xin-NCCN結(jié)直腸癌治療指南更新解讀2012牛主任001課件

結(jié)直腸癌內(nèi)科治療的幾個問題山東省腫瘤醫(yī)院牛作興轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌藥物治療的發(fā)展，

為患者帶來了更多的生存獲益CRC的化療和生存期5-FU3025201510501.Cunningham,etal.Lancet1998;2.VanCutsem,etal.BJC20043.Rothenberg,etal.JCO2003;伊立替康1卡培他濱2奧沙利鉑3西妥昔單抗4貝伐珠單抗5

1980s 1990s2000s2011生存期4.Karapetis,etal.NEJM20085.Hurwitz,etal.NEJM2004總生存（月）

1980s 1990s2000s2011

1980s 1990s2000s20113主要內(nèi)容西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX治療mCRC：推薦or不推薦？抗血管生成藥物持續(xù)（跨線）應(yīng)用是否有意義？FOLFOX或FOLFIRI治療過程中進展，二線治療中再含5FU有用嗎？有無替代藥物？晚期mCRC-可耐受強化療FOLFOX+CET不再被推薦同時性肝、肺轉(zhuǎn)移，不可切mCRCFOLFOX+CET不被推薦NCCN指南剔除依據(jù)：

COIN和NORDIC研究的陰性結(jié)果NCCN指南剔除依據(jù)：

COIN和NORDIC研究的陰性結(jié)果COIN研究:K-raswt顯著提高RR

組AOxMdG/XELOX

(n=367)組BOxMdG/XELOX

+愛必妥

(n=362)

P值中位OS，月17.917.00.68中位PFS，月12個月時的ORR，%50590.015MaughanT,etal.ECCO-ESMO2009(AbstractNo.6LBA)COIN研究質(zhì)疑：化療劑量不對稱的減量治療組間劑量減少顯著不均衡1兩組中患者接受OxMdG治療的時間約比接受XELOX治療的時間長1個月（P<0.001）21Adamsetal,BJC2009;100:251–258;2MaughanT,etal.(ASCOGI2010AbstractNo.124)奧沙利鉑劑量減少任何卡培他濱劑量減少愛必妥劑量減少劑量強度的變化（%）P<0.001P<0.001P<0.001奧沙利鉑劑量減少任何5-FU劑量減少愛必妥劑量減少P=0.21P=0.73P=0.29劑量強度的變化（%）-25-20-15-10-50XELOXXELOX+愛必妥-25-20-15-10-50OxMdGOxMdG+愛必妥COIN研究質(zhì)疑：表皮調(diào)節(jié)素腫瘤研究與臨床2008年9月第20卷第9期J.C.O2007,25(22);377(9783):3230-3237[TITLE][TITLE][TITLE][TITLE][TITLE]NORDICVII:研究設(shè)計NORDICFLOX:5-FUbolus500mg/m2、FA60mg/m2,D1-2;奧沙利鉑85mg/m2,D1;q2wNORDICFLOXCetuximab:400mg/m2D1初始劑量,然后250mg/m2/周18-75歲,WHOPS≤2,OXA-na?ve治療、目前無根治性切除指征的晚期/轉(zhuǎn)移性CRCn=571（2005.5-2007.10）An=185Bn=194Cn=1871:1:1隨機2007年調(diào)整：對KRAS野生型與突變型患者分別進行分析未重新評估樣本量(N=550)主要終點:PFS次要終點:OS、ORR、二次根治性手術(shù)切除率、安全性和QoLPDIRI基礎(chǔ)二線化療TveitK,etal.JClinOncol29:2011(suppl4;abstr365).PDPD…治療16w后停止，僅觀察至PD重啟FLOX治療NORDICVII研究：討論氟尿嘧啶、亞葉酸、奧沙利鉑聯(lián)合治療的復(fù)雜性奧沙利鉑推注輸注輸注混合混合XXXXX400400500500FOLFOX485FOLFOX6100(m85)FOLFOX7130(m85/100)FOLFOXAIO50NORDICFLOX85600600240024002000Grothey對NORDICVII的不同理解抗EGFR單抗真的與OXA不適合配伍嗎？OPUSPRIMECOINDORDICXELOXOxMdG5-FU持續(xù)滴注持續(xù)滴注卡培他濱持續(xù)滴注靜脈推注研究結(jié)果√√×√×與抗EGFR單抗不配伍的似乎是卡培他濱與bolus5-FU，而非OXA抗EGFR單抗與卡培他濱、bolus5-FU不適合配伍的理論依據(jù)卡培他濱與西妥昔單抗聯(lián)合增加毒性，降低劑量強度Bolus5-FU5-FU持續(xù)滴注時，TS酶抑制起到更重要作用抗EGFR單抗降低TS酶CELIM研究：RR與切除率CELIM研究：PFSandOSGunnarFolprechtetal.ASCOGI2012TAILOR:試驗設(shè)計ClinicalTidentifier:NCT01228734.主要終點：PFS次要終點：OS/ORR/TTF/肝轉(zhuǎn)移根治切除率隨機初治KRAS

