《病理生理學(xué)》課件：炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)

inflammation陸麗廣州醫(yī)科大學(xué)病理生理教研室2015,11炎癥反應(yīng)

inflammation陸麗2015,11炎癥概述病因與分類發(fā)生過程及發(fā)生機(jī)制與疾病之間的關(guān)系炎癥概述炎癥具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的防御反應(yīng)。血管反應(yīng)是中心環(huán)節(jié)。機(jī)體組織受損傷時(shí)所發(fā)生的一系列保護(hù)性應(yīng)答，以局部血管為中心，典型特征是紅、腫、熱、痛和功能障礙炎癥具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的防御反應(yīng)?！恫±砩韺W(xué)》課件：炎癥反應(yīng)本質(zhì)：機(jī)體受到損傷或病原體侵入時(shí)，免疫系統(tǒng)激活并招募大量炎癥侵潤，分泌多種細(xì)胞因子與細(xì)胞外基質(zhì)一起構(gòu)成新的微環(huán)境，形成急性炎癥。是機(jī)體對組織損傷所產(chǎn)生的以防御為主的病理過程，作用：有利用局限、消除致炎因子和清除壞死組織，促進(jìn)炎癥局部組織修復(fù)。生物學(xué)意義：損傷和抗損傷、修復(fù)的統(tǒng)一。以抗感染或組織修復(fù)為目的，有助于消除損傷因子和壞死組織。過強(qiáng)或發(fā)生在一些特殊的部位，將嚴(yán)重?fù)p傷機(jī)體，危及生命。炎癥反應(yīng)本質(zhì)：機(jī)體受到損傷或病原體侵入時(shí)，免疫系統(tǒng)激活并招募大量炎癥Inflammation

Inflammation炎癥概述病因與分類發(fā)生過程及發(fā)生機(jī)制與疾病之間的關(guān)系炎癥概述炎癥反應(yīng)的原因任何能夠引起組織損傷的因素都可成為炎癥的原因，即致炎因子（inflammatoryagent）。致炎因子感染性因素infection損傷性因素細(xì)菌，病毒，立克次體、支原體、真菌、螺旋體和寄生蟲等物理化學(xué)因素異物壞死組織免疫反應(yīng)炎癥反應(yīng)的原因任何能夠引起組織損傷的因素都可成為炎癥的原因，炎癥反應(yīng)的原因（一）感染性因素細(xì)菌、病毒、立克次體、支原體、真菌、螺旋體和寄生蟲等。內(nèi)毒素：革蘭氏陰性菌（如傷寒桿菌，結(jié)核桿菌，痢疾桿菌等）的菌體中存在的毒性物質(zhì)的總稱。是多種革蘭氏陰性菌的細(xì)胞壁成分，由菌體裂解后釋出的毒素，又稱之為“熱原”。其化學(xué)成分有磷脂多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物，其毒性成分主要為類脂質(zhì)A。內(nèi)毒素位于細(xì)胞壁的最外層、覆蓋于細(xì)胞壁的黏肽上。

炎癥反應(yīng)的原因（一）感染性因素內(nèi)毒素特點(diǎn)：內(nèi)：只有當(dāng)細(xì)菌死亡溶解或用人工方法破壞菌細(xì)胞后才釋放出來耐熱：耐熱而穩(wěn)定，160度加熱2-4h或強(qiáng)酸強(qiáng)堿強(qiáng)氧化劑100度加熱30min才破壞毒：毒性作用較弱，大致相同，可引起發(fā)熱、微循環(huán)障礙、內(nèi)毒素休克及DIC等?？纱碳C(jī)體產(chǎn)生抗體，抗原性弱。內(nèi)毒素特點(diǎn)：外毒素和內(nèi)毒素的區(qū)別外毒素和內(nèi)毒素的區(qū)別炎癥反應(yīng)的原因（二）損傷性因素

1.物理性因子高溫、低溫、放射性物質(zhì)及紫外線等和機(jī)械損傷。

2.化學(xué)性因子

外源性化學(xué)物質(zhì)如強(qiáng)酸、強(qiáng)堿及松節(jié)油、芥子氣等。

3.異物通過各種途徑進(jìn)入人體的異物，如各種金屬、木材碎屑、塵埃顆粒及手術(shù)縫線等。

4.壞死組織在新鮮梗死灶邊緣所出現(xiàn)的充血出血帶和炎性細(xì)胞的浸潤都是炎癥的表現(xiàn)。

5.內(nèi)源性物質(zhì)抗原抗體復(fù)合物，壞死組織的分解產(chǎn)物，內(nèi)源性代謝產(chǎn)物：尿素，尿酸，膽固醇，三酰甘油等炎癥反應(yīng)的原因（二）損傷性因素no-reflowphenomenonno-reflowphenomenon根據(jù)持續(xù)時(shí)間不同分為急性炎癥和慢性炎癥。

從炎癥的主要組織變化可分：（1）變質(zhì)性炎癥。（2）滲出性炎癥（漿液性炎、纖維素性炎、化膿性炎、出血性炎、壞死性炎、卡他性炎）。（3）增生性炎癥。（4）特異性炎癥（結(jié)核、梅毒、麻瘋、淋巴肉芽腫等）根據(jù)炎癥的發(fā)展特點(diǎn)可分為可控性炎癥（resolvinginflammation）和非可控性炎癥（Nonresolvinginflammation）炎癥的分類根據(jù)持續(xù)時(shí)間不同分為急性炎癥和慢性炎癥。炎癥的分類急性炎癥：以發(fā)紅、腫脹、疼痛等為主要征候。局部血管擴(kuò)張，血液緩慢，血漿及中性白細(xì)胞等血液成分滲出到組織內(nèi)，滲出主要是以靜脈為中心，能夠增強(qiáng)血管透性的種種物質(zhì)的作用受到重視。這種物質(zhì)主要有：（1）組織胺、5-羥色胺等胺類物質(zhì)可導(dǎo)致炎癥刺激后所出現(xiàn)的即時(shí)反應(yīng)。（2）以舒緩激肽、賴氨酰舒緩激肽、甲硫氨酰-賴氨酰-舒緩激肽為代表的多肽類。其共同的特征是可使血管透性增加、平滑肌收縮、血管擴(kuò)張，促進(jìn)白細(xì)胞游走。（3）血纖維溶解酶、激肽釋放酶、球蛋白透性因子等蛋白酶，其本身并不能成為血管透性的作用物質(zhì)。但可使激肽原變?yōu)榧る亩l(fā)揮作用。炎癥的分類急性炎癥：炎癥的分類急性炎癥過程血管的改變：反應(yīng)性改變（管徑和血流的變化）；血管壁通透性增加（液體和蛋白滲出）白細(xì)胞游出、聚集和吞噬作用炎癥介質(zhì)的釋放急性炎癥過程血管的改變：反應(yīng)性改變（管徑和血流的變化）；血管急性炎癥時(shí)血流動力學(xué)變化模式圖急性炎癥時(shí)血流動力學(xué)變化模式圖血管反應(yīng)性改變細(xì)動脈收縮，隨后擴(kuò)張毛細(xì)血管床開放，炎性充血擴(kuò)張初期通過神經(jīng)軸突反射引起，整個(gè)過程主要是化學(xué)介質(zhì)：前列腺素、組胺、NO等其作用血流速度緩慢，白細(xì)胞邊聚，為游走創(chuàng)造條件血管反應(yīng)性改變細(xì)動脈收縮，隨后擴(kuò)張血管壁通透性增加小靜脈內(nèi)皮間隙形成（可逆的）內(nèi)皮細(xì)胞收縮（速發(fā)短暫反應(yīng)﹤30min：在組胺、緩激肽、白三烯等作用下，主要發(fā)生在微靜脈）細(xì)胞骨架重排（遲發(fā)反應(yīng)：細(xì)胞因子IL-1、TNF、IFN等作用下，還主要發(fā)生在毛細(xì)血管）穿胞作用：小囊泡連接內(nèi)皮細(xì)胞損傷：直接損傷：速發(fā)持續(xù)反應(yīng)；遲發(fā)延續(xù)反應(yīng)；白細(xì)胞介導(dǎo)：新生毛細(xì)血管的高通透性:細(xì)胞間連接，VEGF血管壁通透性增加小靜脈內(nèi)皮間隙形成（可逆的）

