《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》附錄2原料藥

K2MG-E《專業(yè)技術(shù)人員績效管理與業(yè)務(wù)能力提升》練習(xí)與答案K2MG-E《專業(yè)技術(shù)人員績效管理與業(yè)務(wù)能力提升》練習(xí)與答案PAGEPAGE10附錄2：原料藥第一章范圍第一條 本附錄適用于非無菌原料藥生產(chǎn)及無菌原料藥生產(chǎn)中非無菌生產(chǎn)工序的操作第二條 原料藥生產(chǎn)的起點(diǎn)及工序應(yīng)當(dāng)與注冊批準(zhǔn)的要求一致。第二章廠房與設(shè)施第三條 非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應(yīng)當(dāng)按照D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置。第四條 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等檢驗(yàn)項(xiàng)目的，廠房的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)特別注意防止微生物污染，根產(chǎn)品的預(yù)定用途、工藝要求采取相應(yīng)的控制措施。第五條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開。當(dāng)生產(chǎn)操作不影響檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性，且檢驗(yàn)操作對生產(chǎn)也無不利影響時(shí)，中間控制實(shí)驗(yàn)室可設(shè)在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。第三章設(shè)備第六條設(shè)備所需的潤滑劑、加熱或冷卻介質(zhì)等，應(yīng)當(dāng)避免與中間產(chǎn)品或原料藥直接接觸，以免影響中間無不良影響。第七條生產(chǎn)宜使用密閉設(shè)備；密閉設(shè)備、管道可以安置于室外。使用敞口設(shè)備或打開設(shè)備操作時(shí)，應(yīng)當(dāng)有避免污染的措施。第八條使用同一設(shè)備生產(chǎn)多種中間體或原料藥品種的，應(yīng)當(dāng)說明設(shè)備可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。第九條難以清潔的設(shè)備或部件應(yīng)當(dāng)專用。第十條設(shè)備的清潔應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（一）同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一原料藥或階段性生產(chǎn)連續(xù)數(shù)個(gè)批次時(shí)，宜間隔適當(dāng)?shù)臅r(shí)間對設(shè)備進(jìn)行清潔，防止污染物（如降解產(chǎn)物、微生物）清潔。（二）非專用設(shè)備更換品種生產(chǎn)前，必須對設(shè)備（特別是從粗品精制開始的非專用設(shè)備）防止交叉污染。（三）對殘留物的可接受標(biāo)準(zhǔn)、清潔操作規(guī)程和清潔劑的選擇，應(yīng)當(dāng)有明確規(guī)定并說明理由。第十一條非無菌原料藥精制工藝用水至少應(yīng)當(dāng)符合純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第四章物料第十二條進(jìn)廠物料應(yīng)當(dāng)有正確標(biāo)識(shí)，經(jīng)取樣（或檢驗(yàn)合格）后，可與現(xiàn)有的庫存（如儲(chǔ)槽中的溶劑或物料混合，經(jīng)放行后混合物料方可使用。應(yīng)當(dāng)有防止將物料錯(cuò)放到現(xiàn)有庫存中的操作規(guī)程。第十三條采用非專用槽車運(yùn)送的大宗物料，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施避免來自槽車所致的交叉污染。第十四條大的貯存容器及其所附配件、進(jìn)料管路和出料管路都應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)?？梢杂脕硖娲渌?xiàng)目的測試。行全檢，并與供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告比較。應(yīng)當(dāng)定期評估供應(yīng)商檢驗(yàn)報(bào)告的可靠性、準(zhǔn)確性。潔。第十九條必要時(shí)（如長期存放或貯存在熱或潮濕的環(huán)境中用性。第五章驗(yàn)證第二十條應(yīng)當(dāng)在工藝驗(yàn)證前確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，通過驗(yàn)證證明工藝操作的重現(xiàn)性。關(guān)鍵質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)通常在研發(fā)階段或根據(jù)歷史資料和數(shù)據(jù)確定。第二十一條驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括對原料藥質(zhì)量（尤其是純度和雜質(zhì)等）有重要影響的關(guān)鍵操作。第二十二條驗(yàn)證的方式：（一）原因，難以從原料藥的重復(fù)性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時(shí)，可進(jìn)行同步驗(yàn)證。（二）進(jìn)行回顧性驗(yàn)證。該驗(yàn)證方法適用于下列情況：關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定；已設(shè)定合適的中間控制項(xiàng)目和合格標(biāo)準(zhǔn)；除操作人員失誤或設(shè)備故障外，從未出現(xiàn)較大的工藝或產(chǎn)品不合格的問題；已明確原料藥的雜質(zhì)情況。（三以證明工藝的穩(wěn)定。必要時(shí)，可用留樣檢驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)作為回顧性驗(yàn)證的補(bǔ)充。第二十三條驗(yàn)證計(jì)劃：（一周期很長的原料藥生產(chǎn)工藝。（二）工藝驗(yàn)證期間，應(yīng)當(dāng)對關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控。與質(zhì)量無關(guān)的參數(shù)（參數(shù)，無需列入工藝驗(yàn)證中。（三鍵的臨床和毒理研究批次的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相當(dāng)。第二十四條清潔驗(yàn)證：（一）險(xiǎn)的狀況及工藝步驟。（二）且采用同一操作規(guī)程進(jìn)行清潔的，則可選擇有代表性的中間產(chǎn)品或原料藥作為清潔驗(yàn)證的參照物。應(yīng)當(dāng)根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。（三）清潔驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述需清潔的對象、清潔操作規(guī)程、選用的清潔劑、可接受限度、需監(jiān)控的參數(shù)以及檢驗(yàn)方法。該方案還應(yīng)當(dāng)說明樣品類型（化學(xué)或微生物設(shè)備且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的，可采用目檢法確定可接受限度。