產(chǎn)品知識(shí)題庫-普外科

E晶型阿德福韋酯膠囊所有抗

治療的“最佳拍檔”內(nèi)容提要抗 藥物種類名正的生產(chǎn)車間簡介名正的質(zhì)量研究名正的生物等效性及臨床研究阿德福韋酯的聯(lián)合用藥篇123456名正推廣信息匯總一、目前已上市的抗HBV藥物IFN

被批準(zhǔn)CHB

治療19921998

2001

2002

2003

2005

2006

2007

2010

2014LAMPegIFNADVETVTDF國產(chǎn)恩替卡韋國產(chǎn)阿德福韋LDT苦參素拉米夫定：上市時(shí)間早，使用范圍廣，耐藥發(fā)生率高核苷類藥物耐藥：值得關(guān)注和探討2350462230

00

055119080706050403020100Entecavir%

PatientsLamivudineyear

1bivudineyear

2Adefovir

Tenofoviryear

3 year

4 year

5Ghany

MG,DooEC.

AntiviralLocarnini

S.

Primaryand

hepatitis

B

therapy.Hepatology

2009;49:S174–S184.,

multidrug ,

and

cross- pathways

in

HBV

asa

consequence

of

treatment

failure.

Hepatol

Int.

2008

Jun;2(2):147-51.阿德福韋酯恩替卡韋拉米夫定替比夫定L180MA181VA184GS202IM204IM204VN236TM250VLocarnini

et

al.Antivir

Ther.

2004;9:679-693當(dāng)其他核苷類發(fā)生耐藥時(shí)均可選擇阿德福韋酯聯(lián)合治療ADV與其它核苷類藥物無交叉耐藥阿德福韋酯特點(diǎn)32514療效確切，且不能被其他藥物全覆蓋耐藥率低且晚交叉耐藥屏障聯(lián)合用藥黃金搭檔對(duì)風(fēng)險(xiǎn)人群可預(yù)先規(guī)避服用方便價(jià)格低廉最佳搭檔8二、名正生產(chǎn)車間介紹制劑新區(qū)名正生產(chǎn)車間符合歐盟標(biāo)準(zhǔn)（新GMP）先進(jìn)儀器設(shè)備為質(zhì)量把關(guān)濕法制粒機(jī)：德國GEA膠囊充填機(jī)：德國BOSCH公司干燥設(shè)備：德國Glatt流化床高速裝盒機(jī)：德國Uhlmann先進(jìn)儀器設(shè)備為質(zhì)量把關(guān)塑瓶包裝線：

琺瑪珈先進(jìn)儀器設(shè)備為質(zhì)量把關(guān)車間介紹一流的廠房先進(jìn)的設(shè)備質(zhì)量的保證線國產(chǎn)名正不比原研差【通用名稱】阿德福韋酯膠囊【商品名】名正【批準(zhǔn)文號(hào)】國藥準(zhǔn)字H20060666【規(guī) 格】10mg/?！具m

應(yīng)

癥】適用于有乙型肝炎

活動(dòng)

證據(jù)，并伴有轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動(dòng)

變的成年慢 患者三、名正質(zhì)量研究C20H32N5O8P藥品質(zhì)量影響因素晶型、粒子大小、溶解度劑型工藝雜質(zhì)含量生物利用度溶出度、

度穩(wěn)定性藥品制劑質(zhì)量制劑學(xué)因素質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格項(xiàng)目名稱控制標(biāo)準(zhǔn)含量HPLC法測定，按干燥品計(jì)算，含C20H32N5O8P不得少于98.5％。為89～95℃，熔距不大于2℃。吸收系數(shù)在261nm的波長處測定吸收度，E１％

