抗菌藥及抗病毒藥

關于抗菌藥及抗病毒藥第1頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五本章學習要求：

1.熟悉該類藥物的構效關系及作用機理；掌握磺胺甲惡唑、甲氧芐氨嘧啶的結構、性質及作用特點;熟悉磺胺甲E唑和甲氧芐氨嘧啶的合成方法。了解磺胺類藥物及抗菌增效劑的發(fā)展第2頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五2.熟悉該類藥物的構效關系和理化性質；掌握諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星的結構、性質及作用特點；了解吡哌酸的結構及應用；熟悉諾氟沙星和環(huán)丙沙星的合成方法。了解喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展、分類及作用機理；3.了解抗結核藥的發(fā)展及分類；掌握異煙肼和煙酸乙胺丁醇的結構、性質及作用特點；了解利福平和利福噴汀的結構及應用；熟悉異煙肼的合成方法。第3頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五4.了解抗真菌藥的分類，掌握氟康唑的結構、性質及作用特點；了解克霉唑、咪康唑、酮康唑的結構及應用；熟悉氟康唑的合成方法。5.了解抗病毒藥的分類；掌握阿昔洛韋、利巴韋林的結構和作用特點；了解齊多夫定的結構及應用。第4頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五化學治療藥分類喹諾酮類抗菌藥抗結核病藥磺胺類抗菌藥抗真菌藥物抗病毒藥抗寄生蟲病藥物第5頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五一、磺酰氨類及有關藥物二、喹諾酮類抗菌藥三、抗真菌藥四、抗結核及抗麻風病藥五、抗病毒藥物第6頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五概述

抗菌藥是一類能選擇抑制或殺滅病源性微生物，而不傷害人體的藥物.（包括合成抗菌藥和抗生素）第7頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五一、磺酰氨類及有關藥物

（SulfonamidesandRelatedCompounds）磺胺藥（Sulfonamides，SulfaDrugs），簡稱磺胺它是一類具有對－氨基苯磺酰氨基結構的藥物，是一類產(chǎn)量大，品種多的合成抗感染藥物?；前匪幍陌l(fā)現(xiàn)有兩大貢獻。第8頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五開創(chuàng)了用化學藥物治療感染疾病的新紀元建立了抗代謝學說磺胺藥物及其增效劑對醫(yī)藥的兩大貢獻第9頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第10頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第11頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第12頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五磺胺藥的主要作用

抑制細菌繁殖，一般無殺菌作用，抗菌譜較廣，對多種球菌如腦膜炎球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、淋球菌及某些桿菌，如對痢疾桿菌、大腸、變形、鼠疫桿菌等都有抑制作用。可用于治療流行性腦、脊髓膜炎、上呼吸道、泌尿道、腸道及其它細菌性感染。第13頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五（一）磺胺類藥物的發(fā)展簡史第14頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五★磺胺藥母核為對氨基苯磺酰胺(磺胺,Sulfanilamide)★早為合成偶氮染料中間體,1908年合成,無人注意它的醫(yī)療價值★1932年,Domagk發(fā)現(xiàn)含有磺胺結構片段的磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine(鹽酸鹽為百浪多息,Prontosil),可以使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染,并次年報告了第一例用Prontosil治療葡萄球菌引起的敗血癥，引起了世界范圍的極大興趣★為克服其水溶性小,毒性大缺點，又合成了可溶性百浪多息(ProntosilSoluble)，取得較好治療效果。發(fā)展第15頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第16頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第17頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五SulfanilamideSulfamidochrysoidineProntosilSoluble第18頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五基本結構5500化合物成為藥物的有20余種：SMZ等1932年發(fā)現(xiàn)染料百浪多息有抗葡萄球菌作用認為是-N=N-作用其代謝物：體內(nèi)外均有活性第19頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五1935發(fā)現(xiàn)對－氨基苯磺酰胺，發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)、體外均有抑菌作用1938年發(fā)現(xiàn)以吡啶環(huán)取代磺酰胺基上的一個氫原子形成的磺胺吡啶顯示出比磺胺更強的制菌作用。1951～1958年合成了磺胺異噁唑、磺胺索嘧啶等溶解度高、毒性低的藥物1956年發(fā)現(xiàn)第一個長效磺胺——磺胺甲氧嗪。第20頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第21頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五（二）命名和分類1.命名

