臨床藥理學(xué)-遺傳因素與臨床用藥

遺傳因素與臨床用藥

醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室

1一、概述：

個(gè)體差異(individualvariation)

個(gè)體間差異個(gè)體內(nèi)差異量反應(yīng)

質(zhì)反應(yīng)高敏性耐藥性特殊藥理反應(yīng)(特異質(zhì)反應(yīng)）同一個(gè)體的不同時(shí)期出現(xiàn)明顯不同的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)21.種屬差異：反應(yīng)停對(duì)人和兔致畸，對(duì)大鼠則否。2.種族差異：慢乙?；?，愛(ài)斯基摩人5%，埃及人83%。3.個(gè)體差異：普萘洛爾在不同的個(gè)體治療量可相差15倍之多。測(cè)定同卵雙生子和異卵雙生子的藥物濃度或藥物反應(yīng)，進(jìn)行研究：同卵雙生子------藥物代謝速度十分近似；異卵雙生子------藥物代謝速度有明顯差異.一、概述：34應(yīng)用雙生子研究三環(huán)類抗抑郁藥去甲替林的血藥濃度表明，同卵雙生子間的藥物濃度相差極微，而異卵雙生子之間的血藥濃度可相差甚大。同樣，安替比林和雙香豆素的血漿半衰期在同卵雙生子之間相差甚微，而異卵雙生子之間可相差數(shù)倍。

5對(duì)于同一種屬，不同種族/品種、不同個(gè)體也有不同反應(yīng)，這叫個(gè)體差異（interindividualvariation）。基因是人體對(duì)藥物、毒物和激素等產(chǎn)生反應(yīng)的最基本的調(diào)控因子,也是決定這些物質(zhì)各種代謝酶活性表達(dá)的基礎(chǔ)。因而基因是藥物體內(nèi)代謝與機(jī)體反應(yīng)的決定因素。遺傳因素和非遺傳因素共同影響著人體內(nèi)的藥物處置和效應(yīng)。遺傳因素是非遺傳因素的基礎(chǔ)。6遺傳因素對(duì)機(jī)體的影響①藥動(dòng)學(xué)影響遺傳因素對(duì)藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的影響。②藥效學(xué)影響組織、器官、細(xì)胞、受體的遺傳因素使藥物在體內(nèi)產(chǎn)生不同的反應(yīng)。78遺傳藥理學(xué)的臨床意義1.由遺傳因素造成藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)缺陷，為臨床個(gè)體化用藥提供了理論依據(jù)。2.由于藥動(dòng)學(xué)和藥效的個(gè)體差異，引進(jìn)新藥時(shí)要有本國(guó)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。3.新藥開(kāi)發(fā)：要有本國(guó)臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)。4.對(duì)某些疾病，特別是癌癥的治療提供指導(dǎo)。9基本概念表型和基因型遺傳藥理學(xué)多態(tài)性單基因遺傳多基因遺傳單核苷酸多態(tài)性10表型和基因型表型在環(huán)境影響下，由基因型產(chǎn)生的機(jī)體物理表現(xiàn)和可見(jiàn)性狀，具有可見(jiàn)的表現(xiàn)或可以定量的生物學(xué)指標(biāo)?；蛐停簝?chǔ)有遺傳信息的DNA片段稱為基因。生物機(jī)體的遺傳學(xué)結(jié)構(gòu)，反映個(gè)體差異的根本原因。表型由基因型決定，但又受環(huán)境因素的影響。11遺傳藥理學(xué)多態(tài)性由同一基因位點(diǎn)上的多個(gè)等位基因引起，由此導(dǎo)致藥物和機(jī)體的相互作用出現(xiàn)多種表型。許多藥物代謝酶具有遺傳性變異，其中大多數(shù)表現(xiàn)為遺傳多態(tài)性。如乙酰化代謝及氧化代謝多態(tài)性分為強(qiáng)代謝者（extensive

metabolizer，EM）和弱代謝者（poor

metabolizer，PM）兩個(gè)表型之分。1213單基因變異某些性狀的遺傳主要受一對(duì)等位基因的控制某一特定等位基因的存在或缺失引起的變異大多數(shù)藥物反應(yīng)方面的差異均受單基因控制特點(diǎn)為家族性強(qiáng)，人群中分布呈不連續(xù)的多峰曲線。常染色體遺傳：

顯性遺傳-雜合狀態(tài)表現(xiàn)突變基因有關(guān)的性狀，胰島素受體基因引起的胰島素耐受癥

隱形遺傳-雜合狀態(tài)表現(xiàn)正?；蛴嘘P(guān)的性狀，乙醇敏感度增高性連鎖遺傳：

X性連鎖隱性性狀-G6PD缺陷14多基因變異遺傳性狀的表達(dá)受許多基因控制，每一個(gè)基因?qū)Ρ硇偷挠绊懶?yīng)都很小，多由環(huán)境因素影響所致。以相似或互補(bǔ)的累積效應(yīng)決定一種性狀。多基因性狀：通常為一些可定量的特征，如身高、智商。無(wú)顯性和隱性遺傳特點(diǎn)為受環(huán)境因素的影響，家族性弱，人群中分布呈正態(tài)分布。15特點(diǎn)為家族性強(qiáng)，人群中分布呈不連續(xù)的多峰曲線。特點(diǎn)為受環(huán)境因素的影響，家族性弱，人群中分布呈正態(tài)分布。16單核苷酸多態(tài)性（SNP）SNP是指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異（包括單堿基替代、插入或缺失，一般也包括微小片斷插入/缺失）所引起的一種DNA序列多態(tài)性。SNP是基因組中最為豐富的遺傳多態(tài)，是決定個(gè)體差異的最主要的遺傳基礎(chǔ)。部分位于基因內(nèi)部的SNP可能會(huì)直接影響產(chǎn)物蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)或基因表達(dá)水平，因此，它們本身可能就是疾病遺傳機(jī)制的候選改變位點(diǎn)。

SNP成為第三代遺傳標(biāo)志人體許多表型差異、對(duì)藥物或疾病的易感性等等都可能與SNP有關(guān)。通過(guò)檢測(cè)SNP揭示不同個(gè)體對(duì)藥物敏感性的差異。17遺傳因素對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響遺傳因素影響藥物在人體內(nèi)的處置（disposition）過(guò)程（吸收、分布、代謝、排泄/），存在個(gè)體差異。如，藥物吸收：幼年惡性貧血，遺傳變異致內(nèi)因子缺乏，影響B(tài)12吸收。藥物分布：遺傳性甲狀腺結(jié)合球蛋白缺乏主要包括2個(gè)過(guò)程轉(zhuǎn)運(yùn)：轉(zhuǎn)運(yùn)體多態(tài)性，影響吸收分布代謝：代謝酶多態(tài)性，藥物的藥理學(xué)作用強(qiáng)弱、不良反應(yīng)等。18遺傳因素對(duì)藥效動(dòng)力學(xué)的影響大部分藥物作用于受體、酶等靶蛋白發(fā)揮作用。遺傳因素對(duì)藥效學(xué)的影響主要表現(xiàn)為靶酶的遺傳多態(tài)性和藥物受體的遺傳多態(tài)性。靶酶的量、活性改變、受體數(shù)量或功能異?！幮Оl(fā)生變化。β-受體多態(tài)性影響其對(duì)激動(dòng)劑的敏感性，影響藥效。19藥物代謝酶多態(tài)性---藥代的影響藥物受體遺傳多態(tài)性---藥效的影響20藥物代謝酶多態(tài)性（1）藥物氧化代謝酶多態(tài)性（2）藥物代謝轉(zhuǎn)移酶多態(tài)性（3）藥物脫氫酶多態(tài)性藥物代謝酶變異的原因：遺傳因素+環(huán)境因素遺傳因素：引起藥物代謝酶結(jié)構(gòu)變異導(dǎo)致代謝功能改變。環(huán)境因素：不改變酶的結(jié)構(gòu)，只調(diào)節(jié)代謝酶的活性。遺傳因素及環(huán)境因素都能引起體內(nèi)藥物代謝酶量的改變。遺傳因素對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響

藥代動(dòng)力學(xué)缺陷（Pharmacokineticdefcts）：系指遺傳因素對(duì)藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的影響。21一、藥物氧化代謝多態(tài)性

70年代以來(lái)，人們?nèi)找嬷匾曀幬镅趸x和遺傳的關(guān)系。其中以異喹胍(DB)羥化代謝多態(tài)性（P-4502D6遺傳變異）和S-美芬妥英(S-MP)羥化代謝多態(tài)性（P-4502C19）的研究最為深入。22●臨床病人對(duì)藥物反應(yīng)的個(gè)體差異大。（引起血壓過(guò)度下降）●藥物劑量和血藥濃度的個(gè)體差異大。（20-400mg/d）●服藥后尿中原形藥和代謝物處置的個(gè)體差異大。（8-70%藥物未被代謝從尿中排泄）