為

266～295。１ｃｍ晶型ADSC法，晶型A不大于5%。有關(guān)物質(zhì)單酯≤1.0%，其它雜質(zhì)≤0.5%。溶劑殘留符合規(guī)定。干燥失重不得過0.5％。氯化物不得過0.01%。重金屬不得過20ppm（安全性好）。原料質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目名稱控制標(biāo)準(zhǔn)含量HPLC法測定，本品含阿德福韋酯（C20H32N5O8P）應(yīng)為標(biāo)示量的90.0～110.0%。性狀本品為硬膠囊，內(nèi)容物為白色或類白色粉末或顆粒。有關(guān)物質(zhì)單酯≤1.0%（賀維力2.0%），其它雜質(zhì)≤0.5%溶出度0.1mol/L鹽酸溶液500ml為溶出介質(zhì)，75轉(zhuǎn)/分，30分鐘的溶出量應(yīng)≥80%含量均勻度取10粒，用紫外分光光度法測定含量，A+1.8S應(yīng)≤15晶型A不得大于20%。質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格制劑質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)限度單

酯其它雜質(zhì)名正≤1.0%≤0.5%進(jìn)口制劑≤2.0%≤0.5%注：單酯為主要降解物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)是影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因 一；其含量是反映藥品純度的直接指標(biāo)。輔料不加乳糖，適合乳糖不耐受患者使用。穩(wěn)定性好穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果影響因素試驗(yàn)本品經(jīng)4500Lx光照；高溫60℃；高濕25℃、RH75%、92.5%放置10天；外觀色澤、有關(guān)物質(zhì)、含量及溶出度等各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯變化。加速試驗(yàn)本品經(jīng)40℃、RH75%放置6個(gè)月，其外觀、晶型、含量均無明顯變化，有關(guān)物質(zhì)略有增加，但在合格范圍內(nèi)。室溫長期試驗(yàn)本品經(jīng)25℃、RH60％放置24個(gè)月，其外觀、晶型、含量均無明顯變化，有關(guān)物質(zhì)略有增加，但在合格范圍內(nèi)。方法：0.1mol/L鹽酸溶液500ml為溶出介質(zhì)，75轉(zhuǎn)/分，30分鐘溶出量≥80%結(jié)論：名正與進(jìn)口制劑溶出行為基本一致，5min左右接近完全溶出(90%以上)。溶出曲線比較溶出度高20040806012010001020t/min3040溶出百分?jǐn)?shù)/%110923101111007101進(jìn)口制劑獨(dú)特E晶型與阿德福韋酯化學(xué)結(jié)構(gòu)完全相符元素分析結(jié)果符合化學(xué)結(jié)構(gòu)中各元素的理論值X-射線粉末衍射顯示為一種新的晶型正大天晴：E型結(jié)晶吉爾利德專利：1型（晶型A）：無水結(jié)晶；2型：水合結(jié)晶；3型：甲醇化結(jié)晶；4型：富馬酸鹽結(jié)晶？？？穩(wěn)定性及生物利用度良好，臨床效果與進(jìn)口制劑相當(dāng)！藥代劑量（單劑）AUC0-36(ng.h/ml)Cmax(ng/ml)Tmax（h）T1/2λz（h）名正（10mg）237.27±48.1725.04±3.781.3±0.67.02±0.72賀維力（10mg）228.31±42.9325.09±3.881.5±0.77.31±1.09發(fā)明專利（ZL02137905.X）已經(jīng)獲得國家

第二屆

杰出專利工程技術(shù)項(xiàng)目

中國國際專利與名牌博覽會(huì)金獎(jiǎng)

第五屆江蘇省專利優(yōu)秀獎(jiǎng)晶型不同生物等效生產(chǎn)工藝不同四、名正生物等效性研究及臨床研究N=20受試制劑：名正參比制劑：賀維力檢測方法：HPLC-MS/MS法名正與賀維力完全具有等效性血藥濃度-時(shí)間曲線104.7±14.8%名正平均相對(duì)生物利用度為104.7±14.8%（賀維力為100%）主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)主要參數(shù)參比制劑（賀維力）受試制劑（名正）Cmax