磺胺類藥物系以對－氨基苯磺酰胺為母體進行命名，磺酰胺基上的取代物和芳胺氮上的取代物分別稱為 N1和N4取代物。（N1）（N4）第22頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五當N1上帶有雜環(huán)時，一般以雜環(huán)為基礎，并標明對－氨基苯磺酰氨基在雜環(huán)上的取代位置，雜環(huán)的名稱則按通常雜環(huán)的命名規(guī)則命名，如磺胺嘧啶命名為2－（對氨基苯磺酰氨基）嘧啶第23頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第24頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第25頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第26頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第27頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五磺胺類藥物的構效關系（1）對－氨基苯磺酰氨基是必要的結構。（鄰，對位無抑菌活性）（2）苯環(huán)對這類藥物的專屬性比較高。（3）N4氨基可被其它基團取代或置換，取代基對于制菌作用有很大影響。（4）N1單取代基的衍生物的制菌作用多較磺胺為強。第28頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五（5）N1及N4均被取代時，如果N4氨基上的取代基在體內(nèi)易被分解為游離氨基時，則原有N1取代衍生物的作用。（6）磺酰胺基上的氨基可被苯環(huán)或其它雜環(huán)取代形成砜類化合物。第29頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第30頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五1、基本結構：2、磺酰氨基N上H不可同時被取代3、芳胺N上H被取代，進入體內(nèi)可代謝游離出

NH2才有作用4、苯環(huán)上無其他取代基構效關系第31頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五磺胺類藥物制菌機制磺胺類藥物能與細菌生長所必需的對－氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競爭性拮抗，干擾了細菌的酶系統(tǒng)對PABA的利用，因此有制菌作用。第32頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第33頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第34頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第35頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第36頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第37頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第38頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五作用機制微生物生長過程二氫喋啶焦磷酸酯二氫葉酸四氫葉酸嘌呤、嘧啶蛋白質細菌磺胺TMPPABA二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶第39頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第40頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第41頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第42頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第43頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第44頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五磺胺類藥物的合成磺胺類藥物從結構上看大部分時對－氨基苯磺酰氨基雜環(huán)衍生物。故一般都是首先分別合成對－氨基苯磺酰氨，或對－乙酰氨基苯磺酰氯及各個相應的雜環(huán)衍生物，再在縮合劑的存在下把兩部分結合起來。第45頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第46頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第47頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole,SMZ)化學名為4-氨基-N1-(5-甲基-3-異噁唑基)-苯磺酰胺.第48頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五(1)C2H5ONa(2)H++H2NOH·HCl-H2O第49頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五NH4OHNaOClNaOHNaOH第50頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五HCl第51頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五2.磺胺增效劑的研究及甲氧芐氨嘧啶的合成(1)磺胺增效劑(酶抑制劑，抑制藥物排泄，提高血藥濃度乙胺嘧啶第52頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第53頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第54頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第55頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第56頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第57頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五磺胺藥抑制了二氫葉酸合成酶—×—二氫葉酸TMP抑制了二氫葉酸還原酶—×—四氫葉酸磺胺與PABA（對氨基苯甲酸）競爭二氫葉酸合成酶，為什么分子大小、電荷分布相似性第58頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五(2)甲氧芐氨嘧啶的合成甲氧芐氨嘧啶化學名為5-[(3,4,5-三甲氧苯基)-亞甲基]-2,4-嘧啶二胺.第59頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五抗菌增效劑TMP（甲氧芐啶):磺胺增效劑，使細菌生長受雙重阻止作用丙磺舒:抑制有機酸排泄，增加藥物在血中濃度與β-內(nèi)酰胺類抗生素合用有增效作用克拉維酸:β-內(nèi)酰胺類抗生素增效劑甲氧芐啶(trimethoprim)第60頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五CH3OCH2CH2CNCH3ONaCH3ONa第61頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五

3，4，5－三甲氧基苯甲醛的合成NaOH(CH3)2SO4CH3OH/H2SO4H2NNH2·H2OK3Fe(CN)6NH4OH第62頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五(六）磺酰脲類降血糖藥1942年磺胺異丙基噻二唑1955年氨苯磺丁脲1975年高效、長效口服降糖藥克服磺胺的其它副作用，改變對位氨基第63頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五甲苯磺丁脲（Tolubutamide，Ovinase）化學名為1－正丁基－3-(對甲苯磺酰）脲，簡稱D860第64頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五格列苯脲（Glibenclamide，Glyburide）化學名為N-4-[2-（5-氯-2-甲氧基-苯甲酰脲）-乙基]-苯基-磺?；?N1-環(huán)己烷脲，又名優(yōu)糖降。第65頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五發(fā)展★

