發(fā)熱伴血小板減少綜合征有關(guān)問(wèn)題思考課件

發(fā)熱伴血小板減少綜合征

有關(guān)問(wèn)題思考華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院協(xié)和醫(yī)院何生松一.2009年我科收治病人情況簡(jiǎn)介

自2009年3月31日至5月31日，我院收治一些不明原因發(fā)熱病例。經(jīng)專家討論，根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生部診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中１5例當(dāng)時(shí)被診斷為人粒細(xì)胞無(wú)形體疑似病例,現(xiàn)報(bào)告如下：首例病人臨床表現(xiàn)：首例病人于2009年3月31日入院，來(lái)自隨州市高城鎮(zhèn)雷家祠村4組。因?yàn)楦篂a高熱六天入院。入院當(dāng)天曾出現(xiàn)暈厥一次。實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為肝功能受損，腎功能受損，白細(xì)胞血小板進(jìn)行性急劇下降。肌酶譜顯著升高。入院后神志意識(shí)障礙進(jìn)行性加重，腹瀉經(jīng)抗感染治療不能緩解，并有血尿、黑便，血氧飽和度下降，呼吸衰竭，終因患者家屬放棄治療出院15例共同臨床特點(diǎn)：高熱，心、肝、腎等多臟器受損，常伴隨肌張力增高，消化道癥狀如嘔吐、腹瀉等；嚴(yán)重病例可有神智意識(shí)障礙，出血，呼吸衰竭；其中6例為重癥型，表現(xiàn)為多器官功能衰竭或并發(fā)繼發(fā)性感染（多為真菌感染），其中4例放棄治療.

突出特點(diǎn)：白細(xì)胞，血小板急劇下降，尿常規(guī)，肝、腎功能異常，肌酶譜異常.

4例放棄治療的患者臨床都表現(xiàn)為多器官功能衰竭，其中1例出現(xiàn)呼吸衰竭，2例消化道出血伴循環(huán)衰竭，1例繼發(fā)肺部真菌感染

2例重型患者均伴有肺部感染經(jīng)抗生素治療及對(duì)癥處理好轉(zhuǎn)癥狀發(fā)熱腹瀉腹痛出血咳嗽咳痰意識(shí)障礙病例數(shù)159766主要癥狀：肝功能異常14/15例中，其中出現(xiàn)血清膽紅素升高2例，最高1例總膽紅素高達(dá)205.8Umol/L.7例ALT高達(dá)100U/L-678U/L之間，13例AST異常，11例超過(guò)100-726之間.4例BUA異常.PT異常達(dá)15秒以上僅3例，APTT異常8例，TT異常3例.γ-GT異常7例.WBC15例均明顯下降，最低為0.59×109/L，14例血小板明顯下降，其中1例僅為0.5萬(wàn)/L.12例肌酸激酶明顯升高，10例乳酸脫氫酶升高.12例尿中有蛋白+-+++，3例尿白細(xì)胞+，8例尿紅細(xì)胞+-++++.部分病例出現(xiàn)心電圖改變，表現(xiàn)為心動(dòng)過(guò)速（1例出現(xiàn)房顫），ST-T波改變.1.顯性感染與隱形感染？

2.臨床分型標(biāo)準(zhǔn)原則？

3.自然病程？

4.有無(wú)復(fù)發(fā)或遷延？

病原學(xué)新發(fā)現(xiàn)的病毒屬于布尼亞病毒科(Bunyaviridae)白蛉病毒屬(Phlebovirus)，病毒顆粒呈球形，直徑80-100nm，外有脂質(zhì)包膜，表面有棘突?；蚪M包含三個(gè)單股負(fù)鏈RNA片段(L、M和S)，L片段全長(zhǎng)為6368個(gè)核苷酸，包含單一讀碼框架編碼RNA依賴的RNA聚合酶；M片段全長(zhǎng)為3378個(gè)核苷酸，含有單一的讀碼框架，編碼1073個(gè)氨基酸的糖蛋白前體；S片段是一個(gè)雙義RNA，基因組以雙向的方式編碼病毒核蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白。病毒基因組末端序列高度保守，與白蛉病毒屬其他病毒成員相同，可形成鍋柄狀結(jié)構(gòu)。該病毒與布尼亞病毒科白蛉病毒屬的裂谷熱病毒Uukuniemi病毒的氨基酸同源性約為30%。布里亞病毒電鏡圖布尼亞病毒科病毒抵抗力弱，不耐酸、易被熱、乙醚、去氧膽酸鈉和常用消毒劑及紫外線照射等迅速滅活。3.有關(guān)流行病學(xué)方面問(wèn)題1.傳播途徑？

2.人群易感性？

3.免疫性?