(ng·mL-1）25.09±3.8825.04±3.78Tmax(h)1.5±0.71.3±0.6MRT(h)10.39±1.2010.01±0.76t1/2(h)7.31±1.097.02±0.72AUC(0-36)(ng·mL-1*h)228.31±42.93237.27±48.17AUC(0-∞)(ng·mL-1*h)237.19±42.80245.38±49.16名正與賀維力完全具有等效性等效標(biāo)準(zhǔn)置信區(qū)間結(jié)論AUC0-3680.0%～125.0%98.76%～108.89%生物等效Cmax70.0%～143.0%97.00%～102.73%90%置信區(qū)間法名正與賀維力完全具有等效性生物等效性試驗(yàn)結(jié)論名正（10mg，正大天晴）與賀維力（10mg，葛蘭素史克）完全具有等效性31名正臨床研究最全面最系統(tǒng)與進(jìn)口ADV對(duì)比的臨床病例研究：

檢索39篇進(jìn)行療效、安全性、組織學(xué)改變、序列分析等研究十二五重大專項(xiàng)課題dragon研究上市10年，累積治療50萬人國內(nèi)首家名正的療效及安全性與進(jìn)口ADV一致名正和賀維力療效相當(dāng)87.1891.4383.33

9067.9571.43604020080100HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率HBeAg轉(zhuǎn)換率名正與賀維力臨床研究對(duì)比ALT復(fù)常率名正 賀維力，等。兩種阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的療效比較，Herald

of

Medicine

Vo1．28

No．3

March2009小

結(jié)晶型專利完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)結(jié)構(gòu)確證原料成 生產(chǎn)工藝完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的GMP生產(chǎn)車間全面的臨床研究制劑五、阿德福韋酯的聯(lián)合用藥篇阿德福韋酯與核苷類藥物的聯(lián)合阿德福韋酯與非核苷類藥物的聯(lián)合2143對(duì)ADV+LAM耐藥患者有效ADV+ETV治療高

載量（7lg拷貝/ml）初治患者優(yōu)于單用ETVADV+ETV阿德福韋酯與核苷類藥物聯(lián)合1、阿德福韋酯與恩替卡韋聯(lián)合ADV耐藥：

ADV+ETV優(yōu)于LAM+ADVLAM耐藥：

ADV+ETV優(yōu)于LAM+ADVMinghaoHa,

et

al．Rescue

Therapy

for

Lamivudine-resistant

Chronic

Hepatitis

B:

Adefovir

Monotherapy,

Adefovir

Plus

Lamivudine

or

Entecavir

Combination

Therapy

[J]．Intern

Med,

2012,

51:

1509-151548.272.427.676.78013.387.587.50020406080100學(xué)突破率患者比例（%）ADV單藥治療HBV

DNA＜60

IU/mL*ALT復(fù)常率ALT復(fù)常率*時(shí)間為12個(gè)月,HBV

DNA及ADV+ETV治療LAM耐藥患者優(yōu)于ADV+LAM及ADV單藥91例LDTADV+LDT低耐藥易耐藥2，阿德福韋酯與替比夫定聯(lián)合ADV中強(qiáng)效強(qiáng)效無交叉耐藥阿德福韋酯與替比夫定聯(lián)合的優(yōu)勢聯(lián)合組的HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率及ALT復(fù)常率等均優(yōu)于單藥組，其差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）張凱，等。替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。中國循證醫(yī)學(xué)雜志

2014,14(3):335～340ADV+LDT可以顯著改善腎小球率過濾，保護(hù)腎臟，減少不良反應(yīng)3，阿德福韋酯與拉米夫定聯(lián)合ADV+LAM可以降低耐藥率，提高療效阿德福韋酯與非核苷類藥物聯(lián)合1，阿德福韋酯與干擾素聯(lián)合單用療效不佳ADV顯著持續(xù)抑制HBV

