g03-5第五節(jié)-局部麻醉藥

03-5第五節(jié)局部麻醉藥LocalAnesthetics

麻醉藥的作用..某些神經(jīng)（中樞或外周）的機(jī)能可暫時(shí)消失，以至意識(shí)、感覺(jué)、反射活動(dòng)消失

..抑制神經(jīng)系統(tǒng)..選擇性..可逆..適于外科手術(shù)麻醉藥的發(fā)現(xiàn)..化學(xué)品(乙醚、氯仿、笑氣).藥品.娛樂(lè)用品第一次公開麻醉手術(shù)1946-10-16W.T.G.MortonC.T.JacksonLocalAnesthetics局部使用時(shí)能夠阻斷神經(jīng)沖動(dòng)從局部向大腦傳遞的藥物在口腔、眼科、婦科和外科小手術(shù)中暫時(shí)解除疼痛局部麻醉藥作用機(jī)理..降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性–不影響靜息電位..阻斷鈉離子傳導(dǎo),發(fā)揮作用–與鈉離子通道的某個(gè)（些）位點(diǎn)結(jié)合–結(jié)合位點(diǎn)的精確定位，以及如何所有的局部麻醉藥都作用于共同的位點(diǎn)，有待更深入的研究局部麻醉藥分類..酯類（普魯卡因）..酰胺類（利多卡因）..氨基酮類..氨基醚類..氨基甲酸酯類..脒類重點(diǎn)藥物–普魯卡因利多卡因..一、酯類..共同的基本結(jié)構(gòu)..酯的兩部分–芳香酸–氨基醇鹽酸普魯卡因..ProcaineHydrochloride..鹽酸奴佛卡因結(jié)構(gòu)與命名..4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽..4-Aminobenzoicacid2-（diethylamino）ethylestermonohydrochloride結(jié)構(gòu)特點(diǎn)..構(gòu)成酯的兩部分–芳香酸–氨基醇發(fā)現(xiàn)..從剖析活性天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)入手進(jìn)行藥物化學(xué)研究的經(jīng)典案例古柯樹葉1532年人們知道秘魯人通過(guò)咀嚼古柯樹葉來(lái)止痛可卡因..1860年Niemann從古柯樹葉中提取到一種生物堿，命名為Cocaine..1884年作為局部麻醉藥正式應(yīng)用于臨床可卡因的缺點(diǎn)..具有成癮性及其它一些毒副反應(yīng)–致變態(tài)反應(yīng)性–組織刺激性及–水溶液不穩(wěn)定等..價(jià)格高..結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化，尋找更好的局部麻醉藥Procaine臨床應(yīng)用..至今仍為廣泛使用的局部麻醉藥–具有良好的局部麻醉作用–毒性低，無(wú)成癮性–用于浸潤(rùn)麻醉、阻滯麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封閉療法合成合成酯化．反應(yīng)式。4．操作過(guò)程在干燥的附有攪拌器、溫度計(jì)、分水器及冷凝管的250ml三口瓶中，投入對(duì)硝基苯甲酸及二甲苯，然后，在攪拌下加入二乙氨基乙醇，加熱，于110～120℃反應(yīng)30分鐘，升溫，繼續(xù)攪拌，在145度保溫反應(yīng)6小時(shí)。（1）為什么所有的儀器需干燥？（2）二甲苯起什么作用？（3）分水器的作用1．酸與醇脫水生成酯和水的反應(yīng)（酯化反應(yīng)）是一個(gè)可逆反應(yīng)。這里是利用二甲苯與水形成共沸點(diǎn)的原理，將水移去打破平衡，以便酯化完全。在酯化反應(yīng)中所用的儀器、原料，必須事前干燥。2，酯化反應(yīng)時(shí)間生產(chǎn)上一般規(guī)定19小時(shí)。由于教學(xué)實(shí)驗(yàn)的安排，在改進(jìn)分水器的條件下，將時(shí)間縮短為6小時(shí)，也能達(dá)到實(shí)驗(yàn)的要求。如再延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，效率尚可提高。理化性質(zhì)1，性狀2，還原性

3，水解性4，鑒別反應(yīng)1，性狀..白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味微苦，隨后有麻痹感..mp.154~157℃..易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚..其0.1M水溶液pH=6.0，呈中性反應(yīng)..水溶液加堿液，析出油狀Procaine..放置后形成結(jié)晶（mp.57~59℃）pKa(HB+)8.82還原性..在空氣中穩(wěn)定..對(duì)光線敏感，宜避光貯存3水解性..酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使水解4鑒別反應(yīng)..Procaine顯芳伯胺的反應(yīng)–在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽–加堿性β-萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料重氮化反應(yīng)芳香族伯胺在低溫(一般為0~5℃)和強(qiáng)酸溶液中與亞硝酸鈉作用，生成重氮鹽的反應(yīng)稱為重氮化反應(yīng)。

重氮化偶合反應(yīng)芳伯胺的反應(yīng)–在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽–加堿性β-萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料理化性質(zhì)1，性狀2，還原性3，水解性4，鑒別反應(yīng)單項(xiàng)選擇題1鹽酸普魯卡因最易溶于哪種試劑