wt中國mCRC患者N=360*FOLFOX4+Cmab

FOLFOX4*2010年9月試驗開始，預(yù)計2013年10月結(jié)束PD或不能耐受西妥昔單抗毒性不同指南的相關(guān)意見？不同的mCRC患者分組的臨床表現(xiàn)、治療目標(biāo)與強度2012ESMOCRC指南各組mCRC患者的一線治療推薦2012ESMOCRC指南進一步的治療選擇2012ESMOCRC指南NICE:CET+FOLFOX被推薦為一線方案衛(wèi)生部結(jié)直腸癌診療規(guī)范:推薦CET聯(lián)合FOLFOX/FOLFIRI/XELOX哪種情況下可推薦CET+FOLFOX？根據(jù)不同治療目標(biāo)設(shè)定治療策略

臨床特征

具體治療目標(biāo)

治療選擇

肝(±肺)轉(zhuǎn)移

潛在可切除

多個轉(zhuǎn)移灶

腫瘤進展快速

明顯的臨床癥狀

病情可能迅速惡化最大程度縮小腫瘤(RR)控制腫瘤進展(PFS)優(yōu)先選擇聯(lián)合方案：聯(lián)合靶向藥物三藥聯(lián)合方案

不可切除的MCRC

無法轉(zhuǎn)化為可切除

無臨床癥狀或快速惡化風(fēng)險

存在明顯或較多合并癥控制腫瘤的進一步增長控制藥物不良反應(yīng)不追求腫瘤是否縮小單藥續(xù)貫治療或雙藥聯(lián)合方案VanCutsemE,etal.AnnOncol2010;21(Suppl.5):v93–v97;VanCutsemE,etal.AnnOncol2010;21(Suppl.6):vi1–vi10CET+FOLFOX顯著改善RR抗血管生成藥物持續(xù)（跨線）應(yīng)用是否有意義？既往治療模式二線治療:西妥昔單抗一線：貝伐珠單抗PD二線治療：帕尼單抗PR/CR/SD維持治療:貝伐珠單抗一線：貝伐珠單抗一線使用抗血管生成藥物進展后的治療方案PD跨線治療：貝伐珠單抗一線：貝伐珠單抗？VEGF持續(xù)表達，并且遺傳特性穩(wěn)定已知VEGF存在于整個腫瘤生命周期中1隨著腫瘤的發(fā)展，它能激活繼發(fā)的腫瘤血管生成1VEGF被認(rèn)為是一種遺傳學(xué)上穩(wěn)定的蛋白，對突變相對較不敏感2,3VEGF存在于整個腫瘤生命周期中1,4,51.FolkmanJ.In：DeVitaVTJr,HellmanS,RosenbergSA,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005:2865-2882.2.MukhopadhyayD,DattaK.SeminCancerBiol.2004;14:123-130.3.HicklinDJ,EllisLM.JClinOncol.2005;23:1011-1027.4.HanrahanV,CurrieMJ,GunninghamSP,etal.JPathol.2003;200:183-194.5.FontaniniG,VignatiS,BoldriniL,etal.ClinCancerRes.1997;3:861-865臨床前研究提示的直接抑制VEGF的效應(yīng)抑制腫瘤血管的新生與復(fù)發(fā)，和減少腫瘤生長及減少轉(zhuǎn)移機會相關(guān)1-3VEGF抑制也有助于預(yù)防前體細胞在原發(fā)及轉(zhuǎn)移部位形成新的血管生長4現(xiàn)有腫瘤血管的消退與腫瘤的重量和體積的降低相關(guān)3,5-12臨床前模型中微型計算機體層影像顯示直接VEGF抑制的作用8對照組腫瘤(無VEGF抑制)直接VEGF抑制48小時后References:1.BorgstromP,HilanKJ,SriramaraoP,etal.CancerRes.1996;56:4032-4039.2.BorgstromP,BourdonMA,HillanKJ,etal.Prostate.1998;35:1-10.3.WarrenRS,YuanH,MatliMR,etal.JclinInvest.1995;95:1789-1797.4.EllisLM,HicklinDJ,NatRevCancer.2008;8:579-591.5.LeeCG,HejinM,diTomasoE,etal.CancerRes.2000;60:5565-5570.6.WilettCG,BoucherY,diTomasoE,etal.NatMed.2004;10:145-147.7.YuanF,ChenY,DellianM,etal.ProcNatlAcadSciUSA.1996;93;14765-14770.8.Dataonfile.Genetech,Inc.9.TongRT,BoucherY,KozinSV,etal.CanerRes.2004;64:3731-3736.10.TobelemG.TargOncol.2007;2:153-164.11.DicksonPV,HamnerJB,SimsTL,etal.ClinCancerRes,2007;13:3942-3950.12.RoweDH,HuangJ,KaytonML,etal.JPediatrSurg,2000;35:30-32抗血管生成治療停止后，腫瘤重新生長但不會反跳當(dāng)中斷VEGF抑制時，腫瘤脈管系統(tǒng)可重新生長在臨床前模型中，抗VEGF藥物的撤出導(dǎo)致腫瘤脈管系統(tǒng)的重新生長1-5然而，VEGF抗體抑制的停止沒有顯示會引起反彈效應(yīng)(如，中止后腫瘤的侵襲程度更高，生長速度更快)6在一系列臨床前試驗中，停止VEGF抑制后的腫瘤恢復(fù)率較對照組腫瘤更慢6抗VEGF藥物撤出后的腫瘤血管重新生長2未治療VEGF抑制后VEGF抑制撤出后AdaptedfromVosseleretal.2005.ReproducedwithpermissionfromtheAmericanAssociationforCancerResearch1.MancusoMR,DavisR,NorbergSM,etal.JClinInvest.2006;116:2610-26212.VosselerS,MiranceaN,BohlenP,etal.CancerRes.2005;65:1294-13053.BalukP,HashizumeH,McDonaldDM,CurrOpinGenetDev.2005;15:102-1114.InaiT,MancusoM,HashizumeH,etal.AmJPathol.2004;165:35-525.AitaM,FasolaG,DefferrariC,etal.CritRevOncolHematol.2008;68:183-1966.BagriA,BerryL,GunterB,etal.ClinCancerRes.2010;16:3887-3900[andsupplementalappendix]臨床前研究：停用安維汀無反跳效應(yīng)腫瘤再次生長的藥代動力學(xué)和治療前相同未觀察到腫瘤再次生長的速度增高，或“反跳”效應(yīng)貝伐珠單抗聯(lián)合化療可導(dǎo)致腫瘤緩解增加并更加持久RocheDataonfile.貝伐珠單抗伊立替康腫瘤體積(mm3)時間(天)LS174t結(jié)腸癌移植2,0001,8001,6001,4001,2001,00080060040020001020304050600對照組貝伐珠單抗伊立替康伊立替康+貝伐珠單抗OSPFS多個III期臨床研究顯示，