30-40年代磺胺藥物的上市，開創(chuàng)了人工合成抗感染疾病化療藥物的新紀元.合成5500個化合物，20余種藥物上市★

40年代抗生素的發(fā)現(xiàn)，成為一類治療感染疾病的藥物。形成生物發(fā)酵獲得天然抗生素藥物10余種★在抗虐藥氯喹的結構改造中，于1962年找到新型結構的萘啶酸具有抗菌活性，開創(chuàng)了化療藥物的新領域。至78年合成十幾萬化合物，上市10余種藥物二、喹諾酮類抗菌藥

（QuinoloneAntimicrobialAgents）第66頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五★

70年代吡哌酸臨床用于治療由G-引起的泌尿系、腸道、耳道的感染?！?/p>

1978年諾氟沙星（氟哌酸）的上市加速了含氟喹諾酮的發(fā)展，使一大類如環(huán)丙、氧氟、左氧、美洛等出現(xiàn)，成為近年來治療感染疾病的新型結構藥物——喹諾酮類藥物，含氟喹諾酮藥物上市10余種。第67頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五1974-90年全球上市喹諾酮藥7個氟哌,培氟,環(huán)丙,氧氟,美洛,依諾等1991-2000年9個司帕、左氧、氟羅、曲伐等目前臨床研究中50余種：方向增加對G+作用改善藥動學，提高生物利用度降低光敏毒性，如04年上市的加替沙星研究新結構：N-1非N；C-6非F；C-7連C喹諾酮新藥研究概況第68頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五

NNCOOHHNFOH3COCH3NNCOOHHNFOCH3

Gatifloxacin

Pefloxacin

NNCOOHNFOH3CONNCOOHHNFOFNH2H3CCH3

ofloxacinSparfloxacin

加替沙星諾氟沙星司帕沙星氧氟沙星CH3目前臨床使用的藥物第69頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五抗菌譜廣：G+,G-,肺炎支原體,肺炎衣原體,厭氧菌,

分支桿菌（抗結核）,軍團菌等作用機制：和DNA的螺旋酶結合，抑制細菌DNA的合成,口服生物利用度高：藥動學特性,體內(nèi)代謝穩(wěn)定,t1/2長,方便對組織和吞噬細胞滲透強,體內(nèi)分布廣,適應癥廣。由一代作用于泌尿系,腸道到三代的全身各系統(tǒng)疾病的治療,對腦膜炎,骨髓炎疾病有作用抗菌譜是由G-

到G+喹諾酮類藥的用途第70頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五抗菌作用:和β-內(nèi)酰胺類比,對G+弱（尤其腸球菌,

鏈球菌等;耐藥菌出現(xiàn),縮短藥物生命周期胃腸道副作用:惡心,嘔吐等,加替沙星副作用小中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用:頭痛,眩暈等（發(fā)生率＜0.5%）皮膚及光敏毒性:引起紅斑,瘙癢皮膚病,發(fā)生率＜1%,

暴露在陽光下的皮膚可能出現(xiàn)紅斑、皰疹軟骨毒性:對未成熟關節(jié)軟骨抑制作用,16歲以下禁用因與Mg發(fā)生螯合，兒童缺Mg，關節(jié)軟骨生長受阻缺點：第71頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五喹諾酮類抗菌藥

（QuinoloneAntimicrobialAgents）（一）.喹諾酮類藥物的研究概況喹諾酮類是一大類具有抗菌活性的化合物，是1，4－二氫－4－氧代喹啉－3－羧酸衍生物的簡稱。它們共同的最基本結構是1，4－二氫－4－氧代吡啶－3－羧酸，故也將這類藥物稱為吡酮酸類藥物。第72頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第73頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五1）作用G-：吡咯酸為代表作用時間短、中樞作用大、耐藥、臨床意義小為吡啶并嘧啶酸結構，屬第一代，用于腸道、泌尿系2、按抗菌譜分類第74頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五2）作用G+：吡哌酸泌尿系、腸道感染，對綠膿桿菌有作用屬二代類代表，為吡啶并嘧啶酸結構1974年上市第75頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五3）作用G+、G-