1.異喹胍（debrisoquine,DB）氧化代謝多態(tài)性是一種抗腎上腺素能神經(jīng)末梢的抗高血壓藥物。現(xiàn)只作為工具藥用于遺傳藥理學(xué)的研究。

23DB羥化代謝缺陷機(jī)制：

DB-PMs肝微粒體中P4502D6酶含量明顯低于EMs。24(1)藥物降壓效應(yīng)和尿中DB含量呈正相關(guān)，與4-OH-DB呈負(fù)相關(guān)(2)代謝比（MR）=DB/4’-OH-DB

服DB8h后，測(cè)算尿的MR

PM>12.6EM<12.6

25(3)DB羥化代謝分布頻率呈不連續(xù)二態(tài)性分布曲線分為EM和PM兩種表型。(4)DB羥化代謝缺陷發(fā)生率存在明顯種族差異。東方人的DB羥化代謝分布曲線明顯右移，表明此類氧化代謝能力弱于白種人。(5)人群調(diào)查表明，中國(guó)不同民族之間DB羥化代謝缺陷發(fā)生率無(wú)顯著差異。26表131-4中國(guó)不同民族人群異喹胍羥化代謝缺陷的發(fā)生率

27EM<12.6

PM>12.628不同種族和民族人群的異喹胍羥化代謝缺陷頻發(fā)率種族人群PM/EM缺陷頻發(fā)率(%)英國(guó)人907/837.7瑞典人101169/9426.82中國(guó)人81210/8021.23日本人1000/1000埃及人721/711.4加納人805/756.25尼日利亞人23313/2205.5829氧化代謝多態(tài)性具有交叉性30表131-6美托洛爾羥化代謝不同表型者服藥后藥動(dòng)學(xué)及β-受體阻斷作用

藥代參數(shù)強(qiáng)代謝者弱代謝者AUC（ng/ml）t1/2（h）美托洛爾（M%）羥化美托洛爾（OH-M%）M/OH-M比值β-受體阻斷作用（心率%）

1246±7692.8±1.13.2±2.311.1±4.50.14±0.195.3±5.67750±1220*

7.6±1.6

14.7±7.0*0.7±0.3*

19±35*18.9±3.8*31

DB羥化代謝多態(tài)性可能對(duì)某些腫瘤和疾病的發(fā)生、發(fā)展具有意義

1.PM易患紅斑性狼瘡,帕金森氏病等

2.EM易患癌（肺癌、肝癌、胃腸道腫瘤、及膀胱癌等）。認(rèn)為可能與強(qiáng)代謝者體內(nèi)易對(duì)多種藥物和化合物氧化代謝生成致癌物質(zhì)有關(guān)。

例：肺癌78.8%為EM，中國(guó)人99%為EM，為肺癌發(fā)病的高危人群。

321984年首先報(bào)道肺癌與DBEM相關(guān)。后經(jīng)美國(guó)國(guó)家癌癥中心重新分析原始數(shù)據(jù)，排除年齡、性別和吸煙史等因素的影響后發(fā)現(xiàn)EM人群發(fā)生肺癌的危險(xiǎn)是PM的4倍。332.S-美芬妥英(mephenytoin,MP)代謝多態(tài)性（CYP2C19）系抗癲癇藥物.現(xiàn)只作工具藥用于遺傳藥理學(xué)的研究34●MP為S-和R-對(duì)映體的混合物，S-MP經(jīng)特異氧化酶P4502C19氧化生成4’-OH-MP●S-MP羥化代謝呈二態(tài)分布，有EM和PM兩種表型?！?/p>

S-MP羥化代謝缺陷頻發(fā)率存在明顯的種族差異，東方人明顯高于白種人。35●家譜調(diào)查結(jié)果表明，S-MP羥化代謝多態(tài)性具有明顯的家族性，屬常染色體隱性基因遺傳?！馜B和S-MP的氧化代謝是由不同的P-450同工酶所催化由各自獨(dú)立的基因調(diào)控。36不同種族人群中S－美芬妥英羥化代謝缺陷的頻發(fā)率種族人數(shù)弱代謝者頻發(fā)率（%）白種人：

