7-第七章苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析課件

第七章苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析1第七章苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析1第一節(jié)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)2具有烴胺側(cè)鏈，屬于芳烴胺類藥物。多數(shù)在苯環(huán)上有12個羥基取代基。HOHOCHOHCH2NHR第一節(jié)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)2具有烴胺側(cè)鏈，屬于芳烴胺類藥物。多數(shù)在代表藥物3腎上腺素

鹽酸麻黃堿鹽酸克倫特羅代表藥物3腎上腺素鹽酸麻黃堿鹽酸克倫特羅性質(zhì)：

1.酚羥基特性鄰苯二酚或苯酚結(jié)構(gòu)，可與重金屬離子絡(luò)合呈色；易被氧化呈色。43.

具有旋光性具有手性碳原子，具有光學(xué)活性。4.紫外特征吸收2.

弱堿性具有烴胺側(cè)鏈（仲氨），顯弱堿性。能與酸成鹽。性質(zhì)：43.

具有旋光性2.

弱堿性第二節(jié)鑒別試驗

1、三氯化鐵反應(yīng)(酚羥基)：在0.1mol/L鹽酸中與Fe3+顯翠綠色，加氨試液后，顯紫色或紫紅色2、甲醛-硫酸反應(yīng)

本類藥物與甲醛硫酸反應(yīng)生成具有醌式結(jié)構(gòu)的有色物質(zhì)5第二節(jié)鑒別試驗53、還原性反應(yīng)

4、雙縮脲反應(yīng)：氨基醇結(jié)構(gòu)與硫酸銅的反應(yīng)鹽酸麻黃堿+硫酸銅→藍(lán)紫色+乙醚5、與亞硝基鐵氰化鈉的反應(yīng)（Rimini試驗）脂肪伯氨+丙酮＋碳酸氫鈉＋亞硝基鐵氰化鈉→

紅紫色6、紫外分光光度法與紅外分光光度法3、還原性反應(yīng)

5、與亞硝基鐵氰化鈉的反應(yīng)（Rimini試驗第三節(jié)、特殊雜質(zhì)與檢查一、酮體雜質(zhì)的檢查第三節(jié)、特殊雜質(zhì)與檢查一、酮體雜質(zhì)的檢查二、光學(xué)純度的檢查方法：HPLC或HPCE

以高壓電場作為驅(qū)動力，以毛細(xì)管為分離通道，依據(jù)樣品中各組分之間淌度和分配行為上的差異而實現(xiàn)分離的一種液相分離技術(shù)。是經(jīng)典電泳技術(shù)和現(xiàn)代微柱分離技術(shù)相結(jié)合的產(chǎn)物.二、光學(xué)純度的檢查第四節(jié)、含量測定一、非水溶液滴定法非水溶劑總進(jìn)行的酸堿滴定法。主要用來測定有機堿及其氫鹵酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、有機酸鹽等。非水溶劑：酸性溶劑-測定有機弱堿，冰醋酸

堿性溶劑-測定有機弱酸，DMF

兩性溶劑-兼測酸、堿，甲醇

惰性溶劑-甲苯、丙酮等第四節(jié)、含量測定本類藥物分子中側(cè)鏈脂烴胺顯堿性非水堿量法測定。溶劑：冰醋酸－醋酐；指示劑：結(jié)晶紫或電位法；滴定劑：高氯酸注意：氫鹵酸鹽藥物若用結(jié)晶紫指示終點需用醋酸汞消除干擾；含氨基的藥物如果需加入醋酐，應(yīng)在加入冰HAc溶解放冷后再加醋酐，防止氨基被乙?；?。本類藥物分子中側(cè)鏈脂烴胺顯堿性非水堿量法測定。(一)基本原理：

在水中堿性較弱，不能順利地進(jìn)行中和滴定。在酸性非水介質(zhì)中（如HAc中），則能顯示出較強的堿性，滴定突躍增大，可以順利地進(jìn)行中和滴定。