、支原、衣原等病菌氟哌酸、環(huán)丙沙星為代表，對G-作用強用于G-引起的全身系統(tǒng)感染屬三代類代表，為喹啉羧酸類結構80年代上市第76頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五左氧氟沙星對G+,G-,支原,衣原等病菌全身各系統(tǒng)感染有效NNCOOHNFOH3COCH3

NNCOOHHNFOH3COCH3加替沙星抗菌譜同三代但光敏毒性小,稱四代第77頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五1962年發(fā)現(xiàn)第一個喹諾酮類抗菌藥萘啶酸第一階段（1962～1969年）：萘啶酸、奧索利酸（喹啉類）、吡咯米酸（吡啶并嘧啶類）特點是主要抗革蘭陰性菌第二階段（1970～1977年）：西諾沙星（噌啉羧酸類）、吡哌酸（吡啶并嘧啶類）特點是抗菌譜擴大，毒性降低第三階段（1978年以后）：諾氟沙星（喹啉類）特點是抗菌譜更加擴大，抗革蘭陰性菌，抗革蘭陽性菌第78頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第79頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五三、喹諾酮類分類A、B環(huán)稠合而成A環(huán)：芳香雜環(huán)，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X：C原子或雜原子N1：有取代基B環(huán)：芳環(huán)、雜環(huán)（含取代基）1、結構通式第80頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第81頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五①萘啶酸類

(Naphthyridinicacids)②噌啉羧酸類

(Cinnolinicacids)③吡啶并嘧啶羧酸

(Pyridopyrimidinicacid)④喹啉羧酸類

(Quinolinicacids)喹諾酮類藥物按化學結構分類第82頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸

NNNCH3COOHON喹啉羧酸類:諾氟沙星

NNHNOFCOOHCH3結構類型

NNH3CCOOHOCH3萘啶酸類:依諾沙星

NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸類:西諾沙星第83頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第84頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第85頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第86頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第87頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五（二）喹諾酮類藥物的分類與應用萘啶羧類：萘啶酸、依諾沙星、妥舒沙星第88頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五噌啉羧酸類：西諾沙星第89頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五吡啶并嘧啶羧酸類：吡咯米酸、吡哌酸第90頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五喹啉羧酸類：雙氟沙星、多氟沙星、洛美沙星、司帕沙星及替馬沙星。第91頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第92頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五1、4-酮-3羧酸必須基團2、A、B環(huán)必須稠合3、C-5被NH2取代，活性增加4、C-6引入F，活性增加5、C-7引入側鏈，抗菌譜廣其中哌嗪活性最強6、C-8引入不同基團，毒性不同，F(xiàn)大；OCH3小7、C-1為乙基或其電子等排，活性強喹諾酮類構效關系第93頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五構效關系第94頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五保持對革蘭陰性菌的高度活性第95頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五改善對革蘭陽性菌的活性第96頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第97頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五（五）喹諾酮類藥物的合成第98頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五諾氟沙星和環(huán)丙沙星的逆合成分析：氟羅沙星和加替沙星的類比分析：第99頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第100頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第101頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五

近年來工藝路線有較大改進，由2－氯－4－氨基－5－氟苯甲酸乙酯為起始原料。第102頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五取代芳胺與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯縮合成環(huán)法合成諾氟沙星和氟羅沙星：諾氟沙星：第103頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五氟羅沙星：第104頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五1.氟哌酸的合成C2H5OCH=C(COOC2H5)2第105頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第106頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五取代芳環(huán)上的親核取代反應成環(huán)法合成環(huán)丙沙星和加替沙星：環(huán)丙沙星（1）：第107頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五加替沙星：第108頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五加替沙星（2）：第109頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五環(huán)丙沙星合成付克反應（親核加成）、氧化、酰氯化縮合反應（OH-）酯水解、脫羧（為脫水劑）與原甲酸三乙酯縮合醚與胺基物作用成胺類成環(huán)（OH-