瑞士人瑞典人美國(guó)人加拿大人法國(guó)人丹麥人東方人：

日本人

中國(guó)人巴拿馬人221253303118132358331269905.42.83.64.26.12.521.314.7037實(shí)驗(yàn)結(jié)果：表1中國(guó)漢族人群中CYP2C19等位基因頻率AllelesSouthernChinesePopulationNorthernChinesePopulationTotalN(%)N(%)N(%)CYP2C19*11371（60.83）1242（62.1）2613（61.42）CYP2C19*2757（33.58）650（32.5）1407（33.07）CYP2C19*3120（5.32）107（5.35）227（5.34）CYP2C19*64（0.18）04（0.094）CYP2C19*1801（0.05）1（0.024）CYP2C19*232（0.09）02（0.047）Total22542000425438GenotypesSouthernChinesePopulationNorthernChinesePopulationTotalN(%)N(%)N(%)CYP2C19*1/*1403(35.76)378(37.80)781(36.72)CYP2C19*1/*2487(43.21)423(42.30)910(42.78)CYP2C19*2/*2117(10.38)96(9.60)213(10.01)CYP2C19*1/*372(6.40)62(6.20)134(6.30)CYP2C19*2/*336(3.20)35(3.50)71(3.30)CYP2C19*3/*36(0.53)5(0.50)11(0.52)CYP2C19*2/*64(0.36)04(0.19)CYP2C19*2/*1801(0.10)1(0.047)CYP2C19*2/*232(0.18)02(0.094)Total112710002127表2中國(guó)漢族人群中CYP2C19基因型頻率39國(guó)家例數(shù)CYP2C19*1（%）CYP2C19*2（%）CYP2C19*3（%）亞洲

中國(guó)漢族人群212761.4233.075.34中國(guó)漢族103

64.0028.807.20中國(guó)40069.7324.673.27中國(guó)臺(tái)灣11862.5032.005.50日本14053.9035.0011.10菲律賓5253.0039.008.00韓國(guó)10367.0021.0012.00歐洲

俄羅斯29088.3011.400.30荷蘭76586.5013.300.20意大利36088.9011.100非洲

坦桑尼亞25181.5017.900.60津巴布韋8486.9013.100表3不同國(guó)家間CYP2C19*1,CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因頻率40●S-MP羥化代謝多態(tài)性發(fā)生的機(jī)制并非因MPP450-羥化酶含量減少或缺失，而是由于該酶發(fā)生微細(xì)結(jié)構(gòu)改變引起酶活性低下的結(jié)果。41●臨床意義：和其他細(xì)胞色素P-450同工酶一樣，S-MPP-450羥化酶的底物選擇性不高，可對(duì)其他多種藥物具有催化氧化代謝作用經(jīng)P4502C19酶氧化代謝的藥物神經(jīng)系統(tǒng)藥物：苯妥英,地西泮,氯丙嗪,阿米替林去甲替林心血管系統(tǒng):普萘洛爾,美托洛爾,美西律,罌粟堿其他:西米替丁,奧米拉唑,伯氨喹等42

近年來(lái)，大量研究資料報(bào)道了有關(guān)S-美芬妥英羥化代謝多態(tài)性和臨床廣泛應(yīng)用的苯二氮卓類藥物及抗消化道潰瘍藥奧美拉唑氧化代謝的相關(guān)性。431.地西泮(安定)

通過(guò)N-去甲基化和羥化代謝，分別生成去甲安定和羥安定，它們均具有明顯的藥理活性?！舭捕ǖ乃幋鷦?dòng)力學(xué)存在著明顯的個(gè)體差異，不同個(gè)體給予同一劑量的安定，其血藥濃度可相差30倍之多。◆人群中安定的氧化代謝存在多態(tài)性，有強(qiáng)、弱代謝者兩種不同表型?？诜捕ê腿ゼ装捕?，S-MPPM的安定和去甲安定的血漿清除率明顯低于EM，消除t1/2明顯延長(zhǎng)。44(二)結(jié)合代謝多態(tài)性—乙酰化代謝多態(tài)性45EMPMT1/245~80min140~270min(3倍)原形腎排出3%30%(10倍)EM和PM對(duì)異煙肼代謝的差異461.基因分型慢乙?；?PM):N-乙酰轉(zhuǎn)移酶(NAT)基因發(fā)生不同形式的點(diǎn)突變,則導(dǎo)致肝內(nèi)NAT含量不足,藥物乙?；俾蕼p慢,相應(yīng)個(gè)體為慢乙酰化表型,表現(xiàn)為常染色體純合子隱性單基因遺傳特征.

