGeneMedicine,GeneTherapyClinicalTrialsWorldwide,光大證券研究所,做至2017年病毒載體通常由三部分組成：（1）蛋白衣殼和/或包膜一定義病毒載體的組織或細(xì)胞取向性和抗原識(shí)別；（2）需要傳遞的目的基因——在細(xì)胞中表達(dá)時(shí)可產(chǎn)Th預(yù)期效果；（3）“調(diào)節(jié)盒”一即組合增強(qiáng)子/啟動(dòng)子/輔助元件，控制轉(zhuǎn)基因作為上位體或染色體整合體的穩(wěn)定或瞬時(shí)體細(xì)胞表達(dá)。圖31：病毒載體結(jié)構(gòu)示意圖a vif/vpr/vputat/rev/nefMatrixLipidmembraneCapsidEnvelopeGenomeNucleocapsidMatrixLipidmembraneCapsidEnvelopeGenomeNucleocapsidpolEnzymesTransferplasmidPackaging

plasmidsTransferplasmidPackaging

plasmids器^ YransgeneofInterest■3Mm-cmv-gag—CMv-rev——cmv-VSV-G-資料來(lái)源：Gene-EditingTechnologiesPairedWithViralVectorsforTranslationalResearchIntoNeurodegenerativeDiseases,光大證券研究所與質(zhì)粒載體相比，病毒載體具有幾大特點(diǎn)：1）轉(zhuǎn)染效率高，轉(zhuǎn)染時(shí)間短；2）可以整合目的基因至宿主基因組；3）具有器官靶向性。因此，病毒載體是基因細(xì)胞治療中應(yīng)用最廣、最成熟的載體，然而其Th產(chǎn)成本高、難度大，是細(xì)胞基因治療規(guī)?；茝V的一大阻礙因素。

表7:病毒載體與質(zhì)粒載體對(duì)比質(zhì)粒病毒1 1容量通?？蛇_(dá)30kb通常小于1Okb轉(zhuǎn)染效率低高是否整合不能能器官靶向性無(wú)有免疫原性弱強(qiáng)資料來(lái)源：基因工程概論,,光大證券研究所理想的病毒載體選用應(yīng)當(dāng)滿足高效轉(zhuǎn)導(dǎo)和高水平的基因表達(dá)。目前CGT產(chǎn)品主要使用的病毒載體為腺相關(guān)病毒（AAV）,腺病毒（Ad）,慢病毒（Lv）以及逆轉(zhuǎn)錄病毒（Rv）。其中慢病毒和腺相關(guān)病毒是最常用的病毒載體。慢病毒是逆轉(zhuǎn)錄病毒的一類亞種，可以將目標(biāo)基因整合至宿主基因組，常用于體外細(xì)胞修飾改造。腺相關(guān)病毒則具有感染過(guò)程溫和、表達(dá)長(zhǎng)效的特點(diǎn)，被視為是一種高效和安全的體外及體內(nèi)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)工具，是目前使用最廣泛的體內(nèi)治療病毒載體。表8:病毒載體的分類腺相關(guān)病毒腺病毒慢病毒逆轉(zhuǎn)錄病毒包膜無(wú)無(wú)有有顆粒直徑20-26nm?90nm80-1OOnm?10Onm外源基因容量<4kb<40kb<10kb<10kb基因組ssDNAdsDNAdsRNARNA滴度范圍1012-1013VG/mL1010-1011PFU/mL108-109TU/mL107-108TU/mL滴度檢測(cè)方法qPCR非整合DNA抗原抗體免疫染色qPCR整合DNAqPCR整合DNA整合方式定向低頻整合（rAAV不整合）非整合隨機(jī)高頻整合隨機(jī)整合免疫原性低高低低安全性高低，系統(tǒng)給藥可導(dǎo)致全身炎癥反可接受的致命疾病；存在插入性低，不可接受的致命疾病；高風(fēng)應(yīng)，已有致死病例記錄 癌發(fā)Th的風(fēng)險(xiǎn) 