下脫HCl）鹵代烴成胺反應第110頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五環(huán)丙沙星的合成(MeO)2CONaOMeHC(OEt)3Ac2O第111頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第112頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五HCl,H2O·HCl·H2O第113頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五三、抗真菌藥（AntifungalAgents）真菌與細菌的區(qū)別代表藥物第114頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第115頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第116頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第117頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第118頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五氮唑類抗真菌藥(1)氮唑類抗真菌藥的結構特點是分子中都含有一個或兩個咪唑或三氮唑環(huán),并且都是1位氮原子與芳烴基相連(2)作用機制:低濃度時抑制真菌細胞內(nèi)麥角甾醇的生物合成;高濃度時對真菌細胞膜磷脂的直接傷害,其可顯著降低不飽和/飽和脂肪酸比例,較多的飽和酸可顯著改變膜流動性.第119頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第120頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五代表藥物咪唑類：益康唑三氮唑：氟康唑第121頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第122頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第123頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五氟康唑化學名2－[2,4-二氟苯基-1,3-雙(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丙2-醇第124頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五+Mg+第125頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第126頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五2.非氮唑類抗菌藥特比萘芬化學名(E)-N-(6,6-二甲庚-2-烯-4-炔基-N-甲基)-1-萘甲基本品為丙胺類抗真菌藥,其作用機制是抑制真菌的鯊烯環(huán)氧酶,干擾真菌細胞麥角甾醇的合成,具有光譜的抗真菌活性.第127頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五四、抗結核及抗麻風病藥抗結核藥是能抑制結核分支菌，并用于治療結核病和防止該病傳播的藥物。第一個成功用于臨床的抗結核病藥為鏈霉素（1944），其后繼發(fā)現(xiàn)對－氨基水楊酸、氨苯硫脲、異煙肼、吡嗪酰胺、乙硫異煙胺、乙胺丁醇和利福平等。第128頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五（一）抗生素類抗結核病藥硫酸鏈霉素，臨床用于治療各種結核病，對結核性腦膜炎和急性浸潤性肺結核有很好的療效。缺點是容易產(chǎn)生耐藥性，主要副作用是對第八對腦神經(jīng)有顯著毒害，嚴重時尚可產(chǎn)生眩暈、耳聾等，對腎臟有毒性第129頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五利福霉素R1R2HHHOCH2COOHOHOCH2CON(C2H5)2利福平B利福平SV利福酰氨O(jiān)H利福平第130頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五（二）合成抗結核病藥第131頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第132頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第133頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第134頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五對胺基水楊酸鈉（AodiumP－Aminosalicylate.PAS-Na)

第135頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五CO2[H]H2SO4SO3Fe/H2SO41.NaOH2.HCl第136頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五氨苯硫脲（Thioacetazone，TB－1）化學名為4－乙酰氨基苯甲醛縮氨基硫脲第137頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五NaOH,SNa2SAc2O第138頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五異煙肼（Isoniazid，雷米封，Rimifon）化學名為4－吡啶甲酰肼。第139頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五V2O5,H2O,O2270℃,(4~5.3)×104Pa120～130℃H2N－NH2·H2O第140頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第141頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第142頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五（三）抗麻風病藥抗麻風病藥時能抑制麻風桿菌用以治療麻風病和防止該病傳播的藥物。從結構上看，抗麻風病藥包括砜類、硫脲類、抗生素、氯苯吩嗪類等。氨苯砜是人類使用治療麻風病的第一個藥物。第143頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第二節(jié)抗病毒藥（AntiviralAgents）第144頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五抗病毒藥概述病毒是一類極小的微生物，不具備細胞結構，只行有一種核酸，即脫氧核糖核酸（DNA）或核糖核酸（RNA）。病毒沒有核糖體、線粒體或其它細胞器第145頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第146頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第147頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第148頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第149頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五三環(huán)胺類：金剛烷胺感冒藥中核苷類：病毒唑、阿昔洛韋拉米夫定（賀普?。┢渌悾⒓姿徕c）分類第150頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五一、金剛烷胺類（Amantadine）金剛烷是飽和脂肪橋環(huán)烴，具有金剛烷基本母環(huán)的化合物，多數(shù)用作抗病毒藥，最常用的是金剛烷胺。本品主要通過阻止病毒穿入宿主細胞，并影響病毒的脫殼，抑制其繁殖而起作用。第151頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第152頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五金剛烷胺的合成H2AlCl3，H2OBr2HNO3CH3COOHH2第153頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五CH3CNNaOHHCl第154頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五二、核苷類（Nucleotides）核苷是由堿基和糖兩部分組成。五種堿基（A、C、T、U、G)中的一種與核苷或去氧核糖所組成的各種核糖核苷或脫氧核糖核苷稱天然核苷。第155頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第156頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五碘苷三氟胸苷阿糖胞苷第157頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五利巴韋林Ribavirin化學名：★1-b-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺★