1.地理分布。目前已在河南、湖北、山東、安徽、遼寧、江蘇等省發(fā)現(xiàn)該病病例，病例主要分布在以上省份的山區(qū)和丘陵地帶的農(nóng)村，呈高度散發(fā)。2.發(fā)病季節(jié)。本病多發(fā)于春、夏季，不同地區(qū)可能略有差異。3.人群分布。人群普遍易感，在丘陵、山地、森林等地區(qū)生活、生產(chǎn)的居民和勞動(dòng)者以及赴該類地區(qū)戶外活動(dòng)的旅游者感染風(fēng)險(xiǎn)較高。從發(fā)病率高峰月份情況看,夏季蜱活動(dòng)頻繁的月份(5月-10月發(fā)病率較高。我國(guó)相關(guān)省份可疑病例回顧性實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)分析2004年至今，先后在我國(guó)浙江、江蘇、山東以及湖北等地均發(fā)生過(guò)類似安徽的疫情。2007年春季在河南信陽(yáng)地區(qū)發(fā)生采茶農(nóng)民不明原因發(fā)熱疾病，經(jīng)流行病學(xué)、臨床以及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)初步證實(shí)發(fā)熱伴血小板減少綜合征（布里亞病毒）感染。該疫情正在進(jìn)一步研究中。1.藥物預(yù)防的可行性、重要性？

2.將來(lái)疫苗可行性？三、致病機(jī)制1）侵染細(xì)胞：布里亞病毒主要侵染人血液中性粒細(xì)胞2）病理：病理改變與免疫損傷有關(guān)，而與細(xì)菌負(fù)荷量無(wú)關(guān)。參與病理?yè)p傷的細(xì)胞因子主要有γ-干擾素（IFNγ）和白介素10（IL-10），但缺乏α腫瘤壞死因子（TNFα）、IL-1β以及IL-4。感染后的中性粒細(xì)胞黏附功能、循環(huán)移動(dòng)、脫顆粒作用、呼吸爆發(fā)以及吞噬功能明顯下降。感染中性粒細(xì)胞后，可影響宿主細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞調(diào)亡、細(xì)胞因子產(chǎn)生紊亂、吞噬功能缺陷，進(jìn)而造成免疫病理?yè)p傷四.臨床表現(xiàn)

一般接觸感染蜱或吸食入病原因子后1-2周（平均9天）出現(xiàn)前驅(qū)癥狀1全身癥狀:最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是全身不適，發(fā)熱、肌痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛。2.胃腸道癥狀:部分病人有胃腸道癥狀（惡心、嘔吐、腹瀉）、3.呼吸道癥狀（咳嗽、肺炎、呼吸窘迫綜合癥[ARDS]）4.肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀:5.皮疹特點(diǎn):同斑點(diǎn)熱不同（90%病人有皮疹），無(wú)形體病皮疹少見(jiàn)（6%），且缺乏特異性皮疹。皮疹多在發(fā)病晚期（平均發(fā)病5天），表現(xiàn)為一過(guò)性的。分布四肢、軀干、臉面。手掌及足掌少見(jiàn)

（1）

外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，多為1.0-3.0×109/L，重癥可降至1.0×109/L以下，嗜中性粒細(xì)胞比例、淋巴細(xì)胞比例多正常;血小板降低，多為30-60×109/L，重癥者可低于30×109/L

