齊魯醫(yī)學(xué)抗生素化療藥1磺胺藥

化學(xué)治療藥物(ChemotherapeuticAgents)化學(xué)治療：對病原菌和其它病原性微生物、寄生蟲及癌細(xì)胞所致疾病的藥物治療統(tǒng)稱為化學(xué)治療或稱化學(xué)療法。金雞納樹煉丹術(shù)砒霜抗生素化療藥1磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!本章內(nèi)容磺胺類藥物及抗菌增效劑喹諾酮類藥物抗結(jié)核藥抗抗真菌藥抗病毒藥抗寄生蟲藥抗生素化療藥1磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!理想的抗菌藥物應(yīng)具備以下條件：對致病菌有高度的選擇性；細(xì)菌對其不易產(chǎn)生抗藥性；對機(jī)體的毒副反應(yīng)少；具有優(yōu)良的藥代動力學(xué)性質(zhì)（如迅速吸收達(dá)到有效血藥濃度、維持時間長等）；性狀穩(wěn)定，不易被酸、堿、光、熱及酶等破壞；使用方便，價格低廉。MagicBullet抗生素化療藥1磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!sulfonamides磺胺類藥物定義：具有對氨基苯磺酰胺基結(jié)構(gòu)的合成藥物?？股鼗熕?磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!從副作用發(fā)現(xiàn)新藥A.惡心、嘔吐、胃納減退、腹瀉、頭痛等B.過敏反應(yīng)較為常見C.中性粒細(xì)胞減少溶血性貧血及血紅蛋白尿D.肝臟損害。可發(fā)生黃疸，高膽紅素血癥和新生兒核黃疸E.腎臟損害?？砂l(fā)生結(jié)晶尿、血尿、堿性尿氫氯噻嗪格列齊特抗生素化療藥1磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁!全身感染用藥可分為短效磺胺類（t1/2<10h）中效磺胺類（t1/2=10~24h）長效磺胺類（t1/2>24h）抗生素化療藥1磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!短中效磺胺藥磺胺異惡唑

(SIZ)

磺胺甲惡唑(SMZ)

磺胺乙基胞嘧啶

抗生素化療藥1磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁!局部感染用藥

磺胺嘧啶銀(SD-Ag)

磺胺醋酰鈉(SA)

抗生素化療藥1磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁!命名

5-甲基-3-（對氨基苯磺酰胺基）異惡唑

4-氨基-N-(5-甲基-3-異噁唑基)-苯磺酰胺苯磺酰胺為母核雜環(huán)為母核SMZ

5-（對氨基苯磺酰氨基）-3，4-二甲基異惡唑4-氨基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-苯磺酰胺SIZ抗生素化療藥1磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!谷氨酸食物+二氫葉酸合成酶二氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸還原酶

二氫蝶啶對氨苯甲酸一碳單位核酸合成+↑磺胺類↑甲氧芐啶（TMP)抗生素化療藥1磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!理化性質(zhì)磺酰氨基的性質(zhì)①酸性：由于磺?；膹?qiáng)吸電子性，使N1上電子密度降低，易釋出質(zhì)子而呈酸性。N1上有吸電子基時，使酸性增強(qiáng)。②磺酰胺基比較穩(wěn)定，不易水解。SO2NHR1

R2HN抗生素化療藥1磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!理化性質(zhì)③重金屬離子取代反應(yīng)：磺酰胺基的原子可被銀、鈷、銅等離子所取代，生成不同顏色的難溶性沉淀。與硫酸銅的呈色SA藍(lán)綠色沉淀SD黃綠色沉淀

紫色沉淀SMZ草綠色沉淀藥典規(guī)定的鑒別方法抗生素化療藥1磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!理化性質(zhì)芳伯氨基的性質(zhì)②自動氧化：一般游離子磺胺類藥物不易發(fā)生自動氧化，而其鈉鹽則較易發(fā)生氧化，尤其其在空氣中受日光照射時易發(fā)生氧化變色，因此磺胺類藥物的鈉鹽注射液需加抗氧劑，安瓿內(nèi)充N2以隔絕空氣。SO2NHR1

R2HN抗生素化療藥1磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁!合成以磺胺嘧啶為例，用反合成分析法（或倒推法）來設(shè)計合成路線?？股鼗熕?磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁!（1）對乙酰氨基苯磺酰氯法抗生素化療藥1磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁!磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系對氨基苯磺酰胺基是必需的基本結(jié)構(gòu)，即苯環(huán)上的氨基與磺酰胺基必須處于對位，而鄰位或間位異構(gòu)體無抑菌活性。芳伯氨基上的取代基對抑菌活性有較大的影響，多數(shù)磺胺藥沒有取代基，如有取代基者，必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游離的氨基才有效，否則無效。SO2NHR1

R2HN抗生素化療藥1磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!

抗菌增效劑

Antibacterialsynerists

是一類與某類抗菌藥物配伍使用時，以特定的機(jī)制增強(qiáng)該類抗菌藥物活性的藥物?？咕鲂┦侵缚咕幬锖推渌幬镌谝黄鹗褂脮r，所產(chǎn)生的治療作用大于二個藥物分別給藥的作用總和。

抗生素化療藥1磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!作用機(jī)理和構(gòu)效關(guān)系增效機(jī)制：與磺胺連用，使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷從概率角度：P1*P2=0.1*0.1=0.01，增加十倍選擇性：對二氫葉酸還原酶的差異對人的親和力是對細(xì)菌的10000至60000分之一，所以，毒性小抗生素化療藥1磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁!3，4，5-三甲氧基苯甲醛的另一種合成方法抗生素化療藥1磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!重點(diǎn)內(nèi)容1，重點(diǎn)藥物–磺胺嘧啶–甲氧芐氨嘧啶2，磺胺的基本結(jié)構(gòu)和分類3，抗代謝學(xué)說4，作用機(jī)制和增效的原理5,化學(xué)治療藥物抗生素化療藥1磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁!