安維汀聯(lián)合奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案均有生存獲益1.Saltz,etal.JCO2008;2.Tol,etal.NEJM2009;3.Hecht,etal.JCO2009

4.Tabernero,etal.ASCO2010;5.Schmoll,etal.ESMO2010;6.Hurwitz,etal.NEJM2004

7.Sobrero,etal.Oncology2009;8.Fuchs,etal.JCO2008;9.Fuchs,etal.JCO2007PACCE

(n=410)3CAIRO-2

(n=368)2NO16966

(n=1,400)120.324.521.3vs19.9MACRO

(n=239)423.4中位

OS/PFS(月)XELOXXELOX奧沙利鉑

為基礎(chǔ)的化療XELOX/

FOLFOX4HORIZONIII

(n=713)521.3FOLFOX610.711.49.4vs8.010.410.3+302520151050安維汀++與單用化療相比，有顯著差異OSPFS多個III期臨床研究顯示，

安維汀聯(lián)合伊利替康為基礎(chǔ)的方案均有生存獲益1.Saltz,etal.JCO2008;2.Tol,etal.NEJM2009;3.Hecht,etal.JCO2009

4.Tabernero,etal.ASCO2010;5.Schmoll,etal.ESMO2010;6.Hurwitz,etal.NEJM2004

7.Sobrero,etal.Oncology2009;8.Fuchs,etal.JCO2008;9.Fuchs,etal.JCO2007PACCE

(n=115)3AVIRI

(n=209)720.522.2中位

OS/PFS(月)FOLFIRI伊利替康

為基礎(chǔ)的化療IFLAVF2107g

(n=813)620.3vs15.6BICC-C

(n=57)8,928.0FOLFIRI11.711.010.6vs6.211.2+302520151050安維汀

++與單用化療相比，有顯著差異+ML18147研究設(shè)計(III期)--TMLBEV+標(biāo)準(zhǔn)一線化療(以奧沙利鉑為基礎(chǔ)或以伊立替康為基礎(chǔ))(n=820)隨機1:1標(biāo)準(zhǔn)二線化療(以奧沙利鉑為基礎(chǔ)或以伊立替康為基礎(chǔ))直至PD貝伐珠單抗(2.5mg/kg/w)+

標(biāo)準(zhǔn)二線化療(以奧沙利鉑或以伊立替康為基礎(chǔ))直至PDPD化療更換奧沙利鉑→伊立替康伊立替康→奧沙利鉑研究在歐洲與沙特的220個中心開展主要終點自隨機起的總生存期(OS)次要終點無進展生存期(PFS)最佳ORR安全性分層因素一線化療(以奧沙利鉑為基礎(chǔ)，以伊立替康為基礎(chǔ))一線PFS(≤9個月,>9個月)距離末次貝伐珠單抗給藥時間(≤42天,>42天)基線的ECOGPS(0/1,2)ArnoldD,etal.ASCO2012(AbstractCRA3503)主要入組條件入組年齡≥18歲，組織學(xué)確認(rèn)為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)PS0–2PD(由研究者評估，依據(jù)RECISTv1標(biāo)準(zhǔn)，有≥1個可測量病灶，通過CT或MRI進行評估)距離研究首次用藥時間≤4周既往接受貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療的一線治療，轉(zhuǎn)移灶不適合一期手術(shù)切除排除末次貝伐珠單抗給藥后到出現(xiàn)PD的時間>3個月患者的一線PFS<3個月接受貝伐珠單抗一線連續(xù)治療小于3個月ArnoldD,etal.ASCO2012(AbstractCRA3503)研究期間的二線化療：隨機患者