險(xiǎn)的插入性癌發(fā)Th外源基因表達(dá)時(shí)間體內(nèi)7-14天開(kāi)始表達(dá)，高峰期3-4周1-2天開(kāi)始表達(dá)，作用時(shí)間2周左右2-4天開(kāi)始表達(dá)；長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定表達(dá)2-3天開(kāi)始表達(dá)傳染細(xì)胞類型分裂/非分裂分裂/非分裂分裂/非分裂分裂優(yōu)點(diǎn)無(wú)整合宿主基因，基因毒性低;血清型可直接提供趨向性;高免疫原性；血清型可直接提供長(zhǎng)期穩(wěn)定的基因表達(dá);趨向性 有細(xì)胞可感染所長(zhǎng)期穩(wěn)定的募因表達(dá)缺點(diǎn)Th產(chǎn)滴度低，缺乏持久的基因表有較強(qiáng)的免疫原性達(dá)病毒載體會(huì)自我復(fù)制;毒性潛在基因病毒載體會(huì)自我復(fù)制：潛在基因毒性；僅感染分裂細(xì)胞代表產(chǎn)品Glybera、LuxturnaOncorine^GendicineKymriah、YescartaRexin-G資料來(lái)源：和元Th物官網(wǎng)，BIOCHEMISTRY,HumanVaccines&Immunotherapeutics,光大證券研究所病毒載體的制備是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，需要將帶有編碼病毒和目的基因的質(zhì)粒轉(zhuǎn)入工具細(xì)胞，從而Th成帶有目的基因的病毒載體，再通過(guò)提取、純化、過(guò)濾得到所需的病毒載體。病毒載體的制備與抗體藥制備相近，通常有如下步驟：?構(gòu)建生產(chǎn)病毒的質(zhì)粒或構(gòu)建稔定細(xì)胞系??構(gòu)建生產(chǎn)病毒的質(zhì)?；驑?gòu)建稔定細(xì)胞系?貼壁或懸浮培養(yǎng)細(xì)胞?轉(zhuǎn)染質(zhì)檢入細(xì)胞（HEK293）生產(chǎn)病毒.或用穩(wěn)定細(xì)胞系生產(chǎn)病毒離心或過(guò)速收集病毒?對(duì)病毒進(jìn)行表征?利用色譜法純化病毒?濃縮和除菌?進(jìn)行病毒滴度現(xiàn)定完成灌裝圖32:病毒Th產(chǎn)過(guò)程＞病毒的構(gòu)建〉病毒的培養(yǎng)〉病黑黑獲〉病嘉震/ ritiw資料來(lái)源：默克Th命科學(xué)官網(wǎng).光大證券研究所病毒構(gòu)建：病毒在細(xì)胞內(nèi)Th成主要由兩種方式，分別是瞬時(shí)轉(zhuǎn)染與穩(wěn)定細(xì)胞系表達(dá)。前者使用靈活開(kāi)發(fā)時(shí)間短，后者可以降低病毒Th產(chǎn)成本。1）瞬時(shí)轉(zhuǎn)染法將含目標(biāo)基因的病毒質(zhì)粒和多個(gè)用于輔助病毒Th成的質(zhì)粒（包括病毒外膜蛋白基因等）同時(shí)遞送給工具細(xì)胞，由工具細(xì)胞Th產(chǎn)病毒載體。常見(jiàn)的三質(zhì)粒系統(tǒng)包括包裝質(zhì)粒、包膜蛋白質(zhì)粒和包含目標(biāo)基因的質(zhì)粒，共同進(jìn)入細(xì)胞后表達(dá)組裝行成病毒。2）穩(wěn)定細(xì)胞系表達(dá)法將目標(biāo)基因及病毒包裝基因插入Th產(chǎn)細(xì)胞系（如293T細(xì)胞），構(gòu)建可以穩(wěn)定表達(dá)Th產(chǎn)目標(biāo)病毒的細(xì)胞系。通過(guò)篩選和測(cè)試挑選最優(yōu)克隆系，進(jìn)行放大并高密度懸浮培養(yǎng)。表9:病毒構(gòu)建方法優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)瞬時(shí)轉(zhuǎn)染法?靈活高效?質(zhì)粒成本高?需要額外純化步驟?難以轉(zhuǎn)染大規(guī)模懸浮培養(yǎng)細(xì)胞?需要關(guān)注批間一致性穩(wěn)定細(xì)胞系法?無(wú)需質(zhì)粒，長(zhǎng)期使用的成本低?需要較長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行細(xì)胞系開(kāi)發(fā)（約一?可重復(fù)性高年）?適合大規(guī)模懸浮培養(yǎng)?可能產(chǎn)Th具備復(fù)制能力的病毒資料來(lái)源：Lakepharma官網(wǎng)，光大證券研究所病毒培養(yǎng)：帶有病毒的工具細(xì)胞培養(yǎng)主要有貼壁培養(yǎng)和懸浮培養(yǎng)，貼壁培養(yǎng)是傳統(tǒng)主流方法，但懸浮培養(yǎng)可以實(shí)現(xiàn)更高密度的細(xì)胞Th長(zhǎng),即Th產(chǎn)病毒成本更低,正逐漸成為主流。

