腎上腺和組胺 外周神經(jīng)2課件

腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)在調(diào)節(jié)血壓、心率、心力、胃腸運(yùn)動(dòng)和支氣管平滑肌張力等方面起重要作用。這些生理效應(yīng)是腎上腺素能神經(jīng)末梢分泌的NE、E與相應(yīng)的受體結(jié)合而產(chǎn)生。藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生與NE相似的作用，成為擬腎上腺素藥，如不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬似NE的作用，且阻斷NE或激動(dòng)劑與受體的結(jié)合，產(chǎn)生與受體相反的作用，稱為抗腎上腺素藥。第三節(jié)擬腎上腺素藥根據(jù)作用方式的分類：直接作用藥：激動(dòng)受體間接作用藥：影響腎上腺素的釋放混合作用藥

-受體激動(dòng)劑b-受體激動(dòng)劑根據(jù)受體選擇性的分類：一、天然擬交感胺去甲腎上腺素α,用于治療休克時(shí)的低血壓腎上腺素α,β，用于過(guò)敏性休克、心臟驟停多巴胺多巴胺受體，β1，強(qiáng)心利尿，抗休克結(jié)構(gòu)：兒茶酚胺缺點(diǎn)：不穩(wěn)定，不宜口服，作用時(shí)間短腎上腺素受體激動(dòng)劑結(jié)構(gòu)：①胺

②鄰苯二酚通常稱為：兒茶酚胺類

擬交感胺類二、構(gòu)效關(guān)系研究1.β-苯乙胺的結(jié)構(gòu)，苯環(huán)和胺基相隔2個(gè)碳原子，活性最強(qiáng)。作用最強(qiáng)→2.苯環(huán)上酚羥基的存在一般使作用增強(qiáng)，作用時(shí)間縮短，且：3，4-二羥基﹥3-酚羥基﹥4-酚羥基﹥無(wú)羥基腎上腺素麻黃堿間羥胺3.羥基的數(shù)目影響中樞選擇性。腎上腺素麻黃堿間羥胺極性↑

外周作用↑極性↓

外周作用↓極性↓↓

外周作用↓↓

中樞副作用甲基苯丙胺

甲基安非他命

冰毒極性↓↓↓

擬交感胺作用↓↓

中樞興奮作用↑↑6.苯乙醇胺的α-C上引入甲基→苯丙醇胺類穩(wěn)定性↑，作用時(shí)間↑更大的取代基，作用↓↓，毒性↑↑擬交感胺↓，中樞作用↑7.用其他環(huán)代替苯環(huán)，外周作用保持，中樞副作用減低COMTMAO單胺氧化酶兒茶-3-O-甲基轉(zhuǎn)移酶3-位酚羥基代謝單胺類代謝失活①體內(nèi)穩(wěn)定性四、典型藥物一）腎上腺素ephedrine(R）-4-［2-(甲氧基）-1-羥基乙基］-1，2-苯二酚穩(wěn)定性分子結(jié)構(gòu)中具有兒茶酚（鄰苯二酚）結(jié)構(gòu)，性質(zhì)不穩(wěn)定，接觸空氣或受日光照射，極易被氧化變質(zhì)，生成紅色的腎上腺素紅，進(jìn)一步聚合成棕色多聚物。

制備注射劑時(shí)應(yīng)加抗氧劑，避免與空氣接觸并避光保存。

去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺等分子結(jié)構(gòu)中也具有兒茶酚結(jié)構(gòu)，也易被氧化變質(zhì)。

易氧化性消旋化反應(yīng)