內(nèi)皮細(xì)胞收縮；直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞；白細(xì)胞介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷；新生毛細(xì)血管壁的高通透性。血管通透性增加內(nèi)皮細(xì)胞收縮；血管通透性增加《病理生理學(xué)》課件：炎癥反應(yīng)血管內(nèi)皮收縮,緊密連接開放示意圖動態(tài)調(diào)節(jié):內(nèi)皮細(xì)胞收縮蛋白,擴(kuò)大細(xì)胞間隙;內(nèi)皮細(xì)胞間和基底膜間的連接和黏附增加細(xì)胞接觸的力,血管內(nèi)皮收縮,緊密連接開放示意圖動態(tài)調(diào)節(jié):內(nèi)皮細(xì)胞收縮蛋白,白細(xì)胞游出、聚集和吞噬作用白細(xì)胞的黏附與游走(magination,rolling,adhesion,transmigration

)：shearstress,黏附分子白細(xì)胞（N,M,L,EB)在損傷部位聚集：趨化作用吞噬作用：嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，分：識別和粘著；吞入、殺傷和降解3個(gè)步驟。殺傷和降解主要依賴活性氧和溶酶體成分。白細(xì)胞游出、聚集和吞噬作用白細(xì)胞的黏附與游走(maginatNeutrophilsmigratefrombloodvesselstotheinflamedtissueviachemotaxis,wheretheyremovepathogensthroughphagocytosisanddegranulationNeutrophilsmigratefromblood慢性炎癥的分子病理部分是由急性轉(zhuǎn)化，大部分是獨(dú)立地隱匿性發(fā)生和發(fā)展原因：持續(xù)的低毒力感染機(jī)體長期暴露于內(nèi)源性和外源性的低毒力損傷因子：AS，硅肺自身組織引發(fā)多態(tài)性慢性炎癥的分子病理部分是由急性轉(zhuǎn)化，大部分是獨(dú)立地隱匿性發(fā)生慢性炎癥巨噬細(xì)胞是慢性炎癥的主要細(xì)胞淋巴細(xì)胞肥大細(xì)胞嗜酸性細(xì)胞和巨噬細(xì)胞相互作用密切，被激活的L釋放淋巴因子，其中IFN-γ是巨噬細(xì)胞的主要激活物；巨噬細(xì)胞釋放的CK又可活化L慢性炎癥巨噬細(xì)胞是慢性炎癥的主要細(xì)胞淋巴細(xì)胞肥大細(xì)胞嗜酸性細(xì)ComparisonbetweenacuteandchronicinflammationAcuteChronicCausativeagentPathogens,injuredtissuesPersistentacuteinflammationduetonon-degradablepathogens,persistentforeignbodies,orautoimmunereactionsMajorcellsinvolvedneutrophils(primarily),eosinophilsandbasophils(responsetohelminthwormsandparasites),mononuclearcells(monocytes,macrophages)Mononuclearcells(monocytes,macrophages,lymphocytes,plasmacells),fibroblastsPrimarymediatorsVasoactiveamines,eicosanoidsIFN-γandothercytokines,growthfactors,reactiveoxygenspecies,hydrolyticenzymesOnsetImmediateDelayedDurationFewdaysUptomanymonths,oryearsOutcomesResolution,abscessformation,chronicinflammationTissuedestruction,fibrosis,necrosisComparisonbetweenacuteandc《病理生理學(xué)》課件：炎癥反應(yīng)《病理生理學(xué)》課件：炎癥反應(yīng)(C)Rheumatoidarthritis類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎.Synovium滑膜fromahumankneeinfiltratedbylymphocytes,monocytes,andactivatedfibroblasts.Cellsinthejointspace(top),mostlyneutrophils,arelostinsamplepreparation.(D)Pulmonaryfibrosis肺纖維化afterconditionaloverexpressionofTGF-b.Collagenisstainedblue;smoothmusclecellsarestainedbrown.非可控性炎癥的實(shí)例(A)Atherosclerosis動粥.Plaquefromahumancarotidarterycontainingmacrophagesstainedwithanti-CD68.(B)Obesity肥胖.Abdominaladiposetissuefromanobesemousewithnecroticadipocytes(asterisks)surroundedbymacrophages.NucleiofsomeTcellsarestainedwithanti-Foxp3.(C)Rheumatoidarthritis類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)持續(xù)不斷的炎癥需要來自兩方面的信號：微生物感染+組織損傷Transient,functionallyconsequentialinflammationcanalsoarisewhenlargenumbersofhostcellsundergonecroticdeathwithoutinvolvementofmicrobialproducts,mostoftenfromischemic局部缺血events.Theirproductsactivatemanyofthereceptorsthatdetectmicrobes.持續(xù)不斷的炎癥需要來自兩方面的信號：微生物感染+組織損傷《病理生理學(xué)》課件：炎癥反應(yīng)炎癥概述病因與分類發(fā)生過程及發(fā)生機(jī)制與疾病之間的關(guān)系炎癥概述炎癥反應(yīng)的過程Figure.

InflammatoryPathwayComponentsTheinflammatorypathwayconsistsofinducers,sensors,mediators,andtargettissues.Inducersinitiatetheinflammatoryresponseandaredetectedbysensors.Sensors,suchasToll-likereceptors(TLRs),areexpressedonspecializedsentinelcells,suchastissue-residentmacrophages,dendritic樹枝狀cells,andmastcells.Theyinducetheproductionofmediators,includingcytokines,chemokines,bioactiveamines,eicosanoids,andproductsofproteolyticcascades,suchasbradykinin.Theseinflammatorymediatorsactonvarioustargettissuestoelicitchangesintheirfunctionalstatesthatoptimizeadaptationtothenoxiouscondition(e.g.,infectionortissueinjury)associatedwiththeparticularinducersthatelicitedtheinflammatoryresponse.Thespecificcomponentsshownrepresentonlyasmallsampleofthemyriaddifferentsensors,mediators,andtargettissuesinvolvedintheinflammatoryresponse炎癥反應(yīng)的過程Figure.

Inflammatory炎癥反應(yīng)的過程啟動者病因感受者炎癥細(xì)胞的啟動介導(dǎo)者炎癥介質(zhì)目標(biāo)組織與疾病之間的關(guān)系炎癥反應(yīng)的過程啟動者病因炎細(xì)胞對致炎因子的識別和炎癥細(xì)胞的啟動炎細(xì)胞對致炎因子的識別和炎癥細(xì)胞的啟動炎癥細(xì)胞多種細(xì)胞、多種因子（炎癥介質(zhì)、促炎和抗炎因子）參與的復(fù)雜反應(yīng)，復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)炎細(xì)胞包括：單核吞噬細(xì)胞、PMN、嗜酸性粒細(xì)胞，參與炎癥反應(yīng)的血小板和內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞(崗哨細(xì)胞）作用：合成釋放炎癥細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)；吞噬和殺滅細(xì)菌或清除異物炎癥細(xì)胞多種細(xì)胞、多種因子（炎癥介質(zhì)、促炎和抗炎因子）參與的炎癥反應(yīng)的啟動（識別）病原相關(guān)分子模式(Pathogenassociatedmolecularpatterns,PAMPs)損傷相關(guān)分子模式(Dangerassociatedmolecularpatterns,DAMPs)炎癥反應(yīng)的啟動（識別）病原相關(guān)分子模式(Pathogena病原相關(guān)分子模式PAMPs廣泛存在病原體表面，如細(xì)胞胞壁成分：脂多糖LPS，多肽糖，胞壁酸lipopolysaccharidelipotheichoicacid(LTA)；細(xì)菌鞭毛蛋白flagellin；酵母細(xì)胞壁的甘露糖zymosan；DNAwithnon-methylatedcytosine-guaninemotifs(CpGDNA胞嘧啶-鳥嘌呤序列),viruses(double-strandedRNA(dsRNA))等.受體：TLR(Toll-likereceptors)