快乙?；?EM):表現(xiàn)為常染色體雜合子或純合子顯性單基因遺傳特征.472.種族差異

種族EM者占比率埃及人17%白種人30%-50%中國(guó)人70%-80%愛(ài)斯基摩人＞95%48

乙酰轉(zhuǎn)移酶肝異煙肼異煙肼乙酰異煙肼代謝物（快型）水解乙酰肼(肝損害)◆臨床意義1.異煙肼(1)肝炎●異煙肼肝炎中，有86%發(fā)生于EM●夏威夷30%TB者服異煙肼導(dǎo)致肝炎49

乙酰轉(zhuǎn)移酶↓周圍神經(jīng)炎(20%)

異煙肼原型藥物↑

(慢型)全身紅斑性狼瘡綜合征●異煙肼致周圍神經(jīng)炎中PM23%，EM3%(2)周圍神經(jīng)炎50(3)治療方案EM異煙肼血濃↓,痰菌消失慢→耐藥菌產(chǎn)生。EM1～2次/周TB難治愈,復(fù)發(fā)率高.512.普魯卡因胺及肼苯噠嗪

系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征至少與35種藥物有關(guān),最重要的是普魯卡因胺及肼苯噠嗪?！衿蒸斂ㄒ虬非罢靶匝芯?PM發(fā)生率29%項(xiàng)目PMEM誘導(dǎo)抗核抗體陽(yáng)性2.9M7.3M劑量1.5g/kg6.1g/kg發(fā)病時(shí)間125M4822M523.芳香胺引起膀胱癌

●染料工業(yè)的工人，膀胱癌發(fā)生率高于正常人30倍，與乙酰化狀態(tài)有關(guān)。

●5個(gè)對(duì)照性研究得知，膀胱癌發(fā)生率PM比EM多39%。EM迅速使芳香胺乙?；癁闊o(wú)毒性物質(zhì)。53(三)乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶多態(tài)性1.乙醛促進(jìn)腎上腺素和去甲腎上腺素分泌.2.乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶具遺傳多態(tài)性,酒精中毒后者更重要.3.酒(含乙醇)代謝存在種族和個(gè)體差異。54耐受性：白種人＞東方人不良反應(yīng)：東方人＞白種人東方人：缺陷頻發(fā)率乙醇脫氫酶:華人及日本人90%,英國(guó)4%乙醛脫氫酶:華人及日本人50%缺乏此酶,白人和黑人未發(fā)現(xiàn)異常55(四)水解代謝缺陷假性膽堿酯酶缺陷，可使某些藥物水解代謝障礙，藥物濃度增高，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生。如：缺陷者假性膽堿酯酶與藥物的親和力降低或酶數(shù)量不足。5657藥物受體遺傳多態(tài)性藥物效應(yīng)的發(fā)揮：藥代+藥效（1）藥物代謝酶遺傳多態(tài)性—藥代階段（2）與藥物結(jié)合受體的多態(tài)性（通過(guò)信號(hào)傳遞，啟動(dòng)一系列過(guò)程，最終產(chǎn)生藥效。）--藥效階段遺傳因素對(duì)藥效動(dòng)力學(xué)的影響一、紅細(xì)胞酶的缺陷—

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺陷遺傳因素對(duì)藥效動(dòng)力學(xué)的影響58GSSG↑

缺乏G-6PDNADPH↓GSH↓

紅細(xì)胞膜上巰基氧化

溶血

具氧化作用藥物或食物（阿斯匹林、伯氨喹、磺胺類藥物、新鮮蠶豆等）59種族差異

全世界1億人存在該酶缺陷猶太人（亞洲地區(qū)）＞50%頻率黑人10%-20%

中國(guó)人2%（廣東、廣西）6%-8%60可能誘發(fā)G-6-PD缺陷者發(fā)生溶血的藥物類別藥物氨基喹啉類伯氨喹、氯喹等砜類氨苯砜等磺胺類磺胺對(duì)甲基嘧啶、磺胺異惡唑等硝基呋喃類呋喃妥因、呋喃西林等鎮(zhèn)痛藥乙酰水