DNA較少發(fā)生耐藥IFN較高的 學(xué)應(yīng)答較持久 學(xué)應(yīng)答ADVHBV干擾素受體阿德福韋酯與干擾素的作用機(jī)制IFN阿德福韋二磷酸鹽抑制HBV

DNA多聚酶抗 蛋白作用機(jī)制聯(lián)合治療患者ALT和HBVDNA水平明顯低于單用IFN或ADV(P<0.05）180例72周1009080706050403020100HBV

DNA陰轉(zhuǎn)HBsAg陰轉(zhuǎn)ALT復(fù)常89067患者比例（%）IFN+ADF

IFN

ADF聯(lián)合治療患者HBV

DNA陰轉(zhuǎn)率，HBsAg陰轉(zhuǎn)率和ALT復(fù)常率明顯高于單用IFN或ADV(P<0.05）48.549.340.639.5020406080肝功生化指標(biāo)IFN

IFN+ADVALT

ASTIFN+ADV治療患者ALT和AST顯著低于IFN單藥組(P<0.05）80例48周ADV+IFN協(xié)同作用降低ALT和AST水平提高HBeAg陰轉(zhuǎn)/轉(zhuǎn)換率提高HBVDNA陰轉(zhuǎn)率，HBsAg陰轉(zhuǎn)率和ALT復(fù)常率降低HBV

DNA水平改善肝纖維化指標(biāo)阿德福韋酯與干擾素聯(lián)合的優(yōu)勢苦參素的藥理作用升高白細(xì)胞抗保護(hù)肝細(xì)胞化療增效、減毒2，阿德福韋酯與苦參素聯(lián)合ADV+苦參素治療HBV患者療效A…A…0501006542.537.572.567.5患者比例（%）ADV單藥 ADV+苦參素87.580例48周(P<0.05)聯(lián)合治療的ALT復(fù)常率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率及肝纖維化各項(xiàng)指標(biāo)變化均優(yōu)于單藥徐治國，等。阿德福韋酯聯(lián)合苦參素治療慢性乙型肝炎患者的臨床研究。中外醫(yī)學(xué)研究，2013聯(lián)合治療的不良反應(yīng)明顯低于單藥治療蘇毅，等。阿德福韋酯聯(lián)合苦參素膠囊治療慢性乙型肝炎療效觀察及對(duì)乙型肝炎

脫氧核糖核酸的影響。中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，20146735322111876543210患者數(shù)目ADV單藥ADV+苦參素86例(P<0.05)ADV聯(lián)合苦參素的優(yōu)勢ADV+苦參素協(xié)同作用改善肝功能降低不良反應(yīng)干擾素?zé)o應(yīng)答HBV患者改善

學(xué)指標(biāo)改善肝纖維化指標(biāo)腎毒性及軟骨癥的解決方案所有阿德福韋酯均有此不良反應(yīng)的可能性（非單名正）將ADV用法改為兩天一次，補(bǔ)磷，補(bǔ)鈣等將ADV劑量減半，補(bǔ)磷，補(bǔ)鈣等只是對(duì)癥治療：補(bǔ)充磷制劑等較嚴(yán)重者停用ADV，更換為ETV，很快可以恢復(fù)相對(duì) ，女性出現(xiàn)此副作用極少概念：阿德福韋酯在長期使用后可引起低磷血癥及骨軟化，骨軟化主要是非礦化的骨樣組織增生，骨質(zhì)軟化，而產(chǎn)生骨痛、骨畸形、骨折等一系列臨床癥狀和體征。學(xué)指標(biāo)等方面均優(yōu)小結(jié)ADV+IFN或ADV+苦參素聯(lián)合治療在肝功能，肝纖維化水平，于單藥治療，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，可作為HBV治療選擇之一ADV+ETV聯(lián)合治療對(duì)LAM、ADV、LAM+ADV及多種核