清道夫受體

NOD(nucleotide-bindingoligomerization)-likereceptors（NLRs）病原相關(guān)分子模式PAMPs廣泛存在病原體表面，如細(xì)胞胞壁成分TLR(Toll-likereceptors）最先被鑒定且研究最深入的PAMP受體。在哺乳動物細(xì)胞中現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)13種TLR，均為跨膜蛋白。TLR位于胞質(zhì)內(nèi)的結(jié)構(gòu)域與白細(xì)胞介素1受體的胞質(zhì)區(qū)十分相似，故稱為TLR/IL1受體域(Toll/IL1receptordomain,TIR)；但它們的胞外域卻相差很遠(yuǎn)。TIR可介導(dǎo)蛋白質(zhì)之間的相互作用，也就是說，來自不同蛋白質(zhì)的TIR?？上嗷ソY(jié)合。各種不同的TLR各司其職，分別識別不同的PAMP。例如TLR4主要識別細(xì)菌脂多糖，而TLR9的識別對象是未甲基化的細(xì)菌CpGDNA。與病毒感染及干擾素誘生有關(guān)的主要是TLR3、TLR7和TLR8，除此以外TLR4和TLR9也有一定的作用。TLR3、TLR7、TLR8和TLR9位于內(nèi)體膜上，負(fù)責(zé)識別病毒核酸。而TLR4位于細(xì)胞膜上，其識別對象是位于細(xì)胞外或細(xì)胞表面的病毒蛋白，例如呼吸道合胞病毒的F蛋白。TLR(Toll-likereceptors）最先被鑒定且Fig.SchematicstructureofTollandToll-likereceptors(fromRockFL,etal.ProcNatlAcadSciUSA.1998,95:588withsomemodification)

Toll及Toll樣受體的基本結(jié)構(gòu)如圖1所示，Toll屬于I型跨膜受體蛋白，其細(xì)胞外區(qū)段由富含亮氨酸的重復(fù)序列和半胱氨酸結(jié)(半胱氨酸殘基形成鏈內(nèi)二硫鍵袢)所組成，果蠅Toll含2個(gè)半胱氨酸結(jié)，使其細(xì)胞外區(qū)段被第二個(gè)半胱氨酸結(jié)分隔成2個(gè)節(jié)段，而人Tlrs的細(xì)胞外區(qū)段僅含1個(gè)半胱氨酸結(jié)，緊鄰細(xì)胞外膜；其細(xì)胞內(nèi)胞漿區(qū)段與哺乳動物IL-1受體的胞漿區(qū)段具同源性，果蠅Toll蛋白的胞漿區(qū)段的氨基酸序列與哺乳動物IL-1受體分子胞漿序列的同一性為26%，其相似性為43%。然而，Toll蛋白的細(xì)胞外區(qū)段顯然與IL-1受體相異，后者在結(jié)構(gòu)上屬Ig超家族。細(xì)胞膜CD14是一富含亮氨酸重復(fù)序列的糖基磷脂酰肌醇錨定蛋白，雖然與Toll蛋白細(xì)胞外區(qū)段在結(jié)構(gòu)上具某種相似性，但缺乏胞漿區(qū)段，不能向細(xì)胞內(nèi)傳遞信息。Fig.SchematicstructureofToTIR(Toll/IL-1receptorhomologousregion)PhosphorylationofIRAK,aserine-threonine（蘇氨酸）kinase,TRAF6(tumornecrosisfactorreceptor-associatedfactor6).IKK(IkappaBkinase)；MAP3K(mitogen-activatedproteinkinasekinasekinase).extracellular-signalregulatedkinase(ERK)，c-JunN-terminalkinase(JNK)figure.TIR(Toll/IL-1receptorhomolo通過MyD88依賴性和TRIF依賴性信號通路促進(jìn)炎癥介質(zhì)和1型干擾素表達(dá)，IRF3（干擾素調(diào)控因子3）通過MyD88依賴性和TRIF依賴性信號通路促進(jìn)炎癥介質(zhì)和1DAMPs組織細(xì)胞會主動分泌或被動釋放。包括HMGB1、S100蛋白家族，HSP等DAMPs組織細(xì)胞會主動分泌或被動釋放。高遷移率族蛋白B1（high-mobilitygroupbox-B1,HMGB1）HMGB1分布廣泛，細(xì)胞核，細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞外，是HMGB家族中唯一可分泌到細(xì)胞外并具有細(xì)胞因子活性的蛋白質(zhì)來源，細(xì)胞內(nèi)釋放，免疫細(xì)胞主動分泌HMGHMGAHMGBHMGNHMGB1,2,3,4高遷移率族蛋白B1（high-mobilitygroup高遷移率族蛋白B1（high-mobilitygroupbox-B1,HMGB1）HMGB1是高度保守的非組蛋白DNA結(jié)合蛋白，哺乳動物中HMGB1具有99%的同源性質(zhì)，HMGB1作為一種核蛋白，在DNA結(jié)構(gòu)、基因轉(zhuǎn)錄、重組、細(xì)胞存活等方面發(fā)揮重要的調(diào)控作用。晚期炎癥介質(zhì)，且持續(xù)時(shí)間長高遷移率族蛋白B1（high-mobilitygroup作用活化巨噬細(xì)胞，促進(jìn)促炎介質(zhì)和趨化因子的釋放促進(jìn)中性粒細(xì)胞表達(dá)促炎因子促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附因子，炎癥介質(zhì)等促進(jìn)白細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移高遷移率族蛋白B1（high-mobilitygroupbox-B1,HMGB1）作用高遷移率族蛋白B1（high-mobilitygrou炎癥介質(zhì)的生成和釋放炎癥介質(zhì)的生成和釋放炎癥介質(zhì)的一般特點(diǎn)來自細(xì)胞和血漿；存在時(shí)間短暫大多數(shù)通過與靶細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，但也有些本身具有酶活性或能介導(dǎo)活性氧造成組織損傷作用于靶細(xì)胞可使其產(chǎn)生次級炎癥介質(zhì)，其作用可與原介質(zhì)相同或相似，也可截然相反，產(chǎn)生放大或拮抗效應(yīng)—產(chǎn)生炎癥瀑布反應(yīng)一種介質(zhì)可作用于一種或多種靶細(xì)胞，有時(shí)可產(chǎn)生不同的效應(yīng)，取決于細(xì)胞和組織本身具有潛在致?lián)p傷能力在炎癥過程中由細(xì)胞釋放或由體液中產(chǎn)生的、參與或引起炎癥反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)稱為炎癥介質(zhì)(inflammatorymediators)。炎癥介質(zhì)的一般特點(diǎn)來自細(xì)胞和血漿；存在時(shí)間短暫在炎癥過程中由主要的炎癥介質(zhì)及其作用機(jī)制炎癥介質(zhì)：促炎介質(zhì)(炎癥介質(zhì))、抗炎介質(zhì)炎癥介質(zhì)的作用：激活炎細(xì)胞，再產(chǎn)生炎癥介質(zhì)；收縮血管內(nèi)皮細(xì)胞，血管壁通透性升高；血管和其他部位的平滑肌收縮；誘導(dǎo)細(xì)胞黏附分子的表達(dá)

——產(chǎn)生炎癥瀑布反應(yīng)主要的炎癥介質(zhì)及其作用機(jī)制炎癥介質(zhì)：促炎介質(zhì)(炎癥介質(zhì))、抗炎癥介質(zhì)的種類炎癥介質(zhì)的種類按其作用的靶細(xì)胞和功能分類介導(dǎo)天然免疫的CK：TNFα、IL-1、IL-6,8;IFN-γ等

介導(dǎo)特異性免疫的CK：IL-2、4、5

激活炎癥細(xì)胞的CK：IFN、MAF、IL-8\10\12等

趨化因子細(xì)胞因子

細(xì)胞因子(cytokine)是多種細(xì)胞所分泌的能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化、調(diào)節(jié)免疫功能、參與炎癥發(fā)生和創(chuàng)傷愈合等小分子多肽的統(tǒng)稱。（monokine,lymphokine)按其作用的靶細(xì)胞和功能分類介導(dǎo)天然免疫的CK：TNFα促炎細(xì)胞因子TNF（重點(diǎn)講解）interleukin1，IL－1主要的炎癥介質(zhì)促炎細(xì)胞因子主要的炎癥介質(zhì)Interleukin-1，IL－1,第一個(gè)被鑒定的發(fā)熱激活物有兩種形式，IL－1α,IL－1