1-b-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide★又稱為三氮唑核苷★病毒唑（Virazole）第158頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五思考題1.簡述喹諾酮類藥物的結構形式與發(fā)展過程及每個階段藥物的作用特點。答：喹諾酮類抗菌藥的反展大體上可分三個階段：第一階段（1962－1969年）報道了萘啶酸、奧索利酸、吡咯米酸等第一代藥物，其特點是對革蘭陰性菌具有中等活性，對革蘭陽性菌和綠膿桿菌幾乎無作用，易產(chǎn)生耐藥性，在體內(nèi)易被代謝，作用時間短，中樞副作用較大。第159頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第二階段（1970－1977年）出現(xiàn)了吡哌酸，西諾沙星等第二代藥物，抗菌普大，除對革蘭陰性菌有較強活性外，對革蘭陽性菌和綠膿桿菌也有作用，耐藥性低，副作用較少，在體內(nèi)較穩(wěn)定，藥物以原形從尿中排出。臨床主要用于泌尿道、腸道及耳鼻喉感染。第160頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五第三階段（1978年至今）出現(xiàn)了一系列含氟的喹諾酮藥物、如諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等，抗菌普廣，除對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌有作用外，對支原體、衣原體、軍團菌及分支菌也作用，抗菌作用強，藥代動力學大大改善，在除腦組織和腦脊液外的各種組織和體液中均有良好的分布，而且耐藥性低，毒副作用效，為目前最常用的全合成抗菌藥。第161頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五2.磺胺類藥物的發(fā)展對推動藥物化學發(fā)展有何重大意義。答：磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)和應用在藥物化學史上史一個重要的里程碑，其開創(chuàng)了化學治療的新紀元，使死亡率很高的細菌性傳染疾病如腦膜炎、肺炎等得到了控制；其作用機制的闡明開辟了一條從代謝拮抗來尋找新藥的途徑，對藥物化學的發(fā)展起了重要作用。第162頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五3.試理解代謝拮抗的概念，磺胺類藥物是如何通過拮抗細菌的正常代謝而發(fā)展作用的？答：所謂代謝拮抗就是設計與生物體內(nèi)基本代謝物的結構有某種程度相似的化合物，使之競爭性低和特定的酶相作用，干擾基本代謝物的被利用，從而干擾生物大分子的合成；或以偽代謝物的身份摻入生物大分子的合成中，形成偽生物大分子，導致致死合成，從而影響細胞的生長。第163頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五4.什么是抗菌增效劑？簡述各類抗菌增效劑的作用原理，說明SMZ常和TMP組成復方制劑使用的原因。答：抗菌增效劑是一類與某類抗菌藥物配伍使用時，以特定的機制增強改類抗菌藥物活性的藥物。TMP對磺胺類藥物有增效作用，原因是磺胺類藥物SMZ替代PABA參與葉酸合成，形成偽葉酸，導致無法形成二氫葉酸。而TMP抑制二氫葉酸合成酶，阻斷二氫葉酸還原成四氫葉酸，合用時可使細菌體內(nèi)的四氫葉酸合成雙重阻斷，產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用，作用可增效數(shù)倍至數(shù)十倍，所以SMZ常和TMP組成復方制劑來使用。第164頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五5.簡述喹諾酮類藥物和磺胺類藥物的構效關系。（1）喹諾酮類：1位：1位取代基的立體莫爾長度對抗菌作用起關鍵作用，其最佳值為：0.417nm5位：5位取代基會降低抗菌活性。6位：氟原子引入可導致其抗菌性增加7位：氟哌酸在C7位引入哌嗪基團，其抗G－和G+包括許多綠膿桿菌菌株的抗菌作用。（2）磺胺類：A.對氨基苯磺酰胺基是必須的基本結構，即苯環(huán)上的氨基與磺酰胺基必須處于對位。而臨位或間位異構體均無抑菌作用。第165頁，共170頁，2022年，5月20日，2點26分，星期五B.芳伯胺基上一般沒有取代基，若