二線化療方案,%化療(n=407)

貝伐珠單抗+化療(n=407)以伊立替康為基礎(chǔ)的化療4342FOLFIRI1416LV5FU2+伊立替康(Douillard方案1)77

卡培他濱/伊立替康1212

其他方案107以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療5758FOLFOX4/mFOLFOX41819FOLFOX61316FUFOX96

卡培他濱/奧沙利鉑1114

其他方案641.Douillardetal.Lancet2000;355:1041–7ArnoldD,etal.ASCO2012(AbstractCRA3503)OS:ITT人群

a主要分析方法；b根據(jù)一線

化療(以奧沙利鉑為基礎(chǔ)，以伊立替康為基礎(chǔ))，一線PFS(≤9個月,>9個月)，距離末次貝伐珠單抗給藥時間(≤42天,>42天),基線ECOGPS(0,≥1)分層OS估計時間(月)1.00.20 0 6 12 18 24 30 36 42 48風(fēng)險患者CT 410 293 162 51 24732 0BEV+CT 409 32818864 2913410化療(n=410)貝伐珠單抗+化療(n=409)9.8個月11.2個月HR:0.81(95%CI:0.69–0.94)p=0.0062(log-rank檢驗)中位隨訪:化療,9.6個月(范圍0–45.5);貝伐珠單抗+化療,11.1個月(范圍0.3–44.0)ArnoldD,etal.ASCO2012(AbstractCRA3503)PFS：ITT人群PFS估計時間(月)1.00.20 0 6 12 18 24 30 36 42風(fēng)險患者CT 410 119 20 6 4 0 0 0BEV+CT409189 4512 5 2 2 0化療(n=410)貝伐珠單抗+化療(n=409)4.1個月5.7個月HR:0.68(95%CI:0.59–0.78)p<0.0001(log-rank檢驗)

a主要分析方法；b根據(jù)一線

化療(以奧沙利鉑為基礎(chǔ)，以伊立替康為基礎(chǔ))，一線PFS(≤9個月,>9個月)，距離末次貝伐珠單抗給藥時間(≤42天,>42天),基線ECOGPS(0,≥1)分層ArnoldD,etal.ASCO2012(AbstractCRA3503)最佳ORR：可評估疾病人群a最佳ORR為確認(rèn)的完全或部分緩解；b本分析并非預(yù)先設(shè)定c包括基線隨訪后“不可評估”或“無腫瘤評估”

結(jié)果

化療(n=406)

貝伐珠單抗+化療(n=404)緩解a,n(%)16(3.9)22(5.4)p值(未分層)0.3113p值(分層)0.4315完全緩解,n(%)2(<1)1(<1)部分緩解,n(%)14(3)21(5)疾病穩(wěn)定,n(%)204(50)253(63)疾病控制率,n(%)220(54)275(68)p值b<0.0001疾病,n(%)142(35)87(22)缺失c,n(%)44(11)42(10)ArnoldD,etal.ASCO2012(AbstractCRA3503)任何一組的3-5級不良事件(發(fā)生率≥2%)：