節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑AntibacterialSulfonamidesAgents

andAntibacterialSynerists抗生素化療藥1磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!發(fā)現(xiàn)1908年，德國化學(xué)家在研究偶氮染料是首次合成了對氨基苯磺酰胺（磺胺）；1932年，德國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)磺胺米柯定(鹽酸鹽為百浪多息，Prontosil)，可以使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染；通過構(gòu)效關(guān)系研究，百浪多息中的對氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)才是藥物的有效部分；1935年，再次合成了對氨基苯磺酰胺（磺胺），并發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)體外都有抗菌活性。而且從服用百浪多息病人的尿中分離出了乙酰-氨基苯磺酰胺?？股鼗熕?磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁!磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)和研究對藥物化學(xué)的意義開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元啟示人們從體內(nèi)代謝產(chǎn)物中尋找新藥

開辟了一條從代謝拮抗來尋找新藥的途徑啟發(fā)人們從研究藥物的副作用來發(fā)現(xiàn)新藥抗生素化療藥1磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁!短中效磺胺藥

磺胺二甲嘧啶(SM2)

磺胺嘧啶(SD)磺胺甲嘧啶（SM1）

三磺合劑抗生素化療藥1磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁!長效磺胺藥

磺胺甲氧嘧啶

(SMD)

磺胺多辛

腸道感染用藥柳氮磺胺吡啶

抗生素化療藥1磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁!命名規(guī)定：磺酰胺基上的氮為N1芳香氨基上的氮為N4以苯磺酰胺為母核，注明取代基以雜環(huán)為基礎(chǔ)，并注明對-氨基苯磺酰胺基在雜環(huán)取代的位置2-（對氨基苯磺酰胺基）嘧啶N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺苯磺酰胺為母核雜環(huán)為母核SD抗生素化療藥1磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁!磺胺類藥物的作用機(jī)制

Wood-Fields學(xué)說

磺胺類藥物的抑菌作用是由于其能與細(xì)菌生長所必需的對氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競爭性拮抗，干擾細(xì)菌的酶系統(tǒng)對PABA的利用，阻斷細(xì)菌四氫葉酸的合成，從而干擾細(xì)菌的正常生長所致?？股鼗熕?磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁!代謝拮抗

設(shè)計與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使之競爭性地和特定的酶相作用，干擾基本代謝物的被利用，從而干擾生物大分子的合成；或以偽代謝物的身分摻入生物大分子的合成中，形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成（LethalSynthesis），從而影響細(xì)胞的生長。

設(shè)計原理？抗生素化療藥1磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁!名稱pKa可溶于SN10.43NaOH溶液SD6.48NaCO3溶液SA5.38NaHCO3溶液磺胺藥物多難溶于水，利用其酸性可制成鈉鹽，配制成水針劑。因其酸性多比碳酸弱（6.37），故配制水劑時，須防CO2。近似四面體，硫原子處于中心位置，整個基團(tuán)的電子極化度較小不易受到H+或OH-的進(jìn)攻，故不易水解抗生素化療藥1磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁!理化性質(zhì)芳伯氨基的性質(zhì)①堿性：由于對位磺酰胺基吸電子的影響，使芳氨基的堿性比苯胺還弱，雖能溶于礦酸中，但不能形成穩(wěn)定的鹽。SO2NHR1

R2HN酸堿性抗生素化療藥1磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁!理化性質(zhì)芳伯氨基的性質(zhì)③重氧化偶合：磺胺藥物在酸性溶液中，與亞硝酸鈉定量地完成重氮化反應(yīng)而生成重氮鹽，故可用標(biāo)準(zhǔn)亞硝酸鈉液進(jìn)行滴定（藥典含量測定方法）SO2NHR1

R2HN抗生素化療藥1磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁!下面主要介紹兩種合成方法：（1）對乙酰氨基苯磺酰氯法乙酰苯胺與氯磺酸反應(yīng)，引入磺酸基，然后與過量的氯磺酸反應(yīng)，形成氯磺?；?，接著與相應(yīng)的胺縮合，最后水解除去乙?；吹盟杌前奉愃幬??；前芳讎f唑的合成抗生素化療藥1磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第32頁!（2）對氨基苯磺酰胺法以對氨基苯磺酰胺與相應(yīng)的鹵代雜環(huán)反應(yīng)，即得所需磺胺類藥物。抗生素化療藥1磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第33頁!磺酰胺基單取代可使抑菌作用增強(qiáng)，而以雜環(huán)取代時抑菌作用明顯增強(qiáng)，而雙取代化合物一般活性喪失。苯環(huán)被其它芳環(huán)取代或在苯環(huán)上引入其它基團(tuán)，抑菌活性降低或喪失。磺胺類藥物的抗菌活性和解離常數(shù)pka值有密切關(guān)系，當(dāng)pka值為6~7.4時抗菌作用最強(qiáng)。磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系SO2NHR1

R2HN抗生素化療藥1磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第34頁!磺胺甲惡唑+甲氧芐啶復(fù)方新諾明5:1甲氧芐氨嘧啶抗生素化療藥1磺胺藥共38頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第35頁!Trimeth