當(dāng)HA酸性較強時，反應(yīng)不能定量完成，必須除去或降低HA的酸性，使反應(yīng)順利地完成。BH+A-+HClO4BH+ClO4+HA游離堿類鹽被置換出的弱酸因此，要根據(jù)不同情況采用相應(yīng)測定條件。(一)基本原理：當(dāng)HA酸性較強時，反應(yīng)不能定量完成，必須除(二)一般方法供試品+冰醋酸+⌒醋酐+醋酸汞10ml~30ml若供試品為氫鹵酸鹽，若使用結(jié)晶紫指示終點，再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml~5ml結(jié)果高氯酸滴定液滴定以空白試驗校正(二)一般方法供試品+冰醋酸+⌒醋酐+醋酸汞10ml~30

1.適用范圍：主要用于Kb＜10-8的有機堿鹽的含量測定。

對堿性較弱的雜環(huán)類藥物，只要選擇合適的溶劑、滴定劑和終點指示的方法，可使pKb為8～13的弱堿性藥物采用本法滴定。一般來說：Kb為10-8～10-10時，宜選冰醋酸作為溶劑；藥物的Kb為10-10～10-12時，宜選冰醋酸與醋酐的混合溶液；

Kb＜10-12時，應(yīng)用醋酐作為溶劑。另外，在冰醋酸中加入不同量的甲酸，也能使滴定突躍顯著增大，使一些堿性極弱的雜環(huán)類藥物獲得滿意的測定結(jié)果。

(三)問題討論1.適用范圍：(三)問題討論

2.酸根的影響：

無機酸類，在醋酸介質(zhì)中的酸性以下列排序遞減：高氯酸＞氫溴酸＞硫酸＞鹽酸＞硝酸

（1）氫鹵酸鹽的測定：

消除HX干擾的方法：①加Hg(Ac)2；②或者采用醋酐作溶劑，電位法指示終點。

2B·HX+Hg(Ac)2→2B·HAc+HgX2

過量(1～3倍)不影響測定結(jié)果2.酸根的影響：過量(1～3倍)不影響測定結(jié)果（2）硫酸鹽類藥物測定

硫酸是二元酸，在水溶液中能完成二級解離，生成SO42-，但在非水介質(zhì)中，只顯示一元酸解離為HSO4，即只供給一個H+，所以硫酸鹽類藥物在冰醋酸中，只能滴定至硫酸氫鹽，因此可以用高氯酸滴定液直接滴定。（2）硫酸鹽類藥物測定硫酸奎寧測定：奎寧為二元堿，其中喹核堿的堿性較強，可與硫酸生成鹽；而喹啉環(huán)的堿性極弱，不能與硫酸成鹽，而保持游離狀態(tài)。

7-第七章苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析課件

(C20H24N2·H+)2SO4+3HClO4→(C20H24N2·2H+)·2ClO4-

+(C20H24N2·2H+)·HSO4-·ClO4-

Ch.P和USP(24)都采用此法測定硫酸奎寧和硫酸奎尼丁的含量。7-第七章苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析課件+3HClO4+(C20H24N2·H+)2SO4+3HClO4→(C20H24N2·2H+)·2ClO4-

+(C20H24N2·2H+)·HSO4-·ClO4-+3HClO4+(C20H24N2·H+)2SO4+3（3）硝酸鹽的測定硝酸在冰醋酸介質(zhì)中酸性不強，滴定反應(yīng)可以進(jìn)行完全。但是硝酸具有氧化性可以破壞指示劑使其變色，使指示劑無法指示終點。因此采用非水溶液滴定法測定硝酸鹽時，一般不用指示劑法而用電位法指示終點。（3）硝酸鹽的測定3.

滴定劑的穩(wěn)定性

水的膨脹系數(shù)是0.21×10-3/CHAc膨脹系數(shù)是1.1×10-3/C，較大，體積隨溫度變化較大，且還具有揮發(fā)性。測定樣品與標(biāo)定標(biāo)準(zhǔn)溶液時溫度不同，應(yīng)對濃度進(jìn)行校正。配制時，根據(jù)HAc和HClO4含水量，加入計算量的醋酐3.

