膽堿激動藥.抗ChE藥

第六章膽堿受體激動藥CHOLINCEPTORACTIVATING

2003.9103級七年制

學(xué)習(xí)內(nèi)容掌握：毛果蕓香堿的藥理作用、臨床應(yīng)用及應(yīng)用注意事項

。熟悉：乙酰膽堿的藥理作用。了解：膽堿受體激動藥的分類及代表藥物2003.9203級七年制

第一節(jié)M膽堿受體激動藥

乙酰膽堿（acetylcholine,Ach)

無使用價值，藥理學(xué)研究工具藥

[藥理作用]↑M、N受體，產(chǎn)生M、N樣作用1.心血管系統(tǒng)①血管舒張,血壓下降,

M3↑,EDRF釋放;與NA釋放減少有關(guān)②心率減慢與竇房節(jié)自律性降低有關(guān)③傳導(dǎo)減慢與不應(yīng)期延長有關(guān)④心縮力減弱對心房強(qiáng),對心室弱

⑤心房不應(yīng)期縮短2003.9303級七年制2胃腸道收縮幅度和張力↑

、胃腸分泌↑惡心，嘔吐，噯氣，腹痛，排便3泌尿道逼尿肌收縮、括約肌舒張,膀胱排空↑4其他腺體：分泌增加眼：瞳孔括約肌和睫狀肌收縮；近視支氣管：興奮，收縮

2003.9403級七年制N樣作用iv較大量Ach激動M、N受體。1）激動Nn膽堿受體①胃腸道、泌尿道平滑肌收縮，腺體分泌增加和縮瞳②心力增強(qiáng),小血管收縮,血壓升高。2）激動Nm受體,骨骼肌收縮.過量興奮抑制.

2003.9503級七年制

二、生物堿類

毛果蕓香堿（pilocarpine）

又稱匹魯卡品,是生物堿.也可人工合成。

毛果蕓香堿2003.9703級七年制[藥理作用]↑M，產(chǎn)生M樣作用1.眼縮瞳：激動虹膜括約肌M受體降低眼壓：縮瞳,虹膜拉向中央，虹膜根部變薄，前房間隙擴(kuò)大，房水流通。調(diào)節(jié)痙攣:激動睫狀肌M受體,睫狀肌收縮,懸韌帶松弛,晶狀體變凸，屈光度增加，近視2003.9803級七年制M受體α受體2003.9903級七年制2003.91003級七年制房水的生成：由睫狀肌分泌和靜脈滲出經(jīng)瞳孔到前房間隙經(jīng)濾簾到鞏膜靜脈竇體循環(huán)2003.91103級七年制2.腺體：腺體分泌↑,汗腺,唾液腺↑(皮下10~15mg)

2003.91203級七年制

【臨床應(yīng)用】1.青光眼

1）2%毛果蕓香堿治療閉角型青光眼。

2）開角型或單純性青光眼，早期有效。

2.虹膜炎:與擴(kuò)瞳藥交替使用,防止虹膜與晶狀體粘連。

3.其他：口干，阿托品過量解救

眼瞳孔括約肌↑縮瞳…→治療虹膜炎（與擴(kuò)瞳藥交替應(yīng)用）虹膜根部變薄→前房角間隙↑→房水回流↑→眼內(nèi)壓↓（治療青光眼）睫狀肌↑→懸韌帶松馳→晶狀體變凸→曲光度↑→近視（調(diào)節(jié)痙攣）2003.91303級七年制毒蕈堿(muscarine)經(jīng)典M膽堿受體激動藥絲蓋傘菌屬和杯傘菌屬含較高毒蕈堿成分毒蕈堿中毒癥狀表現(xiàn)：流涎、流淚、惡心、嘔吐、頭痛、視覺障礙、腹部絞痛、腹瀉、支氣管痙攣、心動過緩、血壓下降和休克等治療：每隔30min，肌內(nèi)注射1～2mg阿托品2003.91403級七年制試問：若誤食了有毒的野蘑菇中毒后，可能出現(xiàn)哪些癥狀，怎樣處理？2003.91503級七年制煙堿(nicotine，尼古丁)由煙草中提取，作用：激動N1、N2受體，無臨床意義，具毒理學(xué)意義。1.興奮神經(jīng)節(jié)N受體，先興奮，后抑制。2.興奮神經(jīng)肌肉接頭N受體第二節(jié)N膽堿受體激動藥2003.91603級七年制第七章

抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥

CHOLINESTERASEINHIBITINGDRUGS2003.91703級七年制學(xué)習(xí)內(nèi)容掌握：1.有機(jī)磷酸酯類的中毒機(jī)制、中毒表現(xiàn)及其治療2.新斯的明的藥理作用及臨床應(yīng)用熟悉：膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程了解：易逆性抗膽堿酯酶藥藥物特點2003.91803級七年制

第一節(jié)膽堿酯酶（ChEcholinesterase）ChE①真性:乙酰膽堿酯酶(AchE),存在突觸②假性:丁酰膽堿酯酶,存在血液中一分子ChE每分鐘水解6×105分子Ach.有兩個活性中心陰離子部位和酯解部位(見圖解)2003.91903級七年制

AchEACh

膽堿＋乙酸（結(jié)合裂解水解）2003.92003級七年制AChE水解Ach的過程：①Ach+AChE→Ach－AChE復(fù)合物②Ach－AChE→膽堿＋乙?；疉ChE③乙酰化AChE→乙酸＋AChE復(fù)活2003.92103級七年制

第二節(jié)抗膽堿酯酶藥

①.易逆性膽堿酯酶抑制藥

新斯的明、毒扁豆堿、依酚氯銨

②.難逆性膽堿酯酶抑制藥：

有機(jī)磷酸酯類.有機(jī)磷2003.92203級七年制一、易擬性抗AChE藥【藥理作用】1.眼:縮瞳降低眼內(nèi)壓調(diào)節(jié)痙攣

2.胃腸道（新斯的明）胃收縮，胃酸分泌食道蠕動，張力增加小腸、大腸(尤其結(jié)腸)活動，腸內(nèi)容排出2003.92303級七年制3.骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭（雙重作用）－抑制神經(jīng)肌肉接頭AChE，直接興奮作用－可逆轉(zhuǎn)由競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥引起的肌肉松弛，但不拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹－治療劑量時，骨骼肌收縮力增強(qiáng)－大劑量時，肌纖維震顫，肌張力下降2003.92403級七年制4.其他

增加腺體分泌（高劑量，基礎(chǔ)分泌率）收縮細(xì)支氣管平滑肌收縮輸尿管平滑肌興奮中樞，高劑量引起抑制或麻痹－心血管系統(tǒng)負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)、負(fù)性肌力作用心排出量下降2003.92503級七年制【臨床應(yīng)用】重癥肌無力（myastheniagravis）:新斯的明、吡啶斯的明、安貝氯銨腹氣脹及尿潴留：新斯的明青光眼（glaucoma）：毒扁豆堿、地美溴銨

解毒治療：新斯的明阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease）2003.92603級七年制新斯的明（neostigmine）

該藥是人工合成的二甲氨基甲酸酯類藥物。[藥動學(xué)]1.吸收:PO吸收不規(guī)則,皮下注射易吸收2.不易透過BBB,難以透過角膜。3.t1/2為3小時.原形,代產(chǎn)由尿排