圖33：病毒的貼壁及懸浮培養(yǎng)方式StaticCultivationSystemsM5?fni-0ynamkCultivationSystemsUDynamicCultivationSystem(資料來(lái)源：NewInsightsintoCellCultureTechnology,光大證券研究所表10：不同病毒培養(yǎng)方式總結(jié)! 培養(yǎng)模式 培養(yǎng)裝置Th產(chǎn)規(guī)格 優(yōu)缺點(diǎn) 監(jiān)，2D貼壁培養(yǎng) HYPERStack-12/36①工藝成熟，但是產(chǎn)■較低、適應(yīng)癥面狹窄；②工藝放大時(shí)質(zhì)粒及轉(zhuǎn)染試劑用8"20L 員大、成本高；③用到動(dòng)物源血清物質(zhì)；④場(chǎng)地和勞動(dòng)密集3D貼壁培養(yǎng) 微載體固定床8-120L 細(xì)胞培養(yǎng)密度高、高效轉(zhuǎn)染有挑戰(zhàn)懸浮細(xì)胞培養(yǎng) Th物反應(yīng)器5-200L 線性放大、無(wú)血清培養(yǎng)資料來(lái)源：藥明Th基推介材料，光大證券研究所1）貼壁細(xì)胞培養(yǎng)貼壁細(xì)胞培養(yǎng)指細(xì)胞依附于固相表面進(jìn)行培養(yǎng)Th長(zhǎng)，因此培養(yǎng)裝置表面積大小限制了細(xì)胞擴(kuò)增數(shù)量。貼壁培養(yǎng)常通過(guò)增加相同培養(yǎng)系統(tǒng)單元（燒瓶、滾瓶、立方體、HYPERStacks?）的數(shù)量（橫向擴(kuò)展）或使用連續(xù)更大的設(shè)備（縱向擴(kuò)展）來(lái)實(shí)現(xiàn)Th產(chǎn)規(guī)?；矔?huì)因此增加管理難度。2）懸浮細(xì)胞培養(yǎng)與貼壁細(xì)胞相比，懸浮培養(yǎng)可以更方便地放大Th產(chǎn)規(guī)模，并無(wú)需繁瑣的細(xì)胞分離步驟。為了促進(jìn)懸浮細(xì)胞的Th長(zhǎng)，現(xiàn)已開(kāi)發(fā)出各種容器培養(yǎng)系統(tǒng)，包括搖瓶、培養(yǎng)袋、攪拌槽Th物反應(yīng)器、玻璃Th物反應(yīng)器和不銹鋼Th物反應(yīng)器。病毒收獲：工具細(xì)胞所Th產(chǎn)的成熟病毒載體會(huì)被釋放到培養(yǎng)液中，因此，病毒載體的下游制備過(guò)程包括捕獲、濃縮、純化、表征存儲(chǔ)。）捕獲收集階段是為了去除轉(zhuǎn)染過(guò)程中的外加物質(zhì)、血清蛋白和質(zhì)粒DNA等污染物，以及宿主細(xì)胞來(lái)源的成分，如Th產(chǎn)細(xì)胞、細(xì)胞碎片等。在初步捕獲階段常采用低速離心及微濾，去除尺寸較大的雜質(zhì)。2）在GMP級(jí)別的濃縮通常采用超濾及切向流過(guò)濾兩種方式進(jìn)行病毒濃縮。該步驟可以富集病毒，減少后續(xù)步驟進(jìn)料量，進(jìn)而節(jié)省成本。3觸化階段可以進(jìn)一步去除特定的細(xì)胞、病毒或工藝衍Th雜質(zhì)（如蛋白質(zhì)、DNA、殘留質(zhì)粒和內(nèi)毒素）。目前病毒Th產(chǎn)的純化首選色譜法，其具有高回收率、可擴(kuò)展、一致性強(qiáng)等特點(diǎn)。4）純化后的病毒載體為滿足GMP級(jí)的Th產(chǎn)要求還需要對(duì)病毒載體進(jìn)行表征和儲(chǔ)存。通常需要在適當(dāng)?shù)木彌_液中進(jìn)行濃縮和除菌過(guò)濾，并對(duì)滴度進(jìn)行測(cè)定。最后，病毒載體按濃度要求完成制劑和灌裝。3.3'改造的免疫細(xì)胞：CGT的先鋒產(chǎn)品目前常用的細(xì)胞免疫治療有利用自體免疫細(xì)胞（自體型麗1同種異體免疫細(xì)胞通用型）兩種策略；前者相對(duì)成熟，并已有上市產(chǎn)品，后者正處于發(fā)展中，具有顯著成本優(yōu)勢(shì)。在細(xì)胞免疫治療中，對(duì)免疫細(xì)胞的處理貫穿了整個(gè)Th產(chǎn)流程。以CAR-T為例，其Th產(chǎn)路線主要包括以下幾個(gè)步驟。圖34:CAR-T的Th產(chǎn)流程T細(xì)胞采集\T細(xì)胞的基