滴定劑的穩(wěn)定性配制時，根據(jù)HAc和HClO4含水量，加4、終點指示方法最常用的指示劑是結(jié)晶紫，少量電位法紫藍(lán)藍(lán)綠綠黃綠黃（堿性區(qū)）—————→（酸性區(qū)）終點的顏色應(yīng)用電位法校準(zhǔn)。4、終點指示方法紫藍(lán)藍(lán)綠綠黃綠二、溴量法：以鹽酸去氧腎上腺素為例。1）原理：

Br2+2KI→2KBr+I2I2+

2Na2S2O3→2NaI+Na2S4O62)操作要點①游離溴及碘極易揮散，操作過程中防逸失②不能加入太過量的溴液，以防酚羥基氧化或溴化。③平行條件作空白，校正操作中溴及碘揮發(fā)。22二、溴量法：以鹽酸去氧腎上腺素為例。22三、亞硝酸鈉法具有芳伯氨基藥物，在酸性條件下與NaNO2反應(yīng)生成重氮鹽，根據(jù)消耗NaNO2量，計算出含量。鹽酸克倫特羅分子結(jié)構(gòu)中含有芳伯胺基，可用此法測定含量。

23三、亞硝酸鈉法23

4、紫外分光光度法與比色法5、高效液相色譜法6、體內(nèi)藥物分析24鹽酸克倫特羅的測定：4、紫外分光光度法與比色法24鹽酸克倫特羅的測定：豬肉中克倫特羅、沙丁胺醇、土霉素、四環(huán)素殘留量的HPLC同時測定方法研究25樣品的提取與凈化：準(zhǔn)確稱取10.0g絞碎的豬肉樣品于50mL離心管中，加入5.0mL0.01mol/LEDTA-2Na和5.0mL0.3%磷酸溶液，混勻2min，超聲提取15min后加1.0mL高氯酸（1:1），混均1min，于4000r/min離心15min，收集上清液。殘渣中再加入5.0mL0.01mol/LEDTA-2Na、5.0mL0.3%磷酸溶液、1.0mL高氯酸（1:1），混勻1min，超聲提取10min，于4000r/min離心10min，合并上清液備用。分別用10mL甲醇、10mL蒸餾水先后淋洗C18柱，流速為1.0mL/min。將上述提取液全部過C18柱，流速0.1mL/min富集，先用6mL蒸餾水淋洗柱，流速0.2mL/min，再用甲醇洗脫，流速0.2mL/min，收集洗脫液15mL于離心管中，于40℃水浴中氮氣吹干，用0.1mL0.01mol/L鹽酸溶解殘渣，混勻30s，4000r/min離心10min，上清液供液相色譜測定。豬肉中克倫特羅、沙丁胺醇、土霉素、四環(huán)素殘留量的HPLC同時26色譜條件：流動相：乙腈∶0.02mol/LKH2PO4+30μmol/LEDTA-2Na(pH=3.5)梯度洗脫，0min（12∶88）→6min（22∶78）；流速：1.0mL/min；柱溫：40℃；DAD檢測器波長編程：196nm(0～2.8min)，360nm(2.8～8.5min)，210nm(8.5～15min)；進(jìn)樣量：10μL26色譜條件：第七章苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析27第七章苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析1第一節(jié)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)28具有烴胺側(cè)鏈，屬于芳烴胺類藥物。多數(shù)在苯環(huán)上有12個羥基取代基。HOHOCHOHCH2NHR第一節(jié)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)2具有烴胺側(cè)鏈，屬于芳烴胺類藥物。多數(shù)在代表藥物29腎上腺素

鹽酸麻黃堿鹽酸克倫特羅代表藥物3腎上腺素鹽酸麻黃堿鹽酸克倫特羅性質(zhì)：

1.酚羥基特性鄰苯二酚或苯酚結(jié)構(gòu)，可與重金屬離子絡(luò)合呈色；易被氧化呈色。303.

具有旋光性具有手性碳原子，具有光學(xué)活性。4.紫外特征吸收2.

弱堿性具有烴胺側(cè)鏈（仲氨），顯弱堿性。能與酸成鹽。性質(zhì)：43.

具有旋光性2.