腎上腺素水溶液在室溫放置或加熱后，易發(fā)生消旋化反應(yīng)，使活性降低。pH4以下消旋化反應(yīng)速度較快。代謝

用途腎上腺素對(duì)α和β受體均有較強(qiáng)的激動(dòng)作用，主要用于治療過(guò)敏性休克、心臟驟停的急救、支氣管哮喘等。腎上腺素口服無(wú)效，常用劑型為鹽酸腎上腺素注射液?？鼓I上腺素藥與腎上腺素受體結(jié)合，缺乏或僅有微弱內(nèi)在活性。不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬腎上腺素作用，卻能阻斷腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或外源性擬腎上腺素藥與受體作用的藥物。根據(jù)這類藥物對(duì)α，β受體選擇性的不同分為α受體阻斷劑和β受體阻斷劑。哌唑嗪藥理作用選擇性a1受體阻斷藥1對(duì)動(dòng)脈和靜脈上的α1受體有較高的選擇性阻斷作用，擴(kuò)張小動(dòng)脈，外周阻力↓；擴(kuò)張V，回心血量↓，2對(duì)神經(jīng)末梢突觸前膜上α2受體沒(méi)有作用；臨床應(yīng)用治療高血壓和慢性充血性心衰鹽酸哌唑嗪1-（4-氨基-6、7-二甲氧基-2-喹唑啉基）-4-（2-呋喃甲酰）哌嗪鹽酸鹽白色或類白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，無(wú)味，乙醇中微溶，水中幾乎不溶阿替洛爾atenolol無(wú)內(nèi)在擬交感活性選擇性b1阻斷藥吲哚洛爾pindolol有內(nèi)在擬交感活性非選擇性b阻斷藥b受體阻斷藥β-受體阻斷劑的構(gòu)效關(guān)系（？）P83普萘洛爾1-異丙胺基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇白色或類白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，微甜后苦。溶于水和乙醇，微溶于氯仿。稀酸中易分解，堿液中穩(wěn)定，見(jiàn)光易變質(zhì)。第四節(jié)組胺H1受體拮抗劑

HistamineH1ReceptorAntagonists

變態(tài)反應(yīng)和過(guò)敏性反應(yīng)：一些外來(lái)物質(zhì)（如食物、花粉、一些多糖和蛋白質(zhì)類的抗原）引起的。如枯草熱、接觸性皮炎、過(guò)敏性哮喘和休克。組胺：內(nèi)源性生理活性物質(zhì)，其生理效應(yīng)是致病的直接原因。受體：有H1、H2、H3三種亞型，H1受體拮抗劑可用于抗過(guò)敏。HistamineH1受體

支氣管和胃腸道平滑肌痙攣，毛細(xì)血管擴(kuò)張，管璧通透性增加，腺體分泌增多導(dǎo)致紅腫，變態(tài)反應(yīng)H2受體激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷與鈣離子激活胃璧細(xì)胞的質(zhì)子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶，潰瘍H3受體分布在中樞，參與血壓、心率和體溫的控制組胺H1受體拮抗劑分類乙二胺類H1受體拮抗劑具有如下基本結(jié)構(gòu)，式中Ar可為苯基、對(duì)位取代苯基或噻吩基；Ar’常為苯基或2-吡啶基，R及R’常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)?？菇M胺作用弱于其他結(jié)構(gòu)類型，并具有中等程度的中樞鎮(zhèn)靜作用，還可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過(guò)敏。氨基醚類H1受體拮抗劑第一代氨基醚類H1受體拮抗劑有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用，常見(jiàn)嗜睡、頭暈、口干等不良反應(yīng)，但胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率較低。部分藥物在常用量時(shí)就可治療失眠。對(duì)于兩個(gè)芳基不同的氨基醚類手性藥物，其S構(gòu)型體的活性通常高于R構(gòu)型體。第二代氨基醚類，氯馬司汀，司他斯汀，非鎮(zhèn)靜。氨基醚類中非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，對(duì)外周H1受體有較高的選擇性，屬于第二代抗組胺藥。苯海拉明丙胺類H1受體拮抗劑與乙二胺類、氨基醚類、三環(huán)類等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類抗組胺作用較強(qiáng)而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。第二代，不飽和類似物3-（4-氯苯基）-N，N-二甲基—3（2-吡啶基）丙胺順丁烯二酸鹽，又名撲爾敏。S-構(gòu)型的活性強(qiáng)，急性毒性小。臨床主要用于過(guò)敏性鼻炎，皮膚粘膜的過(guò)敏，蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱，接觸性皮炎以及藥物和食物引起的過(guò)敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。馬來(lái)酸氯苯那敏