2003.92703級七年制[作用機(jī)制]可逆性的抑制膽堿酯酶,Ach堆積↑M,N2003.92803級七年制

藥理作用

抑ChE,Ach↑,產(chǎn)生M、N樣效應(yīng),1.興奮骨骼肌作用最強(qiáng)。

原因

A、抑制膽堿酯酶

B、直接激動N2受體，

C、促進(jìn)運動神經(jīng)末梢釋放Ach。2.興奮胃腸道及膀胱平滑肌的作用較強(qiáng)。3.對腺體,支氣管平滑肌,眼,心臟的作用較弱

2003.92903級七年制【臨床應(yīng)用】

1.重癥肌無力應(yīng)避免過量引起“膽堿能危象”2.腸脹氣和尿潴留

3.陣發(fā)性室上性心動過速

4.肌松藥過量中毒用筒箭毒的解救。

2003.93003級七年制【不良反應(yīng)】流涎,惡心,嘔吐,腹痛,腹瀉,瞳孔縮小過量可產(chǎn)生出汗,尿便失禁,睫狀肌痙攣,心律失常,肌肉顫動和肌無力加重等,其中M樣作用,用阿托品對抗.禁用機(jī)械性腸梗阻,尿路梗阻和支氣管哮喘.2003.93103級七年制依酚氯胺Edrophonium特點:抗AChE作用弱，骨骼肌作用較強(qiáng)顯效快，維持時間短用途用于:診斷重癥肌無力，鑒別重癥肌無力治療過程中的用量毒扁豆堿（physostigmine依色林)特點：①過BBB,對CNS作用較明顯.小量興奮,大量抑制，中毒致呼吸麻痹。②作用機(jī)制同新斯的明，副作用較多。③對眼的作用同毛果蕓香堿④用于治療青光眼,較毛果蕓香堿強(qiáng)而持久

2003.93203級七年制毒扁豆堿與毛果蕓香堿治療青光眼的區(qū)別作用：作用機(jī)理用途起效作用維持刺激性濃度性質(zhì)降低眼內(nèi)壓(+)虹膜括約肌M－R直接作用青光眼30-40min4-8h弱1~2%穩(wěn)定降低眼內(nèi)壓(-)AChE間接作用青光眼5min1-2天強(qiáng)0.05% 不穩(wěn)定，易分解，避光保存毛果蕓香堿毒扁豆堿2003.93303級七年制

二、難逆性抗膽堿酯酶藥--有機(jī)磷酸酯類包括：農(nóng)藥1.劇毒類:如內(nèi)吸磷(1059)對硫磷(1605)有機(jī)磷2.強(qiáng)毒類:如敵敵畏；3.低毒類:敵百蟲、馬拉硫磷樂果

化學(xué)武器：沙林(sarin),塔崩(tabun)梭曼(soman)毒性大,是神經(jīng)毒氣.用作化學(xué)武器

2003.93403級七年制

[中毒機(jī)制]:有機(jī)磷+AchE磷?；疉chE（牢固）AchE活性Ach↑中毒癥狀

中毒幾分鐘或數(shù)小時酶“老化”,難復(fù)活.一旦中毒,須迅速搶救.

失活2003.93503級七年制酶“老化”單烷氧基磷?；疉ChE2003.93603級七年制[中毒癥狀]M,N樣癥狀一)急性中毒經(jīng)皮膚、呼吸、消化吸收

1.輕度中毒M樣癥狀為主；阿托品治療

2.中度中毒M+N樣癥狀；阿托品+PAM

3.嚴(yán)重毒時M+N+中樞癥狀.

死因:呼吸肌麻痹.

2003.93703級七年制1．M樣癥狀表現(xiàn)（1）眼睛(2)腺體（3)呼吸系統(tǒng)（4)胃腸道系統(tǒng)（5)泌尿系統(tǒng)（6)心血管系統(tǒng)2003.93803級七年制2.N樣作用

(1)神經(jīng)節(jié)興奮(2)胃腸道、腺體、眼睛以M樣作用為主(3)心血管則以腎上腺素能神經(jīng)為主故表現(xiàn)心肌收縮力增強(qiáng)，血壓上升(4)骨骼肌NM受體激動表現(xiàn)為肌束顫動、肌無力、肌肉麻痹、呼吸肌麻痹2003.93903級七年制3．CNS癥狀