弱堿性第二節(jié)鑒別試驗

1、三氯化鐵反應(yīng)(酚羥基)：在0.1mol/L鹽酸中與Fe3+顯翠綠色，加氨試液后，顯紫色或紫紅色2、甲醛-硫酸反應(yīng)

本類藥物與甲醛硫酸反應(yīng)生成具有醌式結(jié)構(gòu)的有色物質(zhì)31第二節(jié)鑒別試驗53、還原性反應(yīng)

4、雙縮脲反應(yīng)：氨基醇結(jié)構(gòu)與硫酸銅的反應(yīng)鹽酸麻黃堿+硫酸銅→藍(lán)紫色+乙醚5、與亞硝基鐵氰化鈉的反應(yīng)（Rimini試驗）脂肪伯氨+丙酮＋碳酸氫鈉＋亞硝基鐵氰化鈉→

紅紫色6、紫外分光光度法與紅外分光光度法3、還原性反應(yīng)

5、與亞硝基鐵氰化鈉的反應(yīng)（Rimini試驗第三節(jié)、特殊雜質(zhì)與檢查一、酮體雜質(zhì)的檢查第三節(jié)、特殊雜質(zhì)與檢查一、酮體雜質(zhì)的檢查二、光學(xué)純度的檢查方法：HPLC或HPCE

以高壓電場作為驅(qū)動力，以毛細(xì)管為分離通道，依據(jù)樣品中各組分之間淌度和分配行為上的差異而實現(xiàn)分離的一種液相分離技術(shù)。是經(jīng)典電泳技術(shù)和現(xiàn)代微柱分離技術(shù)相結(jié)合的產(chǎn)物.二、光學(xué)純度的檢查第四節(jié)、含量測定一、非水溶液滴定法非水溶劑總進(jìn)行的酸堿滴定法。主要用來測定有機堿及其氫鹵酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、有機酸鹽等。非水溶劑：酸性溶劑-測定有機弱堿，冰醋酸

堿性溶劑-測定有機弱酸，DMF

兩性溶劑-兼測酸、堿，甲醇

惰性溶劑-甲苯、丙酮等第四節(jié)、含量測定本類藥物分子中側(cè)鏈脂烴胺顯堿性非水堿量法測定。溶劑：冰醋酸－醋酐；指示劑：結(jié)晶紫或電位法；滴定劑：高氯酸注意：氫鹵酸鹽藥物若用結(jié)晶紫指示終點需用醋酸汞消除干擾；含氨基的藥物如果需加入醋酐，應(yīng)在加入冰HAc溶解放冷后再加醋酐，防止氨基被乙?；１绢愃幬锓肿又袀?cè)鏈脂烴胺顯堿性非水堿量法測定。(一)基本原理：

在水中堿性較弱，不能順利地進(jìn)行中和滴定。在酸性非水介質(zhì)中（如HAc中），則能顯示出較強的堿性，滴定突躍增大，可以順利地進(jìn)行中和滴定。

當(dāng)HA酸性較強時，反應(yīng)不能定量完成，必須除去或降低HA的酸性，使反應(yīng)順利地完成。BH+A-+HClO4BH+ClO4+HA游離堿類鹽被置換出的弱酸因此，要根據(jù)不同情況采用相應(yīng)測定條件。(一)基本原理：當(dāng)HA酸性較強時，反應(yīng)不能定量完成，必須除(二)一般方法供試品+冰醋酸+⌒醋酐+醋酸汞10ml~30ml若供試品為氫鹵酸鹽，若使用結(jié)晶紫指示終點，再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml~5ml結(jié)果高氯酸滴定液滴定以空白試驗校正(二)一般方法供試品+冰醋酸+⌒醋酐+醋酸汞10ml~30

1.適用范圍：主要用于Kb＜10-8的有機堿鹽的含量測定。

對堿性較弱的雜環(huán)類藥物，只要選擇合適的溶劑、滴定劑和終點指示的方法，可使pKb為8～13的弱堿性藥物采用本法滴定。一般來說：Kb為10-8～10-10時，宜選冰醋酸作為溶劑；藥物的Kb為10-10～10-12時，宜選冰醋酸與醋酐的混合溶液；