安全性人群不良事件,%化療(n=409)貝伐珠單抗+化療(n=401)中性粒細胞減少1316白細胞減少34腹瀉810嘔吐34惡心33腹部疼痛34不全腸阻塞<12虛弱46乏力24粘膜炎13呼吸困難32肺栓塞23多發(fā)性神經(jīng)病變23周圍神經(jīng)病變21低鉀血癥22食欲減退21ArnoldD,etal.ASCO2012(AbstractCRA3503)總結(jié)貝伐珠單抗聯(lián)合與標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案交叉的二線化療方案顯著延長OS與PFSOS中位：貝伐珠單抗+化療11.2個月,化療9.8個月HR:0.81(95%CI:0.69–0.94),p=0.0062aPFS中位：貝伐珠單抗+化療5.7個月,化療4.1個月HR:0.68(95%CI:0.59–0.78),p≤0.0001aOS的亞組分析總體上與全組人群一致治療效應(yīng)在性別亞組中似乎有所不同；然而治療與性別的交互檢驗沒有統(tǒng)計學(xué)顯著性最佳客觀緩解率沒有達到統(tǒng)計學(xué)顯著性差異，兩組的緩解率均較低PD后繼續(xù)使用貝伐珠單抗不增加不良事件；不良事件情況與既往發(fā)現(xiàn)一致a未分層log-rank檢驗ArnoldD,etal.ASCO2012(AbstractCRA3503)結(jié)論首項評價首次進展后繼續(xù)貝伐珠單抗持續(xù)VEGF抑制的前瞻性隨機臨床研究研究證實首次進展后持續(xù)貝伐珠單抗聯(lián)合不同化療方案能使轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者獲益，并顯著延長OS與PFS本研究為一線接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者提供了一個全新的二線治療選擇，并且安全性可接受這些發(fā)現(xiàn)提示了一種可能用于多線治療的全新模式，目前這種模式正在其他類型的腫瘤中接受評估ArnoldD,etal.ASCO2012(AbstractCRA3503)1.4個月的總生存獲益是否有臨床意義？

其它選擇？TML研究OS:ITT人群

a主要分析方法；b根據(jù)一線

化療(以奧沙利鉑為基礎(chǔ)，以伊立替康為基礎(chǔ))，一線PFS(≤9個月,>9個月)，距離末次貝伐珠單抗給藥時間(≤42天,>42天),基線ECOGPS(0,≥1)分層OS估計時間(月)1.00.20 0 6 12 18 24 30 36 42 48風(fēng)險患者CT 410 293 162 51 24732 0BEV+CT 409 32818864 2913410化療(n=410)貝伐珠單抗+化療(n=409)9.8個月11.2個月HR:0.81(95%CI:0.69–0.94)p=0.0062(log-rank檢驗)中位隨訪:化療,9.6個月(范圍0–45.5);貝伐珠單抗+化療,11.1個月(范圍0.3–44.0)ArnoldD,etal.ASCO2012(AbstractCRA3503)EPIC：西妥昔單抗二線研究西妥昔單抗+伊立替康

(n=648)伊立替康(n=650)P值ORR(CR+PR)16.4%4.2%0.001PFS(月)4.02.6<0.001OS(月)10.7100.731AlbertoF.Sobreroetal.JClinOncol26:2311-2319.西妥昔單抗+伊立替康(n=648)伊立替康(n=650)氟尿嘧啶和奧沙利鉑治療失敗的mCRC患者(n=1,298)主要終點OSVELOUR：Aflibercept聯(lián)合FOLFIRI

二線治療的III期研究VanCutsem,etal.WCGC20111.00.20OS估計值 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39時間(月)

Aflibercept

+FOLFIRI(n=612)

安慰劑+FOLFIRI(n=614)HR*=0.82p=0.0030.20PFS估計值 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30時間(月)4.76.9Aflibercept+FOLFIRI(n=612)

安慰劑+FOLFIRI(n=614)HR?=0.76p=0.00007

*分層,截止日期=2011年2月7日?f分層,截止日期=2011年5月6日OS*PFS?VELOUR研究：既往接受貝伐珠單抗亞組，

AfliberceptOS的獲益為0.8個月符號=刪失HR=0.862;95.34%CI=0.673-1.104符號=刪失分層HR=0.788;95.34%CI=0.699-0.927AFL中位：13.0個月AFL中位：12.5個月AFL中位：12.4個月安慰劑中位：11.7個月患者(%)患者(%)處危險患者安慰劑處危險患者安慰劑時間(月)時間(月)既往貝伐珠單抗既往無貝伐珠單抗+0.8Allegra,etal.ASCO2012(Abstract3505)既往接受過貝伐珠單抗既往未接受過貝伐珠單抗安慰劑/