早期興奮為主，后期轉(zhuǎn)為抑制，中毒晚期出現(xiàn)呼吸中樞麻痹、血管運動中樞抑制（致死原因）二)慢性中毒:與臨床癥狀不平行.發(fā)生于生產(chǎn)農(nóng)藥的工人或長期接觸農(nóng)藥的人員，表現(xiàn)為：頭痛、頭暈、失眠，偶有肌肉顫動和瞳孔縮小等。2003.94003級七年制急性中毒治療1.消除毒物（1）一般處理：應(yīng)切斷毒源，終止吸收（2）皮膚吸收清洗皮膚：溫肥皂水（3）經(jīng)口①洗胃：2%碳酸氫鈉（除外敵百蟲）

1%鹽水②導(dǎo)瀉：硫酸鎂(4)眼吸收洗眼：2%碳酸氫鈉（除外敵百蟲）

0.9%鹽水

敵百蟲敵敵畏（毒大）

堿性2003.94103級七年制

阿托品化：①瞳孔明顯擴(kuò)大；④心率加快；②口干、皮膚干燥；⑤肺部濕羅音消失③顏面潮紅；2.應(yīng)用解毒藥物（1）阿托品：解除M樣癥狀（輕）及早,足量,反復(fù)注射阿托品達(dá)阿托品化（量大促進(jìn)藥物入血腦屏障）（2）AchE復(fù)活藥：解除N、中樞樣癥狀

(中、重）(不能直接對抗體內(nèi)積聚的Ach，故與阿托品合用)

2003.94203級七年制2003.94303級七年制碘解磷定（Pralidoximeiodide,PAM)氯解磷定(Pralidoximechloride,PAM-Cl）【藥理作用】

1.恢復(fù)膽堿酯酶的活性解磷定＋磷酰化ChE磷?；饬锥ǎ獵hE（酶復(fù)活）

2.直接解毒作用解磷定＋有機(jī)磷酸酯磷?；饬锥ǎo毒排出）

2003.94403級七年制2003.94503級七年制2003.94603級七年制中毒及解毒機(jī)制：有機(jī)磷酸酯+AchE

磷酰化AchE（失活）

解磷定

（復(fù)活）AchE＋磷?；饬锥ǎㄅ懦鲶w外）

解磷定＋有機(jī)磷酸酯Ach不被水解，大量堆積而中毒2003.94703級七年制解毒特點：1.對老化酶復(fù)活效果差。2.對N樣癥狀減輕明顯，可迅速解除骨骼肌震顫癥狀，對中樞昏迷也有一定療效，3.對M樣作用影響較小，故應(yīng)與阿托品合用，以控制癥狀。

4.溶解度低2003.94803級七年制不良反應(yīng)：1.治療劑量的氯解磷定毒性較小2.劑量較大時其本身也可以抑制膽堿酯酶，使神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻斷2003.94903級七年制碘解磷定（派姆，PAM）內(nèi)吸磷效好馬拉硫磷對硫磷敵百蟲敵敵畏無效樂果氯解磷定注射液

含有氯解磷定、阿托品和貝那替嗪.用于有機(jī)磷中毒時急救.輕度中毒肌注1支;中度毒肌1~2支;重度中毒肌注2-3支,另加注氯解磷定500mg。療效差異效稍差2003.95003級七年制阿托品解毒機(jī)理：對抗有機(jī)磷中毒的M癥狀不對抗骨骼肌震顫癥狀,不能恢復(fù)膽堿酯酶活性

需碘解磷定或氯磷定與阿托品合用2003.95103級七年制梁女士今年24歲，在和丈夫爭吵后她產(chǎn)生輕生的念頭，一氣之下吞下了敵敵畏300毫升。10分鐘后，她開始出現(xiàn)頭昏、惡心、嘔吐等癥狀，隨后癥狀越來越重，家人立即將她送到了我院急診科。