及激活/因修飾?采集血樣?分選免疫T細(xì)胞?激活擴(kuò)增T細(xì)胞?轉(zhuǎn)染CAR基因（病毒載體轉(zhuǎn)染、電穿孔轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)轉(zhuǎn)染等）?其它的基因修飾?擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞（培養(yǎng)瓶、培養(yǎng)包、搖擺生物反應(yīng)器、G-Rex?系統(tǒng)等）?配制CAR-T制劑?低溫冷凍保存?運(yùn)輸和應(yīng)用資料來(lái)源:Cytotherapy,光大證券研究所T細(xì)胞的采集及激活1）從患者（自體型）或健康志愿者（通用型）的血液中分寓出免疫T細(xì)胞。2）活化并刺激分寓得到的T細(xì)胞在體外增殖，便于轉(zhuǎn)導(dǎo)。GMPTh產(chǎn)中，常使用帶有CD3/CD28單抗的磁珠、或者聯(lián)用單抗磁珠和白介素來(lái)激活T細(xì)胞。T細(xì)胞的基因修飾1）CAR基因?qū)隒AR-T制備最關(guān)鍵的一環(huán)是利用病毒或非病毒載體將CAR基因?qū)隩細(xì)胞。轉(zhuǎn)導(dǎo)后的T細(xì)胞可以穩(wěn)定表達(dá)CAR結(jié)構(gòu)，從而識(shí)別腫瘤細(xì)胞并進(jìn)行殺傷。2）T細(xì)胞基因編輯目前業(yè)界還開(kāi)展了對(duì)T細(xì)胞基因編輯的研究，以期改善T細(xì)胞的活性，增強(qiáng)療效。對(duì)通用型CAR-T,敲除免疫原性基因、減少排異反應(yīng)是此類產(chǎn)品是否可以成功的關(guān)鍵。CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增經(jīng)過(guò)基因改造后的T細(xì)胞通常需要在體外擴(kuò)增到105-107細(xì)胞/kg才能達(dá)到回輸劑量。傳統(tǒng)的擴(kuò)增方法主要有細(xì)胞培養(yǎng)瓶、培養(yǎng)袋、搖擺Th物反應(yīng)器，但工業(yè)Th產(chǎn)正逐步轉(zhuǎn)向封閉式、自動(dòng)化，一體化培養(yǎng)平臺(tái)正在涌現(xiàn)，如Lonza的Cocoon平臺(tái)和MiltenyiBiotec的CliniMACSProdigy平臺(tái)，有效減少對(duì)人工的依賴，以及降低產(chǎn)品被污染的風(fēng)險(xiǎn)。CAR-T細(xì)胞的收集、存儲(chǔ)及應(yīng)用首先需要收集和洗滌細(xì)胞，富集CAR-T細(xì)胞并除去雜質(zhì)和干擾物等。隨后，檢測(cè)細(xì)胞數(shù)量或CAR表達(dá)量并進(jìn)行制劑分裝。分裝后的CAR-T制劑需要冷凍保存和運(yùn)輸至醫(yī)藥。最后，采用靜脈輸液的形式臨床給藥，針對(duì)特定的病癥，可能會(huì)輔助應(yīng)用局部注射。'供應(yīng)鏈：CGTTh產(chǎn)鏈的最后一環(huán)大多數(shù)CGT產(chǎn)品需要在-80°至-180°C的溫度下儲(chǔ)存，否則存在降解的風(fēng)險(xiǎn)。以自體CAR-T產(chǎn)品為例，必須在極短時(shí)間內(nèi)嚴(yán)控溫度運(yùn)輸，并確保身份鏈和監(jiān)管鏈完整?？紤]CAR-T產(chǎn)品的個(gè)性化Th產(chǎn)給藥特點(diǎn)，一些制造商戰(zhàn)略性地在容易運(yùn)輸?shù)奈恢茫ɡ?，靠近機(jī)場(chǎng)