βIL－1α,前體蛋白具有活性，在細(xì)胞損傷時(shí)釋放IL－1

β，前體蛋白無活性，經(jīng)炎癥小體激活時(shí)被活化的caspase-1酶切加工，釋放產(chǎn)生細(xì)胞：活化的單核巨噬細(xì)胞，PMN和T淋巴細(xì)胞，EC；Interleukin-1，IL－1,第一個(gè)被鑒定的發(fā)熱激生物效應(yīng)：體內(nèi)作用最強(qiáng)的促炎因子之一。作用與TNF-α基本相同：①促進(jìn)炎癥細(xì)胞的滲出與趨化：上調(diào)VEC和WBC黏附分子的表達(dá)；②激活炎性細(xì)胞：釋放其它炎癥介質(zhì)；③引起發(fā)熱和參與組織損傷。不同點(diǎn)：①主要活化巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，不直接活化PMN；②穩(wěn)定多種細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，穩(wěn)定mRNA。受體：Ⅰ型、Ⅱ型；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：IL-1與Ⅰ型受體結(jié)合后，通過IRAK－TRAF6－NIK－IKK－NF-κB激活生物效應(yīng)：體內(nèi)作用最強(qiáng)的促炎因子之一。作用與TNF-α基本相AP-1JNKIL－1主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑IL-1受體相關(guān)激酶（IRAK)，IL-1與IL-1R1轉(zhuǎn)導(dǎo)，其沒有內(nèi)在PK的活性，需要結(jié)合胞漿PK傳導(dǎo)信號,IRAK通過下游TNF受體相關(guān)因子6激活NF-KBAP-1JNKIL－1主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑IL-1受體相關(guān)激酶（IL-1的生物學(xué)效應(yīng)對基因表達(dá)的影響：提高起始轉(zhuǎn)錄：IL-1ra,TNF、IL-2；穩(wěn)定mRNA：IL-3、IL-12、GM-CSF（粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子）；既提高又穩(wěn)定：

IL-6、TGF-β,G-CSF,M-CSF,IFN-,IL-8,COX-2對受體表達(dá)的影響：改變受體表達(dá)數(shù)量，誘導(dǎo)配體與受體結(jié)合等調(diào)節(jié)細(xì)胞因子受體、非細(xì)胞因子受體及黏附分子的表達(dá)IL-1的生物學(xué)效應(yīng)對基因表達(dá)的影響：IL-6多種細(xì)胞產(chǎn)生，多功能，參與炎癥，造血，淋巴細(xì)胞分化和增殖，骨形成，代謝，內(nèi)分泌等受體：由2條肽鏈組成，分子量為80KD的IL-6R和分子量為130KD的gp130。IL-6R結(jié)合，gp130信號轉(zhuǎn)導(dǎo)其過度表達(dá)參與慢性炎癥性疾病，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，銀屑病等，自身免疫性疾病等IL-6多種細(xì)胞產(chǎn)生，多功能，參與炎癥，造血，淋巴細(xì)胞分化和其他促炎細(xì)胞因子細(xì)胞因子來源主要作用IL-2T淋巴細(xì)胞活化淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞IL-8巨噬細(xì)胞

趨化PMN其他促炎細(xì)胞因子細(xì)胞因子來源主要作用IL-2T淋巴細(xì)胞活化淋趨化作用（chemotaxis）------指白細(xì)胞沿濃度梯度向著化學(xué)刺激物作定向移動。趨化機(jī)制：白細(xì)胞表面特異性受體識別趨化因子后，引起細(xì)胞內(nèi)游離鈣增加，后者導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)肌動蛋白、肌球蛋白等運(yùn)動所依賴的收縮成分組裝，白細(xì)胞伸出偽足，定向移動。趨化作用（chemotaxis）------指白細(xì)胞沿濃趨化因子炎癥介質(zhì)中有一大類能促使細(xì)胞定向運(yùn)動和（或）遷移的化學(xué)物質(zhì)，即他們對白細(xì)胞等細(xì)胞具有趨化作用。經(jīng)典：細(xì)菌趨化性肽、PAF、白三烯（LTB4）和活化的補(bǔ)體成分趨化細(xì)胞因子，分子量8-17KD的小分子多肽的總稱，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)50多種根據(jù)產(chǎn)生模式，又可分為組成性表達(dá)（淋巴組織趨化因子）和誘導(dǎo)性表達(dá)（炎癥趨化因子）兩類趨化因子炎癥介質(zhì)中有一大類能促使細(xì)胞定向運(yùn)動和（或）遷移的化趨化因子（chemokine）有近50個(gè)成員，有較大同源性、分子量多為8~10kD的蛋白其氨基端多含有一或兩個(gè)半胱氨酸（Cys）亞族Cys排列方式命名代表分子α亞族Cys-X-CysCXC趨化因子IL-8趨化中性粒細(xì)胞β亞族Cys-CysCC趨化因子MCP-1趨化單核細(xì)胞γ亞族CysC趨化因子淋巴細(xì)胞趨化蛋白趨化淋巴細(xì)胞Cys：cysteine，半胱氨酸MCP-1：monocytechemotacticprotein-1，單核細(xì)胞趨化蛋白-1趨化因子（chemokine）有近50個(gè)成員，有較大同源性、趨化因子調(diào)節(jié)的白細(xì)胞的趨化性產(chǎn)生細(xì)胞：單核巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血小板和成纖維細(xì)胞分類與作用：根據(jù)一級結(jié)構(gòu)中N端2個(gè)保守的半胱氨酸的位置，分為CXC、CC、C、CX3C4個(gè)亞族。CXC(α)——吸引PMN表達(dá)整合素、與內(nèi)皮細(xì)胞間的穩(wěn)定黏附和之后的趨化運(yùn)動；CC(β)——刺激單核和淋巴的趨化性；C(γ)——誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的趨化；受體——CXCR1、CXCR2，G蛋白偶聯(lián)受體，位于PMN膜，可和EC表面的硫酸肝素GP結(jié)合；IL-8+受體→PLC→分解PIP2，生成IP3、DAG。IP3→胞內(nèi)鈣水平升高→呼吸爆發(fā)、脫顆粒；DAG→激活PKC→骨架蛋白裝配→PMN游走不僅誘導(dǎo)WBC運(yùn)動，同時(shí)參與WBC的激活趨化因子調(diào)節(jié)的白細(xì)胞的趨化性不僅誘導(dǎo)WBC運(yùn)動，同時(shí)參與WB白細(xì)胞在損傷部位聚集白細(xì)胞的運(yùn)動方向取決于其表達(dá)的趨化因子受體類型及所處趨化因子濃度梯度順序炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵性功能是將白細(xì)胞輸送到損傷部位：趨化作用白細(xì)胞在損傷部位聚集白細(xì)胞的運(yùn)動方向取決于其表達(dá)的趨化因子受脂質(zhì)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生：磷脂酶A2(PLA2)作用于細(xì)胞膜磷脂種類：AA衍生物：前列腺素(PGs)、白三烯類(LTs)、TXA2和血小板活化因子(PAF)；環(huán)加氧酶產(chǎn)物：TXA2、PGE2、PGI2。脂加氧酶產(chǎn)物：LTs