FOLFIRI

(n=187)Aflibercept/

FOLFIRI

(n=186)

Δ安慰劑/

FOLFIRI

(n=427)Aflibercept/

FOLFIRI

(n=426)

Δ中位OS(月)

(95.34%CI)11.7

(9.8–13.8)12.5

(10.8–15.5)0.812.4

(11.2–13.5)13.9

(12.7–15.6)1.5中位PFS(月)

(99.99%CI)3.9

(2.9–5.4)6.7

(4.8–8.7)2.85.4

(4.2–6.7)6.9

(5.8–8.2)1.5ORR,%8.411.73.312.423.310.9VELOUR：療效(既往是否接受過貝伐珠單抗分析)雙側(cè)10%水平下，“治療組”與“既往是否接受過貝伐珠單抗”因素交互檢驗沒有達到顯著性(OS的p值為0.57；PF的p值為0.2)

Aflibercept對OS與PFS的改善與既往是否接受過貝伐珠單抗無關(guān)Allegra,etal.ASCO2012CORRECT：瑞戈非尼后線研究Grothey,etal.ASCOGI2012(abstractLBA385)1.000.2 0 2 4 6 8 10 12 14PFS估計 0 2 4 6 8 10 12時間(月)安慰劑(n=255)瑞戈非尼(n=505)HR:0.49(95%CI:0.42–0.58)p<0.000001PFSOS估計1.000.2時間(月)安慰劑(n=255)瑞戈非尼(n=505)HR:0.77(95%CI:0.64–0.94)p=0.0052OS5.0一線貝伐珠單抗治療后的策略Hamburg,Germany,Presentedon2012ASCOAlbertoF.Sobreroetal.JClinOncol26:2311-2319.Sobrero,etal.ASCO2012(Abstract3535)Presentedon2012ASCO.Presentedon2012ASCO.一線使用貝伐珠單抗治療的mCRC患者二線治療跨線治療PD1PD1西妥昔單抗：EPIC2帕尼單抗：1813貝伐珠單抗：TML1Aflibercept：VELOUR5OS一+一+后線治療Regorafenib:CORRECT44L/5L+67FOLFOX或FOLFIRI治療過程中進展，二線治療中再含5FU有用嗎？

有無替代藥物？

68LouvetC,AnticancerDrugs.2000Aug;11(7):579-82OXAL+fluoroupyramidines+LV對照組Fluoroupyramidines+LVOXAL臨床前研究:氟尿嘧啶類藥物與L-OHP之間有協(xié)同抗腫瘤作用69FOLFOX4L-OHPIFL失敗的大腸癌Tournigand,C.etal.JClinOncol;24:394-400,2006N=4635FULV循證醫(yī)學(xué)：含CPT-11方案失敗后用L-OHP+5FU的療效大于單用L-OHP或5FU/CFORRFOLFOX49.9%L-OHP1.3%5FU/LV0%TTP:FOLFOX4>

L-OHP或5FU/LV70FOLFOX失敗后CPT-11+5FUorCPT-11?

臨床前研究：CPT-11+5FU有協(xié)同作用

CPT-11與5FU之間的協(xié)同作用受給藥時序的影響：先5FU后CPT-11

作用最強IntJOncol,2006,28:479-48671EPIC研究:奧沙利鉑失敗后二線治療Irinotecan350mg/m2Q3wks*Cetuximab400250mg/m2/Wn=648

Irinotecan

350mg/m2Q3wks*n=650以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的一線治療失敗的mCRC*Abstract#40032007ASCOannualmeetingFOLFIRIFOLFOX6直到進展FOLFOX6FOLFIRI直到進展隨機V308試驗：TournigandC,,JClinOncol.2004,22(2):229-37