（2）尿常規(guī)檢查。

半數(shù)以上病例出現(xiàn)蛋白尿（+～+++），少數(shù)病例出現(xiàn)尿潛血或血尿。

（3）生化檢查。

可出現(xiàn)不同程度LDH、CK及AST、ALT等升高，尤以AST、CK-MB升高為主，常有低鈉血癥，個(gè)別病例BUN升高。

。（4）病原學(xué)檢查。

1．血清新型布尼亞病毒核酸檢測(cè)。

2．血清中分離新型布尼亞病毒。

（5）血清學(xué)檢查。

1．新型布尼亞病毒IgM抗體（尚在研究

中）。

2．新型布尼亞病毒IgG抗體六.病例診斷

依據(jù)流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行診斷。

（一）流行病學(xué)史1.發(fā)病前2周內(nèi)有被蜱叮咬史;2.在有蜱活動(dòng)的丘陵、山區(qū)（林區(qū)）工作或生活史;3.直接接觸過(guò)危重患者的血液等體液。（二）臨床表現(xiàn)

急性起病，主要癥狀為發(fā)熱（多為持續(xù)性高熱，可高達(dá)40℃以上）、全身不適、乏力、頭痛、肌肉酸痛，以及惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等。個(gè)別重癥病例可出現(xiàn)皮膚瘀斑、出血，伴多臟器損傷、彌漫性血管內(nèi)凝血等。（三）實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

1.血常規(guī)及生化檢查:

（1）早期外周血象白細(xì)胞、血小板降低，嚴(yán)重者呈進(jìn)行性減少，異型淋巴細(xì)胞增多。

（2）肝、腎功能、電解質(zhì)及酶學(xué)檢查：谷丙（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，ALT）和/或谷草（天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST）轉(zhuǎn)氨酶升高。肌酸激酶升高。

（3）病原學(xué)檢查：診斷標(biāo)準(zhǔn)：

依據(jù)流行病學(xué)史（流行季節(jié)在丘陵、林區(qū)、山地等地工作、生活或旅游史等或發(fā)病前2周內(nèi)有被蜱叮咬史）、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行診斷。

1.疑似病例：具有上述流行病學(xué)史、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)且外周血血小板和白細(xì)胞降低者。

2.確診病例：疑似病例具備下列之一者：

（1）病例標(biāo)本新型布尼亞病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性;

（2）病例標(biāo)本檢測(cè)新型布尼亞病毒IgG抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)

或恢復(fù)期滴度較急性期4倍以上增高者；

（3）病例標(biāo)本分離到新型布尼亞病毒。七.鑒別診斷

（一）與其他蜱傳疾病、立克次體病的鑒別：人單核細(xì)胞埃立克體?。℉ME）、斑疹傷寒、恙蟲(chóng)病、斑點(diǎn)熱以及萊姆病等。（二）與發(fā)熱、出血及酶學(xué)指標(biāo)升高的感染性疾病的鑒別：主要是病毒性出血性疾病，如流行性出血熱、登革熱等。（三）與發(fā)熱、血白細(xì)胞、血小板降低的胃腸道疾病的鑒別：傷寒、急性胃腸炎、病毒性肝炎。（四）與發(fā)熱及血白細(xì)胞、血小板降低或有出血傾向的內(nèi)科疾病的鑒別：主要是血液系統(tǒng)疾病，如血小板減少性紫癜，粒細(xì)胞減少、骨髓異常增生綜合征?？赏ㄟ^(guò)骨髓穿刺及相應(yīng)病原體檢測(cè)進(jìn)行鑒別。（五）與發(fā)熱伴多項(xiàng)酶學(xué)指標(biāo)升高的內(nèi)科疾病鑒別：主要是免疫系統(tǒng)疾病，如皮肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕熱。可通過(guò)自身抗體等免疫學(xué)指標(biāo)進(jìn)行鑒別。（六）其他：如支原體感染、鉤端螺旋體病、鼠咬熱、藥物反應(yīng)等。八.治療

根據(jù)我科治療經(jīng)驗(yàn)主張?jiān)缡褂每股?，避免出現(xiàn)并發(fā)癥。對(duì)疑似病例可進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。一般慎用激素類藥物，以免加重病情。目前抗病毒治療問(wèn)題：何種藥物？如何使用？