脂毒素（lipoxins,抗炎因子）脂質(zhì)炎癥介質(zhì)花生四烯酸白三烯類環(huán)加氧酶(cox)5-脂加氧酶前列腺素類血栓烷類CellDamageCellMembranePhospholipids活化PMN平滑肌收縮促進(jìn)血小板聚集血管收縮血管擴(kuò)張血管壁通透性增加花生四烯酸白三烯類環(huán)加氧酶(cox)5-脂加氧酶前列腺素類C血小板VC血小板VC脂質(zhì)炎癥介質(zhì)環(huán)加氧酶產(chǎn)物：TXA2、PGE2、PGI2。TXA2—使血小板聚集、肺小動脈和支氣管收縮；PGE2、PGI2—擴(kuò)張血管、血管壁通透性升高；PGE2—抑制巨噬細(xì)胞的功能，也是重要的抗炎介質(zhì)，但增加痛覺；脂加氧酶產(chǎn)物：LTs—很強(qiáng)的化學(xué)趨化因子和活化因子：促使PMN表達(dá)黏附因子，增強(qiáng)其與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附；收縮血管和支氣管；脂氧（毒）素（lipoxins）：在WBC與血小板接觸后PMN有中間介質(zhì)轉(zhuǎn)入后才能形成。拮抗LTs，抑制PMN的黏附和趨化脂質(zhì)炎癥介質(zhì)Cyclooxygenase,COX(環(huán)氧合酶）COX-1（生理?xiàng)l件下，多種組織和細(xì)胞合成，胃腸道、腎、血小板等）；COX-2（由NO,IL-1，TNF等誘導(dǎo)巨噬等炎癥細(xì)胞合成）；COX-3(possibly)non-steroidalanti-inflammatorydrugs(Aspirin)：mainCOXinhibitors解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎；防治腫瘤；預(yù)防心血管疾病Cyclooxygenase,COX(環(huán)氧合酶）COX-1（COX抑制劑目前，根據(jù)NSAIDs對COX-1和COX-2的抑制作用可將其分為四類：COX-1選擇性抑制劑，對COX-2無選擇作用，如小劑量阿司匹林；胃腸道副作用非選擇性COX抑制劑，對COX-1和COX-2的抑制作用差別不大，如吲哚美辛；骨髓抑制作用，已停用COX-2傾向性抑制劑，在有效劑量時(shí)COX-2的抑制作用明顯強(qiáng)于COX-1，如美洛昔康；肝損害作用COX-2高選擇性抑制劑，這類抑制劑對COX-2的抑制作用是COX-1的100倍以上，如伐地昔布。心血管副作用，研發(fā)熱點(diǎn)COX抑制劑目前，根據(jù)NSAIDs對COX-1和COX-2的脂質(zhì)炎癥介質(zhì)plateletactivatingfactor,PAF

：磷脂產(chǎn)生細(xì)胞：單核巨噬細(xì)胞、PMN、內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞等在內(nèi)毒素、凝血酶、TNFα、LTs、PAF本身等刺激下產(chǎn)生；合成：從頭合成途徑再修飾合成途徑脂質(zhì)炎癥介質(zhì)合成：從頭合成途徑甘油，脂肪醇，磷酸為原料合成烷基甘油磷酸經(jīng)乙酰轉(zhuǎn)移酶，磷酸酶，磷酸膽堿轉(zhuǎn)移酶依次催化合成1-烷基-2-乙?；视土姿崮憠A（PAF)，再修飾合成途徑1-烷基-2-脂肪酰甘油磷酸膽堿，經(jīng)PLA2催化，生成1-烷基甘油磷酸膽堿，經(jīng)乙酰轉(zhuǎn)移酶作用，生成PAF合成：脂質(zhì)炎癥介質(zhì)plateletactivatingfactor,PAF

：作用：a活化血小板：黏附、聚集、釋放組胺等；b活化PMN和單核巨噬細(xì)胞，分泌細(xì)胞因子；c活化內(nèi)皮細(xì)胞，表達(dá)黏附因子；d增加血管的通透性，作用比組胺強(qiáng)100-1000倍；f對白細(xì)胞具有趨化作用脂質(zhì)炎癥介質(zhì)氧自由基：O2?OH?-活性氧(ROS)：′O2

O2?OH?H2O2-類型活性氧氧自由基：O2?OH?-活性氧(ROS)：一氧化氮、過氧亞硝酸炎癥和損傷時(shí)，如缺血-再灌注損傷，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，導(dǎo)致NO生成減少。而單核巨噬細(xì)胞、PMN以及血管平滑肌細(xì)胞等在LPS、TNF-α、IFN-γ等作用下可大量生成NO。活性氧（H2O2，MPO和鹵化物）共同構(gòu)成了PMN內(nèi)最有效的殺菌系統(tǒng)作用：殺菌一氧化氮、過氧亞硝酸炎癥和損傷時(shí)，如缺血-再灌注損傷，內(nèi)皮細(xì)吞噬細(xì)胞：呼吸爆發(fā)respiratoryburstNADPH氧化酶PMN激活O2NADPH氧化酶NADPH+2O2+H+NADP++2O2.-+2H+H2O2在鹵化物的存在下，被PMN內(nèi)髓過氧化物酶（MPO）還原成次氯酸（強(qiáng)氧化劑和殺菌因子）O2+H2O2吞噬細(xì)胞：呼吸爆發(fā)respiratoryburstNADP次黃嘌呤

黃嘌呤

+H2O2

+

O2

·尿酸+H2O2+O2

·O2O2黃嘌呤氧化酶O2NADPHoxidaseNADPHNADP+neutrophil細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能損傷次黃嘌呤黃嘌呤+H2O2+O2·尿酸+H2O靜息狀態(tài)下：蛋白成分置于吞噬體膜和胞漿內(nèi)；活化過程中：胞漿蛋白移位至吞噬體膜，與膜上蛋白聚合形成功能性酶復(fù)合物多成分(至少7proteins)：黃素蛋白，細(xì)胞色素b558和輔酶Q等靜息狀態(tài)下：蛋白成分置于吞噬體膜和胞漿內(nèi)；多成分(至少7p氧自由基的損傷作用膜脂質(zhì)過氧化①膜結(jié)構(gòu)破壞膜流動性通透性Ca2+內(nèi)流②鈉泵、鈣泵功能抑制：[Na+]i、[Ca2+]i③信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙：PLC、PLDPGs、ILs④細(xì)胞器膜破壞：線粒體、溶酶體、肌漿網(wǎng)蛋白質(zhì)功能抑制直接損傷：氧化、交聯(lián)二聚體鈣調(diào)節(jié)功能障礙，對鈣反應(yīng)性破壞核酸和染色體氧自由基堿基羥化、DNA斷裂MDA氧自由基的損傷作用膜脂質(zhì)過氧化MDA黏附分子黏附分子

粘附分子(adhesionmolecule)是一類介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間粘附作用的膜表面糖蛋白或糖脂。粘附分子之間的作用以受體與配體的形式進(jìn)行；結(jié)合是可逆的；不具高度特異性；在介導(dǎo)粘附的同時(shí)啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；同一種屬同類粘附分子基本相同粘附分子(adhesionmolecule)是一類介粘附分子的種類及性質(zhì)免疫球蛋白超家族*整合素超家族選擇素超家族鈣依賴粘附因子超家族*其它粘附分子的種類及性質(zhì)免疫球蛋白超家族*

能介導(dǎo)鈣非依賴性同種和異種細(xì)胞黏附結(jié)構(gòu)：由1或2條同源或異源的肽鏈構(gòu)成。①細(xì)胞外片段含有1至數(shù)個(gè)Ig樣功能區(qū)，由易變區(qū)和恒定區(qū)構(gòu)成；②跨膜片段；③細(xì)胞內(nèi)片段：傳遞信息。主要成員：ICAM-1,2,3;VCAM;PECAM-1，NCAM;CD44

免疫球蛋白超家族

(immunoglobulinsuperfamily)能介導(dǎo)鈣非依賴性同種和異種細(xì)胞黏附ICAM-1分子的結(jié)構(gòu)（模式圖）ICAM-1分子的結(jié)構(gòu)ICAMsICAM-1：分布：廣泛，激活的EC、上皮、M、L。功能：是LFA-1的配體，參與炎癥WBC粘附，協(xié)同激活T細(xì)胞；ICAM-2：分布：PMN以為外的WBC，所有的靜止內(nèi)皮細(xì)胞；與LFA-1粘附依賴Ca2+，不受CK影響。功能：炎癥細(xì)胞粘附、L再循環(huán)；ICAM-3：分布：白細(xì)胞，B、T最高，內(nèi)皮不表達(dá)。功能：介導(dǎo)WBC間粘附、T細(xì)胞的激活；ICAMsICAM-1：VCAM-1（血管細(xì)胞黏附分子）

配體：與整合素家族VLA4結(jié)合TheVCAM-1genecontainssixorsevenimmunoglobulindomains,andisexpressedonbothlargeandsmallbloodvesselsonlyaftertheendothelialcellsarestimulatedbycytokines.