ChlorphenamineMaleate

合成

2-甲基吡啶為原料，氯化得2-氯甲基吡啶，er與鹽酸苯胺高溫縮合，經(jīng)重氮化，Sandmeyer得2-對(duì)氯芐基吡啶。再與溴代乙醛縮二乙醇在氨基鈉存在下縮合得β-對(duì)氯苯基-β-（2-吡啶基）-丙醛縮二乙醇，與二甲基甲酰胺和甲酸經(jīng)Leukart縮合得氯苯那敏，最后與馬來(lái)酸成鹽。三環(huán)類H1受體拮抗劑將上述各類分子中的兩個(gè)芳環(huán)的鄰位相互連結(jié)，即構(gòu)成三環(huán)類。賽庚啶哌嗪類H1受體拮抗劑除具有較強(qiáng)的H1受體拮抗劑作用外，又各有特點(diǎn)，有的有平喘效果；有的具有抗暈動(dòng)作用；還有的具有鈣離子通道阻斷作用。哌啶類H1受體拮抗劑新型抗組胺藥優(yōu)點(diǎn)：選擇性外周H1受體拮抗劑，非鎮(zhèn)靜性缺點(diǎn)：心臟毒性，咪唑斯汀除外阿司咪唑1-(4-氟苯基甲基）-N-[1[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺典型藥物肝臟代謝產(chǎn)物是去甲阿司咪唑和諾阿司咪唑，代謝產(chǎn)物仍然有活性，選擇性高，作用強(qiáng)，已經(jīng)開(kāi)發(fā)成新藥。對(duì)氟卞胺與鄰硝基氯苯縮合，催化加氫得2-（對(duì)氟苯甲胺基）苯胺，再與4-異硫氰基-1-哌啶甲酸乙酯縮合，在HgO和S作用下環(huán)合，再經(jīng)水解、脫羧與對(duì)（2-溴乙基）苯甲醚縮合即得。組胺H1受體拮抗劑作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系（自學(xué)）第五節(jié)局部麻醉藥Localanesthetics定義局部麻醉藥是指當(dāng)局部使用時(shí)能夠阻斷神經(jīng)沖動(dòng)從局部向大腦傳遞的藥物結(jié)構(gòu)分類酯類，酰胺類，氨基醚類，氨基酮類，氨基甲酸酯類，脒類等一、局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型天然生物堿可卡因普魯卡因一）酯類①兩個(gè)酯基水解均無(wú)局麻作用﹥甲氧羰基并非活性所必須的基團(tuán)苯甲酸酯是必要基團(tuán)③合成苯甲酸酯類④解決水溶性問(wèn)題ProcaineHydrochloride二)酰胺類局部麻醉藥在前述酯類局麻藥中，一個(gè)芳香酸通過(guò)酯鍵連結(jié)一個(gè)含氮側(cè)鏈。用酰胺鍵來(lái)代替酯鍵，并將胺基和羰基的位置互換，使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分，就構(gòu)成了酰胺類局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)。三)氨基醚類局部麻醉藥

普莫卡因Pramocaine奎尼卡因Quinisocaine一）鹽酸普魯卡因ProcaineHydrochloride

4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽，又名鹽酸奴佛卡因二、典型藥物

含有酯基，水解后麻醉作用消失。在體內(nèi)的代謝過(guò)程也主要為水解生成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使其水解。在堿性溶液中比酸性溶液中更易水解。不穩(wěn)定性：水解、易被氧化

合成對(duì)易水解、易氧化性加以改善，可增強(qiáng)并延長(zhǎng)其局麻作用，表3-15苯環(huán)上取代基變化：空間障礙和電性因素的綜合效應(yīng)酯鍵變化：換以對(duì)水解作用較穩(wěn)定的功能基，產(chǎn)生了酰胺類，氨基醚類，氨基酮類，氨基甲酸酯類，脒類等多種結(jié)構(gòu)類型的局麻藥氨烷基側(cè)鏈變化：主要為空間效應(yīng)鹽酸利多卡因N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺鹽酸鹽一水合物用作局部麻醉藥。還靜脈注射用于治療室性心動(dòng)過(guò)速和頻發(fā)室性早搏，是治療室性心律失常和強(qiáng)心苷中毒引起的心律失常的首選藥物。還可用于頑固性癲癇、功能性眩暈癥以及各種疼痛的治療。比普魯卡因

作用強(qiáng)，維持長(zhǎng)，毒性大。原因：酰胺兩個(gè)甲基比普魯卡因更穩(wěn)定，原因：水解穩(wěn)定性↑氧化穩(wěn)定性↑