臨床實際：FOLFOX失敗后二線CPT-11化療時保留5FU缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)兩個隨機試驗的間接比較：EPIC試驗vsV308試驗72FOLFOX失敗后：CPT-11vsCPT-11+5FU

治療方案nORR（%）PFS(月）EPIC研究CPT-11單藥6504.22.6V308試驗CPT-11+5FU/LV6942.5結(jié)論：FOLFOX失敗后再保留5FU缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)！氟尿嘧啶類藥物與雷替曲塞靶點相同，作用機制不同嘧啶結(jié)合部位胸苷酸合成酶（TS酶）葉酸結(jié)合部位替加氟卡培他濱伊立替康奧沙利鉑DNA合成雷替曲塞雷替曲塞谷氨酸鹽非葉酸結(jié)構(gòu)類似物抑制劑（嘧啶類）：UFT，S-1，Capecitabine,5-FU葉酸結(jié)構(gòu)類似物抑制劑：雷替曲塞等雷替曲塞---抗代謝類抗葉酸制劑作用機制：通過細胞膜還原型葉酸甲氨蝶呤載體被細胞主動攝取，而后在細胞內(nèi)被葉酸基聚谷氨酸合成酶代謝為一系列多聚谷氨酸類化合物，該化合物通過抑制胸苷酸合成酶活性，從而抑制細胞DNA的合成，并且該化合物能在細胞內(nèi)潴留，長時間的發(fā)揮抗腫瘤作用。歷史：最初由英國Zeneca公司和RoyalMardsen醫(yī)院合作開發(fā)，目前在西歐上市名稱為TOMUDEX（拓優(yōu)得）。作用的靶酶雖然相同但作用部位不同雷替曲塞與5Fu不完全交叉耐藥不完全交叉耐藥全球40個國家和地區(qū)上市1996.1英國，雷替曲塞上市（大腸癌）2001.3法國，俄國，雷替曲塞上市（大腸癌）2002.2土耳其，雷替曲塞上市（大腸癌）

拉脫維亞，雷替曲塞上市（大腸癌）2003墨西哥，雷替曲塞上市（大腸癌）2008加拿大，雷替曲塞上市（大腸癌）2010中國，雷替曲塞上市（大腸癌）一線單藥5FU/CF患者，

二線單藥卡培他濱ORR=0PhaseIIStudyofCapecitabineinPatientsWithFluorouracil-ResistantMetastaticColorectalCarcinoma.JClinOncol2004,22:2078-2083PhaseIIStudyofraltitrexed(Tomudex)inChemotherapy-pretreatedpatientswithadvancedcolorectalcancer.Anti-cancerDrugs1999,10:741-748一線單藥5FU/CF患者，

二線單藥雷替曲塞ORR=18%N=40N=22一線已使用過5-FU的患者，二線使用其他藥物的有效率結(jié)論：S1在使用過卡培他濱的患者中耐受性好，但幾乎沒什么效果。這說明S1臨床中表現(xiàn)出與卡培他濱的交叉耐藥性。S1與卡培他濱的交叉耐藥雷替曲塞用于晚期5-FU/LV耐藥結(jié)直腸癌二線治療的II期臨床研究晚期結(jié)直腸癌5-FU/LV耐藥——雷替曲塞單藥治療仍有和一線相同的療效AtsushlSato,MinoruKurihara,NoboruHorikoshl,etal.Anti-CancerDrugs1999,10,pp:741-748研究方案R主要療效指標(biāo)：腫瘤客觀有效率次要療效指標(biāo)：疾病控制率、疾病進展時間、總生存期王佳蕾、李進、秦叔逵等。臨床腫瘤學(xué)雜志，2012,17（1）：6-11雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌N=216亞葉酸鈣200mg/m2,ivgtt.,d1-5，21d重復(fù)

5-Fu375mg/m2,ivgtt.,4h,d1-5,21