我院急診科朱彩英主任正值當(dāng)班，她剛到車前就聞到一股刺鼻的農(nóng)藥味撲面而來，只見病人臉色發(fā)灰，口吐白沫，牙關(guān)緊閉，間停呼吸，全身還不停地顫抖。憑著她多年臨床經(jīng)驗判斷，病人是有機(jī)磷中毒。于是，她快速詢問病史和體檢，證實了自己的判斷。此時病人病情加重，出現(xiàn)呼吸衰竭、昏迷癥狀，生命危在旦夕。朱主任明確診斷后迅速指揮搶救：立即放置通氣導(dǎo)管，然后插胃管洗胃，建立靜脈通路，阿托品10mg靜注，解磷定2g靜滴、導(dǎo)尿，搶救班護(hù)士快速而又熟練地組織配合。洗胃液通過胃管源源不斷地流入胃內(nèi)，大量白色的乳狀液體被引流出來，一陣陣濃烈的大蒜味，嗆得醫(yī)護(hù)人員惡心、嘔吐、頭暈不適。經(jīng)過一次又一次地洗胃，引流出來的液體越來越澄清了，胃內(nèi)毒物徹底清除了。

但僅清除胃內(nèi)毒物還遠(yuǎn)不夠，而是要搶救有機(jī)磷中毒引起的呼吸衰竭。搶救室內(nèi)展開了一場爭分奪秒的工作。在朱主任的指揮下，靜脈推注阿托品10毫克，開始病人無反應(yīng)，從20毫克、40毫克到80毫克，5分鐘之內(nèi)，隨著阿托品劑量的加大，病人的心率加快了，瞳孔由１毫米漸漸增大至４毫米，皮膚由潮濕變?yōu)楦伤?。見病人癥狀緩解，便知道搶救的方法是正確的，一旦停藥，病人的病情就反復(fù)，需繼續(xù)用阿托品。

據(jù)醫(yī)護(hù)人員回憶，由于阿托品0.5毫克一支，每分鐘推注20毫克就是40支，當(dāng)時醫(yī)生、護(hù)士十幾雙手不停地掰，不停地抽吸和推注著藥液，仍然覺得不夠快。搶救車?yán)锏乃幒芸煊猛炅耍詈缶拱鸭痹\藥房的所有阿托品都搬到科里來。搶救進(jìn)行了3個多小時，已用了近200毫克的阿托品。等患者阿托品化后，醫(yī)生一邊用藥，一邊嚴(yán)密觀察病情，至次日清晨６時，病人開始蘇醒。

病人蘇醒后，非常不配合治療。拒絕靜推阿托品，并拔掉補(bǔ)液皮條，梁女士的病情急轉(zhuǎn)直下，口吐白沫，皮膚潮濕，瞳孔由５毫米縮小至１毫米，心率減慢。如不繼續(xù)治療，將前功盡棄。朱主任意識到“解鈴還需系鈴人”，通過與她丈夫交流溝通，加強(qiáng)對病人的心理護(hù)理，以情動人，在親情與醫(yī)護(hù)人員的關(guān)懷鼓勵下，病人終于告訴醫(yī)生，她已有二個月的身孕，因與丈夫爭吵，一時想不開才……經(jīng)過一番勸導(dǎo)后，她開始積極配合治療。目前患者已治愈出院。

2003.95203級七年制有機(jī)磷農(nóng)藥中毒

農(nóng)藥中毒以有機(jī)磷農(nóng)藥中毒最為多見。在農(nóng)藥的生產(chǎn)、使用、裝卸、運輸、保管過程中，若不注意防護(hù)，可通過呼吸道、消化道、皮膚和粘膜等途經(jīng)侵入人體而引起中毒。誤服或自殺也是農(nóng)藥中毒的又一原因。一般分為輕、中、重度，膽堿酯酶活力降低至正常值的50-70%，出現(xiàn)頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、多汗、視力模糊、無力、胸悶、瞳孔縮小等癥者為輕度中毒。中度中毒者膽堿酯酶活力降低至