體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示利巴韋林對(duì)該病毒有抑制作用，臨床上可以試用。繼發(fā)細(xì)菌、真菌感染者，應(yīng)當(dāng)選敏感抗生素治療。同時(shí)注意基礎(chǔ)疾病的治療。目前尚無(wú)證據(jù)證明糖皮質(zhì)激素的治療效果，應(yīng)當(dāng)慎重使用。（一）抗生素應(yīng)用問(wèn)題

1.四環(huán)素類抗生素

（1）強(qiáng)力霉素(多西環(huán)素)。為首選藥物，應(yīng)早期、足量使用。成人口服：0.1g/次,１日２次,必要時(shí)首劑可加倍。８歲以上兒童常用量：首劑４mg/kg；之后，每次２mg/kg,１日２次。一般病例口服即可，重癥患者可考慮靜脈給藥。

（2）四環(huán)素?？诜撼扇顺Ｓ昧繛?.25-0.5g/次，每6小時(shí)1次；8歲以上兒童常用量為一日25-50mg/kg，分4次服用。靜脈滴注：成人一日1-1.5g，分2-3次給藥；8歲以上兒童為一日10-20mg/kg，分2次給藥，每日劑量不超過(guò)1g。住院患者主張靜脈給藥。四環(huán)素毒副作用較多，孕婦和兒童慎用。

強(qiáng)力霉素或四環(huán)素治療療程不少于7天。一般用至退熱后至少3天，或白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)回升，各種酶學(xué)指標(biāo)基本正常，癥狀完全改善。早期使用強(qiáng)力霉素或四環(huán)素等藥物，一般可在24-48小時(shí)內(nèi)退熱。因發(fā)熱伴血小板減少綜合征病臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，尚缺乏快速的實(shí)驗(yàn)室診斷方法，可對(duì)疑似病例進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。2．利福平：兒童、對(duì)強(qiáng)力霉素過(guò)敏或不宜使用四環(huán)素類抗生素者，選用利福平。成人450-600mg，兒童10mg/kg，每日一次口服。

3．喹諾酮類：如左氧氟沙星等。

（二）一般治療

患者應(yīng)臥床休息，高熱量、適量維生素、流食或半流食，多飲水，注意口腔衛(wèi)生，保持皮膚清潔。對(duì)病情較重患者，應(yīng)補(bǔ)充足夠的液體和電解質(zhì)，以保持水、電解質(zhì)和酸堿平衡；體弱或營(yíng)養(yǎng)不良、低蛋白血癥者可給予胃腸營(yíng)養(yǎng)、新鮮血漿、白蛋白、丙種球蛋白等治療，以改善全身機(jī)能狀態(tài)、提高機(jī)體抵抗力。（三）對(duì)癥支持治療1.對(duì)高熱者可物理降溫，必要時(shí)使用藥物退熱。2.對(duì)有明顯出血者，可輸血小板、血漿。3.對(duì)合并有彌漫性血管內(nèi)凝血者，可早期使用肝素。4.對(duì)粒細(xì)胞嚴(yán)重低下患者，可用粒細(xì)胞集落刺激因子。

5.對(duì)少尿患者，應(yīng)堿化尿液，注意監(jiān)測(cè)血壓和血容量變化。對(duì)足量補(bǔ)液后仍少尿者，可用利尿劑。如出現(xiàn)急性腎衰時(shí)，可進(jìn)行相應(yīng)處理。

6.心功能不全者，應(yīng)絕對(duì)臥床休息，可用強(qiáng)心藥、利尿劑控制心衰。

7.應(yīng)慎用激素國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道，人粒細(xì)胞無(wú)形體病患者使用糖皮質(zhì)激素后可能會(huì)加重病情并增強(qiáng)疾病的傳染性，故應(yīng)慎用。對(duì)中毒癥狀明顯的重癥患者，在使用有效抗生素進(jìn)行治療的情況下，可適當(dāng)使用糖皮質(zhì)激素.（四）隔離及防護(hù)

對(duì)于一般病例，按照蟲(chóng)媒傳染病進(jìn)行常規(guī)防護(hù)。在治療或護(hù)理危重病人時(shí)，尤其病人有出血現(xiàn)象時(shí)，醫(yī)務(wù)人員及陪護(hù)人員應(yīng)加強(qiáng)個(gè)人防護(hù)。做好病人血液、