。分布：VEC、上皮、M等，IL-1、TNF誘導(dǎo)增多。

功能：參與炎癥細(xì)胞粘附、遷移（Eos、M、L）；不參與中性白細(xì)胞的粘附；參與造血細(xì)胞生長、發(fā)育（定位、細(xì)胞與基質(zhì)形成的聚集體、歸巢和遷移）；腫瘤細(xì)胞遷移等。VCAM-1（血管細(xì)胞黏附分子）配體：與整合素家族VLAPECAM-1

分布：血管壁各細(xì)胞、EC連接，單核、中性等WBC。

配體：同種親和性粘附—PECAM-1，異種親和性粘附—非PECAM-1。功能：炎癥細(xì)胞粘附，通過基底膜；血管的形成—嗜同粘附；心臟的發(fā)育等—嗜同粘附。PECAM-1分布：血管壁各細(xì)胞、EC連接，配體：同種親《病理生理學(xué)》課件：炎癥反應(yīng)整合素超家族(integrinsuperfamily)

整合素家族(20多種)分布廣泛；也表現(xiàn)出組織特異性；(15種)和(11種)鏈—二聚體；性質(zhì)--糖蛋白；配體為細(xì)胞外基質(zhì)成分，大多有RGD（精-甘-天冬）序列。介導(dǎo)細(xì)胞與ECM、白細(xì)胞與EC的粘附。

根據(jù)鏈的結(jié)構(gòu)，整合素主要有8類：①VLA（verylateantigen）亞家族（1亞家族），有6個(gè)成員；②白細(xì)胞亞家族（2亞家族)*

；③細(xì)胞粘附素（3亞家族)。整合素超家族(integrinsuperfamily)1整合素CD29，有8種，分布廣泛遲現(xiàn)抗原（varylateappearingantigen，VLA）

成員/亞單位結(jié)構(gòu)分布配體VLA-1CD49a/CD2911M\T\NK\NCO、LN

平滑肌VLA-2CD49b/CD2921L\M\Pt\EnCO、LNVLA-3CD49c/CD2931M\T\BFN/LN/CO/EPVLA-4CD49d/CD2941L\Thy\嗜酸FN、VCAM-1

肌細(xì)胞MadCAM-1VLA-5CD49e/CD2951Thy\T\M\PtFNVLA-6CD49f/CD2961Thy\T\M\PtLN、FN1整合素CD29，有8種，分布廣泛成員

*

2整合素只分布在白細(xì)胞，包括3種糖蛋白，與白細(xì)胞黏附和游走關(guān)系密切。識別ICAM-1,2,3，F(xiàn)N、Fg等ICAM-1,C3bi,X因子

ICAM-1參與M/PMN與內(nèi)皮細(xì)胞、纖維蛋白原的粘附及滲出LFA-1（lymphocytefunctionassociatedantigen-1)(CD11a/CD18)MAC-1(CD11b/CD18)P15095(CD11c/CD18)介導(dǎo)白細(xì)胞的定位、滲出和遷移淋巴、髓樣細(xì)胞巨噬細(xì)胞等髓樣細(xì)胞、血小板同左*2整合素只分布在白細(xì)胞，包括3種糖蛋白，與白細(xì)胞黏附3整合素CD61、GPⅢa表達(dá)于血小板、巨核、單核、巨噬、內(nèi)皮細(xì)胞等。成員/亞單位結(jié)構(gòu)分布配體CD41CD41/CD61Ⅱb/3Pt\EC\M\MacFg/FN/vWF(gpⅡbⅢa)PMN/TSP/

CD51CD51/CD61v/3Pt\En\M\MacVN/Fg/FN(VNR-3)NK\PMN\vWF/TSP等平滑肌\破骨1、3整合素都是ECM的受體。協(xié)同活化T細(xì)胞。3整合素CD61、GPⅢa成員/亞單位AB234561CDCOOHNH2endothelium-selectinAB123456789CDCOOHplatelet-selectionAB12CDCOOHleukocyte-selectinNH2NH2A：lectin樣功能區(qū)；B：EGF樣功能區(qū)；C：跨膜功能區(qū)；D：胞漿尾部；數(shù)字：補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白樣功能區(qū)AB234561CDCOOHNH2endothelium-s選擇素P活化EC、介導(dǎo)N、M滾動、活化血小板單核、L血小板定位、血栓選擇素LPMN、淋巴結(jié)內(nèi)①介導(dǎo)WBC滾動、小靜脈、活化2整合素、單核、持續(xù)滲出，

淋巴細(xì)胞活化EC②L歸巢，③信息轉(zhuǎn)導(dǎo)選擇素表達(dá)細(xì)胞靶細(xì)胞功能

選擇素家族的組成選擇素E活化的EC同上介導(dǎo)WBC粘附選擇素P活化EC、

鈣依賴粘附因子超家族

(cadherinsuperfamily)

屬于Ca2+依賴的粘附因子，參與同種細(xì)胞間的粘附。Ca2+缺乏時(shí)，容易被蛋白水解酶分解。目前已鑒定有20種分子。重要的有3種。鈣依賴粘附因子超家族屬于Ca2+依《病理生理學(xué)》課件：炎癥反應(yīng)功能：①鈣粘附素-連環(huán)素-肌動蛋白絲的結(jié)構(gòu)維持了胞膜的機(jī)械支持；②通過同種親和性介導(dǎo)同種細(xì)胞之間的粘附連接，維持組織器官的形態(tài)；③參與信號傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)基因表達(dá)和細(xì)胞生長。配體：與自身鈣粘附素相同的分子。功能：配體：與自身鈣粘附素相同的分子?！恫±砩韺W(xué)》課件：炎癥反應(yīng)血管內(nèi)皮鈣粘附素（VE-cadherin，VE-CD）

存在于不同類型VEC，形成VE-CD/連環(huán)蛋白復(fù)合體，介導(dǎo)VEC的粘附連接（adhesionjunction，AJ）。AJ是VEC連接的4個(gè)類型之一：AJ、緊密連接、縫隙連接、粘合體。

炎癥時(shí)，PMN與EC粘附，誘導(dǎo)VE-CD/連環(huán)蛋白復(fù)合體解體（VE-CD脫落和連環(huán)蛋白斷裂），使通透性升高。血管內(nèi)皮鈣粘附素（VE-cadherin，VE-CD）H-細(xì)胞粘附分子超家族

(H-CAMsuperfamily,H-CAM)

存在于多種類型細(xì)胞內(nèi)，包括各種上皮和膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)。