A.水B.酒精

C.氯仿D.乙醚

E.丙酮2鹽酸魯卡因因具有（）,故重氮化后與堿性β萘酚偶合后生成猩紅色偶氮染料。

A.苯環(huán)B.伯氨基C.酯基

D.芳伯氨基E.叔氨基體內(nèi)代謝..水解成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇–前者80%可隨尿排出，或形成結(jié)合物后排出–后者30%隨尿排出..其余可繼續(xù)脫氨、脫羥和氧化后排出Procaine的結(jié)構(gòu)改造..水解后失效..酯類局部麻醉作用持續(xù)時(shí)間短各種普魯卡因的衍生物苯環(huán)碳鏈氨基側(cè)鏈1苯環(huán)上的變化..位阻–酯基的水解減慢–局部麻醉作用增強(qiáng)部分酯類局部麻醉藥..羥普魯卡因..氨布卡因..美布卡因..丙美卡因..丁卡因丁卡因2碳鏈的變化..碳鏈上引入甲基，麻醉作用延長(zhǎng)–因立體障礙使酯鍵不易水解3氨基側(cè)鏈的變化4硫卡因（Thiocaine）的局部麻醉作用比Procaine大2倍二、酰胺類..基本結(jié)構(gòu)–酰胺鍵代替酯鍵–氨基和羰基的位置互換..使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分鹽酸利多卡因結(jié)構(gòu)與命名..N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺鹽酸鹽一水合物..2-（Diethylamino）-N-（2，6-dimethylphenyl）acetamidehydrochloridemonohydrate結(jié)構(gòu)特點(diǎn)..酰胺鍵較酯鍵穩(wěn)定..兩個(gè)鄰位均有甲基，具空間位阻–使Lidocaine的酸或堿性溶液均不易水解–體內(nèi)酶解的速度比較慢發(fā)現(xiàn)..1943年合成–從53個(gè)類似化合物，篩選出局部麻醉作用比Procaine強(qiáng)2-9倍–維持時(shí)間延長(zhǎng)一倍–毒性相應(yīng)較大利多卡因也是心血管系統(tǒng)藥物鈉離子通道阻滯劑–Lidocaine還具有抗心律失常作用尤其對(duì)室性心律失常療效較好作用時(shí)間短暫，無(wú)蓄積性，不抑制心肌收縮力，治療劑量下血壓不降低–1960年以后，靜脈注射用于治療室性心動(dòng)過(guò)速和頻發(fā)室性早搏代謝途經(jīng)..Lidocaine在體內(nèi)大部分由肝臟代謝其它酰胺類局部麻醉藥三、其它類..用其它連接基代替酯鍵或酰胺鍵，有些也具有局麻活性–氨基酮類–氨基醚類–氨基甲酸酯類–脒類鹽酸達(dá)克羅寧..DyclonineHydrochloride氨基酮類結(jié)構(gòu)和命名..1-（4-丁氧苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮鹽酸鹽..1-（4-Butoxyphenyl）-3-（1-piperidinyl）-1-propanonehydrochloride結(jié)構(gòu)特點(diǎn)..以電子等排體-CH2-代替-O-成酮類化合物電子等排體生物電子等排代換傳統(tǒng)的電子等排方法的發(fā)展

不僅具有相同總數(shù)的“外層電子”在很多方面存在相似性分子大小、分子形狀（包括鍵角，雜化度）構(gòu)象、電子分布脂水分配系數(shù)、pKa化學(xué)反應(yīng)活性和氫鍵形成能力等等作用特點(diǎn)..很強(qiáng)的表面麻醉作用，對(duì)粘膜穿透力強(qiáng)，見效快，作用較持久..毒性較Procaine低..只作表面麻醉藥–由于刺激性較大，不宜作靜脈注射和肌肉注射氨基醚類..二甲異喹和普莫卡因四、局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系..結(jié)構(gòu)骨架局部麻醉藥的親脂部分局部麻醉藥的親水部分局部麻醉藥的中間部分與全身麻醉藥的區(qū)別..局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，不需要通過(guò)血腦屏障..對(duì)脂溶性的要求與全身麻醉藥不同對(duì)脂溶性的要求..親酯部分和親水部分須有適當(dāng)?shù)钠胶猕C有一定的脂溶性才能穿透神經(jīng)細(xì)胞膜到達(dá)作用部位–脂溶性太大，不能維持足夠長(zhǎng)的作用時(shí)間..易于穿透血管壁，藥物易被血流帶走..使局部濃度很快降低回顧主要內(nèi)容..重點(diǎn)藥物–普魯卡因和利多卡因..局麻藥的分類..局麻藥的基本結(jié)構(gòu)（了解）..局麻藥的構(gòu)效關(guān)系（了解）配比選擇題A.普魯卡因B.利多卡因D.苯巴比妥E.地西泮1.4-氧基苯甲酸-2-二乙氨基乙酯3.7-氯-1,3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯胼二氮卓-2-酮4.2-二乙氨基-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺5.5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮1.A3.E4.B5.D比較選擇題

A.普魯卡因B.利多卡因

C.A和B都是D.A和B都不是1.局部麻醉藥2.全身麻醉藥3.常用作抗心絞痛藥6.易水解

7.對(duì)光敏感多項(xiàng)選擇題苯甲酸酯類局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)的主要組成部份是

A.親脂部份B.親水部分

C.中間連接部分D.6元雜環(huán)部分

E.凸起部分A、B、C局麻藥的結(jié)構(gòu)類型有

A.苯甲酸酯類B.酰胺類

C.氨基醚類D.巴比妥類

E.氨基酮類A、B、C、E多項(xiàng)選擇題關(guān)于鹽酸普魯卡因，下列說(shuō)法中不正確的有

A.別名:奴佛卡因B.有成癮性C.刺激性和毒性大

D.注射液變黃后,不可供藥用E.麻醉弱B、C、E屬于苯甲酸酯類局麻藥的有A.鹽酸普魯卡因B.硫卡因C.鹽酸利多卡因

D.鹽酸