Kb＜10-12時，應(yīng)用醋酐作為溶劑。另外，在冰醋酸中加入不同量的甲酸，也能使滴定突躍顯著增大，使一些堿性極弱的雜環(huán)類藥物獲得滿意的測定結(jié)果。

(三)問題討論1.適用范圍：(三)問題討論

2.酸根的影響：

無機酸類，在醋酸介質(zhì)中的酸性以下列排序遞減：高氯酸＞氫溴酸＞硫酸＞鹽酸＞硝酸

（1）氫鹵酸鹽的測定：

消除HX干擾的方法：①加Hg(Ac)2；②或者采用醋酐作溶劑，電位法指示終點。

2B·HX+Hg(Ac)2→2B·HAc+HgX2

過量(1～3倍)不影響測定結(jié)果2.酸根的影響：過量(1～3倍)不影響測定結(jié)果（2）硫酸鹽類藥物測定

硫酸是二元酸，在水溶液中能完成二級解離，生成SO42-，但在非水介質(zhì)中，只顯示一元酸解離為HSO4，即只供給一個H+，所以硫酸鹽類藥物在冰醋酸中，只能滴定至硫酸氫鹽，因此可以用高氯酸滴定液直接滴定。（2）硫酸鹽類藥物測定硫酸奎寧測定：奎寧為二元堿，其中喹核堿的堿性較強，可與硫酸生成鹽；而喹啉環(huán)的堿性極弱，不能與硫酸成鹽，而保持游離狀態(tài)。

7-第七章苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析課件

(C20H24N2·H+)2SO4+3HClO4→(C20H24N2·2H+)·2ClO4-

+(C20H24N2·2H+)·HSO4-·ClO4-

Ch.P和USP(24)都采用此法測定硫酸奎寧和硫酸奎尼丁的含量。7-第七章苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析課件+3HClO4+(C20H24N2·H+)2SO4+3HClO4→(C20H24N2·2H+)·2ClO4-

+(C20H24N2·2H+)·HSO4-·ClO4-+3HClO4+(C20H24N2·H+)2SO4+3（3）硝酸鹽的測定硝酸在冰醋酸介質(zhì)中酸性不強，滴定反應(yīng)可以進(jìn)行完全。但是硝酸具有氧化性可以破壞指示劑使其變色，使指示劑無法指示終點。因此采用非水溶液滴定法測定硝酸鹽時，一般不用指示劑法而用電位法指示終點。（3）硝酸鹽的測定3.

滴定劑的穩(wěn)定性

水的膨脹系數(shù)是0.21×10-3/CHAc膨脹系數(shù)是1.1×10-3/C，較大，體積隨溫度變化較大，且還具有揮發(fā)性。測定樣品與標(biāo)定標(biāo)準(zhǔn)溶液時溫度不同，應(yīng)對濃度進(jìn)行校正。配制時，根據(jù)HAc和HClO4含水量，加入計算量的醋酐3.

滴定劑的穩(wěn)定性配制時，根據(jù)HAc和HClO4含水量，加4、終點指示方法最常用的指示劑是結(jié)晶紫，少量電位法紫藍(lán)藍(lán)綠綠黃綠黃（堿性區(qū)）—————→（酸性區(qū)）終點的顏色應(yīng)用電位法校準(zhǔn)。4、終點指示方法紫藍(lán)藍(lán)綠綠黃綠二、溴量法：以鹽酸去氧腎上腺素為例。1）原理：

Br2+2KI→2KBr+I2I2+

2Na2S2O3→2NaI+Na2S4O62)操作要點①游離溴及碘極易揮散，操作過程中防逸失②不能加入太過量的溴液，以防酚羥基氧化或溴化。③平行條件作空白，校正操作中溴及碘揮發(fā)。48二、溴量法：以鹽酸去氧腎上腺素為例。22三、亞硝酸鈉法具有芳伯氨基藥物，在酸性條件下與NaNO2反應(yīng)生成重氮鹽，根據(jù)消耗NaNO2量，計算出含量。鹽酸克倫特羅分子結(jié)構(gòu)中含有芳伯胺基，可用此法測定含量。

49三、亞硝酸鈉法23

4、紫外分光光度法與比色