H-CAM分子為單向跨膜蛋白。

CD44是H-CAM家族成員，在EC、上皮細(xì)胞、WBC等均有表達(dá)。H-細(xì)胞粘附分子超家族存在于多種類型細(xì)胞內(nèi)，包黏附分子介導(dǎo)的白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附炎癥初期：血管擴(kuò)張、血流緩慢、白細(xì)胞著邊；PMN膜表面的黏附受體Mac-1迅速增多；P-選擇素迅速轉(zhuǎn)移到內(nèi)皮細(xì)胞膜表面，捕獲PMNPMN表面的L-選擇素與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，但不牢固，在內(nèi)皮細(xì)胞激活后脫落，使PMN沿著內(nèi)皮細(xì)胞表面滾動；內(nèi)皮細(xì)胞和PMN進(jìn)一步激活，各種黏附分子表達(dá)增加；整合素構(gòu)象改變、親和力增高，PMN與內(nèi)皮細(xì)胞牢固黏附；鈣內(nèi)流，PMN骨架蛋白收縮，形成偽足，穿過內(nèi)皮、向炎癥部位游走；PMN再表達(dá)整合素，定向轉(zhuǎn)移到炎癥灶黏附分子介導(dǎo)的白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附C3aC5aPMN血漿源性炎癥介質(zhì)大量活化內(nèi)毒素內(nèi)皮細(xì)胞靶細(xì)胞氧自由基溶酶體酶肥大細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞組胺擴(kuò)張血管增加血管通透性趨化作用以無活性形式存在，只有在某些活化物的作用下或在特定的反應(yīng)表面才依次被激活。C3aC5aPMN血漿源性炎癥介質(zhì)大量活化內(nèi)毒素內(nèi)皮細(xì)胞氧細(xì)胞因子泛濫的機(jī)制細(xì)胞因子泛濫的機(jī)制Cytokines:ThewebwithnospiderCytokines:Thewebwithnospi機(jī)體對炎癥反應(yīng)的調(diào)控機(jī)體對炎癥反應(yīng)的調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)下丘腦-垂體-糖皮質(zhì)激素應(yīng)激---糖皮質(zhì)激素合成和分泌作用：抗炎1.抑制黏附分子表達(dá)；抑制促炎介質(zhì)的產(chǎn)生2.促進(jìn)巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞凋亡3.抑制COX-2和NOS的表達(dá)4.促進(jìn)抗炎因子IL-10和2型IL-1受體表達(dá)機(jī)體對炎癥反應(yīng)的調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)機(jī)體對炎癥反應(yīng)的調(diào)控糖皮質(zhì)激素(GC)的抗炎作用GC：體內(nèi)調(diào)制炎癥的總開關(guān)；強(qiáng)大的抗炎作用通過其受體GR介導(dǎo)GC+GR，促進(jìn)IL-1受體拮抗劑、Ⅱ型IL-1受體等抗炎物質(zhì)表達(dá)；與轉(zhuǎn)錄因子KF-κB拮抗，抑制多種炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子、趨化因子以及NO等的生成。機(jī)體對炎癥反應(yīng)的調(diào)控糖皮質(zhì)激素(GC)的抗炎作用機(jī)體對炎癥反應(yīng)的調(diào)控抗炎的細(xì)胞因子IL-4：強(qiáng)的抗炎因子。作用：①抑制NF-κB的核轉(zhuǎn)位，進(jìn)而抑制單核巨噬細(xì)胞生成促炎因子；②抑制IL-1受體的表達(dá)。IL-10：很強(qiáng)的抗炎因子，又稱細(xì)胞因子合成抑制因子。作用：①抑制炎細(xì)胞的細(xì)胞因子的分泌，如：抑制單核巨噬細(xì)胞和PMN分泌TNF-α、IL-1、IL-12、趨化因子等；②抑制組織因子的表達(dá)。IL-10基因敲除的小鼠易患各種炎癥。機(jī)體對炎癥反應(yīng)的調(diào)控抗炎的細(xì)胞因子機(jī)體對炎癥反應(yīng)的調(diào)控類十二烷酸PGE2：作用——抑制單核巨噬細(xì)胞和TH淋巴細(xì)胞的功能，抑制炎癥反應(yīng)和特異性免疫反應(yīng)。機(jī)體對炎癥反應(yīng)的調(diào)控類十二烷酸機(jī)體對炎癥反應(yīng)的調(diào)控受體水平的抑制作用可溶性受體：TNF-α受體和IL-1受體的胞外區(qū)域脫落至細(xì)胞外液，以溶解或循環(huán)的形式存在于血清或其他體液中，即可溶性受體。炎癥等病理反應(yīng)時(shí)明顯增多；作用——與膜受體競爭與細(xì)胞因子結(jié)合，阻斷這些因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，拮抗其作用。機(jī)體對炎癥反應(yīng)的調(diào)控受體水平的抑制作用機(jī)體對炎癥反應(yīng)的調(diào)控受體水平的抑制作用誘餌受體(decoyreceptor)：膜受體缺乏胞內(nèi)區(qū)中具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用的區(qū)段。只能結(jié)合配體，無信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。IL-1的Ⅱ型受體是第一個(gè)被純化的誘餌受體。作用——鈍化IL-1的的生物學(xué)功能，保護(hù)組織免受過度的損害。此受體還可以脫落——可溶性受體。IL-1的作用調(diào)控：與受體結(jié)合前——受到可溶性受體的攔截和封阻；到達(dá)靶細(xì)胞——受到誘餌受體的干擾。目的——防止炎癥時(shí)過度增高的IL-1造成組織損傷。機(jī)體對炎癥反應(yīng)的調(diào)控受體水平的抑制作用機(jī)體對炎癥反應(yīng)的調(diào)控機(jī)體對炎癥反應(yīng)的調(diào)控1、類十二烷酸2、抗炎的細(xì)胞因子3、受體水平的抑制作用4、糖皮質(zhì)激素機(jī)體對炎癥反應(yīng)的調(diào)控1、類十二烷酸2、抗炎的細(xì)胞因子3、受體炎癥概述病因與分類發(fā)生過程及發(fā)生機(jī)制與疾病之間的關(guān)系炎癥概述tumormicroenvironment

tumormicroenvironment

2000版2011版2000版2011版非可控性炎癥：從何處來，向何處去？非可控性炎癥：從何處來，向何處去？TheTumoranditsMicroenvironment:Howtheycommunicate,andwhyit’simportant

normalcell→benigngrowth→malignantgrowth(invade侵入

andmetastasize轉(zhuǎn)移)Tumormicroenvironment:

thenormalcellsandmoleculesthatsurroundatumorcell.

Madeupnotonlyoftumorcells,butofothercellsthataretheretosupportit.tumorTheTumoranditsMicroenvironTheTumoranditsMicroenvironment:Howtheycommunicate,andwhyit’simportant

Forexample,ontheoutsideofyourskinareepithelialcells.Underneaththeepithelialcellsthereissupportingtissue,calledconnectivetissue.Sowhathappenswhenyougetskincancer?Well,theseepithelialcellsgocrazy:Theygrow,starttoaccumulatemutationsanddeveloptheirowngrowthsignals.Astheydothistheytakealongthesupportingstructure,calledstroma基質(zhì).Asaresult,atumorcontainsbothstromaandthemalignanttumorcellsthemselves.Withinthestromatherearethingslikebloodvessels,whichbringthenutrientsthatthetumorcellneedstogrow,andimmuneorinflammatorycellsthatcomefromthebloodstreamandgetintothetumor.Soatumorisreallyanorgan—notjustasinglecelltype—asitcontainsmultiplecelltypesandmultipledifferentcomponents.Thisincreasesatumor’scomplexity.AtalkbyDr.LynnMatrisianTheTumoranditsMicroenviron《病理生理學(xué)》課件：炎癥反應(yīng)腫瘤微環(huán)境腫瘤所處的內(nèi)環(huán)境包括：腫瘤細(xì)胞本身；腫瘤周圍的間質(zhì)細(xì)胞,包括纖維母細(xì)胞、免疫性細(xì)胞(如肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞)、炎癥細(xì)胞(如淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、酸性粒細(xì)胞等)、脂肪細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、微血管或內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)等,這些不同的細(xì)胞類型,分泌各種生長因子、細(xì)胞因子、化學(xué)激活因子、蛋白酶及脂質(zhì)酶等,不斷地對組織進(jìn)行改建。其結(jié)構(gòu)與創(chuàng)傷愈合時(shí)的肉芽組織很相似。Dvorak(1986)曾形容腫瘤為不會愈合的外傷(woundthatneverheals)。腫瘤微環(huán)境腫瘤所處的內(nèi)環(huán)境腫瘤微環(huán)境和炎癥突出的特點(diǎn)：大量炎癥細(xì)胞募集,叫做腫瘤相關(guān)性的炎癥。一方面是由于感染等所致,主要表現(xiàn)在慢性炎癥相關(guān)性腫瘤中,另一方面腫瘤細(xì)胞的凋亡、壞死釋放出許多炎癥介質(zhì),募集炎癥細(xì)胞,故實(shí)體性腫瘤中幾乎均可見到不同程度的炎癥細(xì)胞浸潤。多種炎癥介質(zhì)產(chǎn)生。這些炎癥介質(zhì)首先是通過其生長因子、血管生成因子及細(xì)胞外基質(zhì)降解酶等,促進(jìn)腫瘤生長與進(jìn)展;其次,炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)包括細(xì)胞因子、化學(xué)趨化（激活）因子、前列腺素、ROS等,還可誘導(dǎo)免疫抑制,促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。腫瘤微環(huán)境通過腫瘤與間質(zhì)相互作用,自泌或旁泌的信號通路,修飾黏附性、侵犯性和細(xì)胞移動性,從而驅(qū)使腫瘤進(jìn)展、侵襲與轉(zhuǎn)移。故近來有學(xué)者甚至認(rèn)為腫瘤的本質(zhì)是組織結(jié)構(gòu)異常性疾病,而基因變化則可能是一種伴隨狀況腫瘤微環(huán)境和炎癥突出的特點(diǎn)：大量炎癥細(xì)胞募集,叫做腫瘤相關(guān)性腫瘤微環(huán)境和炎癥根據(jù)腫瘤發(fā)生的多因素、多階段理論,腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程大致可分為啟動、促進(jìn)、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移等幾個(gè)階段,所有階段都是持續(xù)在發(fā)炎的組織中進(jìn)行。炎癥通過多種機(jī)制，包括加速細(xì)胞周期進(jìn)展，促使瘤細(xì)胞逃避凋亡，促進(jìn)腫瘤血管新生等調(diào)節(jié)作用促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。炎癥導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化，形成的腫瘤細(xì)胞及其周圍間質(zhì)又分泌細(xì)胞因子與化學(xué)激活因子，在癌腫與炎癥之間形成一個(gè)陽性環(huán)(positiveloop)，有利腫瘤與宿主間質(zhì)之間溝通，因而加速腫瘤進(jìn)展。腫瘤微環(huán)境和炎癥根據(jù)腫瘤發(fā)生的多因素、多階段理論,腫瘤的發(fā)生腫瘤微環(huán)境中的最主要介質(zhì)細(xì)胞因子:

包括ILs，TNF-,生長因子及其它前炎癥性細(xì)胞因子或結(jié)合到細(xì)胞膜小蛋白分子?；瘜W(xué)趨化因子：CXC,CC,XC和CX3C。多數(shù)腫瘤細(xì)胞都能產(chǎn)生CXC和CC化學(xué)激活因子，選擇性募集不同的白細(xì)胞。腫瘤微環(huán)境中的最主要介質(zhì)細(xì)胞因子:包括ILs，TNF-,COX-2和前列腺素：許多腫瘤如乳腺癌、皮膚癌、胃癌等COX-2均過度表達(dá),將COX-2敲除的小鼠,對腸道腫瘤、皮膚乳頭狀瘤及乳腺癌的發(fā)生則不敏感。實(shí)驗(yàn)表明用藥物干擾或RNA干擾,使COX-2抑制,可使裸鼠腫瘤發(fā)生明顯下降。有些前列腺素如PGE2水平在許多人類腫瘤中升高,能促進(jìn)細(xì)胞增生及腫瘤新生血管形成,并能抑制細(xì)胞死亡。PGE2能促進(jìn)鼠皮膚和結(jié)腸癌發(fā)生,腹腔內(nèi)注射PGE2,可促進(jìn)結(jié)腸腫瘤形成,尤其是腺癌。

iNOS和NO：炎癥時(shí)巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞能誘導(dǎo)iNOS表達(dá),產(chǎn)生NO。臨床上許多癌前病變和癌中iNOS和NO的水平均增高。前列腺癌的研究分析顯示,iNOS的高表達(dá)與癌細(xì)胞快速增生、去分化及促進(jìn)展呈正相關(guān)。Chun等證明佛波酯局部應(yīng)用,誘導(dǎo)iNOS表達(dá)和NO的產(chǎn)生,這些反過來又誘導(dǎo)鼠皮膚COX-2高表達(dá),通過NF-κB激活途徑,促進(jìn)鼠皮膚乳頭狀瘤形成,若事先用一種iNOS抑制劑(氨基胍)可抑制鼠皮膚乳頭狀瘤形成。腫瘤微環(huán)境中的最主要介質(zhì)COX-2和前列腺素：許多腫瘤如乳腺癌、皮膚癌、胃癌等COX巨噬細(xì)胞是炎癥與腫瘤之間的重要溝通者NF-κB是炎癥和腫瘤之間的重要分子聯(lián)系巨噬細(xì)胞是炎癥與腫瘤之間的重要溝通者①TumorNecrosisFactor,TNFα

P.Bruns發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染后腫瘤壞死（1900）

W.Coley用細(xì)菌提取物進(jìn)行腫瘤治療

Shear從細(xì)菌提取物分離到與腫瘤壞死有關(guān)的LPS（1944）

G.Algire發(fā)現(xiàn)LPS通過誘發(fā)低血壓、腫瘤細(xì)胞缺氧而導(dǎo)致腫瘤出血性壞死

1985被命名為腫瘤壞死因子(TNF)分類：TNFα（巨噬細(xì)胞）

TNFβ（T細(xì)胞）①TumorNecrosisFactor,TNFα作用：啟動瀑布式炎癥級聯(lián)反應(yīng)參與組織細(xì)胞損傷激活凝血系統(tǒng)和補(bǔ)體系統(tǒng)參與創(chuàng)傷后的高代謝LargeamountsofTNFarereleasedinresponsetolipopolysaccharide,otherbacterialproducts,andIL-1.Ithasanumberofactionsonvariousorgansystems,generallytogetherwithIL-1andIL-6作用：LargeamountsofTNFarer產(chǎn)生細(xì)胞：主要是單核巨噬細(xì)胞，受刺激的PMN、內(nèi)皮細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞也能產(chǎn)生半衰期很短。受體：TNFR1、TNFR2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：TNFR1；TNFR2相同點(diǎn)：均為1型膜蛋白，由信號肽、胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)、胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域4部分構(gòu)成；胞外結(jié)構(gòu)域均有保守的半胱氨酸殘基不同點(diǎn)：TNFR1胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域含約80個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的DD(deathdomain)TumorNecrosisFactor,TNFα產(chǎn)生細(xì)胞：主要是單核巨噬細(xì)胞，受刺激的PMN、內(nèi)皮細(xì)胞、T淋主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：TNFR1①NF-κBactivation：通過TRADD－TRAF2－NIK－IKK－NF-κB途徑，激活單核巨噬細(xì)胞分泌PAF、IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α自身，產(chǎn)生細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)；白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等表達(dá)黏附分子；腫瘤細(xì)胞中表達(dá)A20,cIAP-1,cIAP-2,Bcl-xL,XIAP,andIEX-1L等抗凋亡和促增殖；釋放蛋白水解酶和氧自由基。②MAPKs’activation：

TRADD－TRAF2-RIP-MEKK1-JNKK-JNK，效應(yīng)結(jié)果矛盾，但近期資料顯示是促凋亡。③TNFinducescytotoxicity

：TNFR1與其配體結(jié)合，通過多種接頭蛋白，激活caspases，引發(fā)多種細(xì)胞的凋亡；通過ROS的產(chǎn)生導(dǎo)致細(xì)胞壞死。TumorNecrosisFactor,TNFα主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：TNFR1TumorNecrosisF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：TNFR2(不含DD)介導(dǎo)：活性較小，尚不清楚；可能：①通過ligand-passing機(jī)制學(xué)說，走向TNFR1介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑；②通過TRAF2的直接結(jié)合，激活NF-κB，促進(jìn)細(xì)胞增殖。但TNFR1的結(jié)合能力遠(yuǎn)大于TNFR2，故其效應(yīng)受到TNFR1途徑的抑制。TumorNecrosisFactor,TNFα信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：TumorNecrosisFactor,Fig.1.TNFR1mediatedsignalingpathwaysFLICE

Fig.1.TNFR1mediatedsignalinTNFinducesNF-κBactivationComplexIIntracellularExtracellularTNFR1DDDDDDDDDDTRADDRIP1DDRIP1DDTRAF2TRAF2TNFaActivationof

NFBMAPKNucleusPNFBCREBAP-1促進(jìn)炎癥介質(zhì)的生成TNFinducesNF-κBactivationCoTNFandcarcinogenesisAgrowingbodyofepidemiologicalandclinicaldatasupportstheconceptthatchronicinflammationpromotestumordevelopmentandprogression.Asamajorpro-inflammatorycytokine,TNFisabletoactasanendogenoustumorpromotertobridgeinflammationandcarcinogenesis.Indeed,recentreportshaveshownthatTNFisinvolvedinallaspectsofcarcinogenesis