（四）取樣方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法，以對不溶性和可溶性殘留物進(jìn)行檢驗(yàn)。（五）能檢測殘留物或污染物的限度標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)確定分析方法可達(dá)到的回收率。殘留物的限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)切實(shí)可行，并根據(jù)最有害的殘留物來確定，可根據(jù)原料藥的藥理、毒理或生理活性來確定，也可根據(jù)原料藥生產(chǎn)中最有害的組分來確定。（六）對需控制熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素污染水平的生產(chǎn)工藝，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備清潔驗(yàn)證文件中有詳細(xì)闡述。（七性。第六章文件確定合理的物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。響時(shí)，也應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第二十七條原料藥的生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)當(dāng)包括：（一）所生產(chǎn)的中間產(chǎn)品或原料藥名稱。（二）標(biāo)有名稱和代碼的原料和中間產(chǎn)品的完整清單。（三）批量或產(chǎn)率的計(jì)算方法。如有正當(dāng)理由，可制定投料量合理變動(dòng)的范圍。（四）生產(chǎn)地點(diǎn)、主要設(shè)備（型號(hào)及材質(zhì)等。（五）生產(chǎn)操作的詳細(xì)說明，包括：操作順序；所用工藝參數(shù)的范圍；取樣方法說明，所用原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；完成單個(gè)步驟或整個(gè)工藝過程的時(shí)限（如適用；按生產(chǎn)階段或時(shí)限計(jì)算的預(yù)期收率范圍；必要時(shí)，需遵循的特殊預(yù)防措施、注意事項(xiàng)或有關(guān)參照內(nèi)容；可保證中間產(chǎn)品或原料藥適用性的貯存要求，包括標(biāo)簽、包裝材料和特殊貯存條件以及期限。第七章生產(chǎn)管理第二十八條生產(chǎn)操作：（一）原料應(yīng)當(dāng)在適宜的條件下稱量，以免影響其適用性。稱量的裝置應(yīng)當(dāng)具有與使用目的相適應(yīng)的精度。（二）如將物料分裝后用于生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)使用適當(dāng)?shù)姆盅b容器。分裝容器應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識(shí)并標(biāo)明以下內(nèi)容：物料的名稱或代碼；接收批號(hào)或流水號(hào)；分裝容器中物料的重量或數(shù)量；必要時(shí)，標(biāo)明復(fù)驗(yàn)或重新評估日期。（三）誤。（四）（五）驟的完成是根據(jù)中間控制的取樣和檢驗(yàn)來確定的，則不適用時(shí)限控制。（六）需進(jìn)一步加工的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在適宜的條件下存放，確保其適用性。第二十九條生產(chǎn)的中間控制和取樣：（一）應(yīng)當(dāng)綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反應(yīng)類型、工藝步驟對產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來確定控制標(biāo)（如分離和純化（二的調(diào)整。在調(diào)整過程中發(fā)生的中間控制檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)通常不需要進(jìn)行調(diào)查。（三）應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程，詳細(xì)規(guī)定中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法。（四）第三十條病毒的去除或滅活：（一）應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)驗(yàn)證的操作規(guī)程進(jìn)行病毒去除和滅活。（二）開，并設(shè)獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng)。（三）的清潔和消毒措施，防止病毒通過設(shè)備或環(huán)境由前次純化操作帶入后續(xù)純化操作。第三十一條原料藥或中間產(chǎn)品的混合：（一）（如同一結(jié)晶批號(hào)的中間產(chǎn)品分?jǐn)?shù)次離心）在生產(chǎn)中進(jìn)行合并，或?qū)讉€(gè)批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進(jìn)一步加工，可作為生產(chǎn)工藝的組成部分，不視為混合。（二）不得將不合格批次與其它合格批次混合。（三）擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢驗(yàn)，并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（四）混合操作可包括：將數(shù)個(gè)小批次混合以增加批量；將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個(gè)批次。（五）混合過程應(yīng)當(dāng)加以控制并有完整記錄，混合后的批次應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢驗(yàn)，確認(rèn)其符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（六）混合的批記錄應(yīng)當(dāng)能夠追溯到參與混合的每個(gè)單獨(dú)批次。（七）物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥驗(yàn)證包括證明混合批次的質(zhì)量均一性及對關(guān)鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測。（八）混合可能對產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的，應(yīng)當(dāng)對最終混合的批次進(jìn)行穩(wěn)定性考察。（九）混合批次的有效期應(yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。第三十二條生產(chǎn)批次的劃分原則：（一）連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。（二）第三十三條污染的控制：（一）物或微生物污染，也不得對原料藥的雜質(zhì)分布產(chǎn)生不利影響。（二）生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)能夠防止中間產(chǎn)品或原料藥被其它物料污染。（三）原料藥精制后的操作，應(yīng)當(dāng)特別注意防止污染。第三十四條原料藥或中間產(chǎn)品的包裝：（一）因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量。（二）應(yīng)當(dāng)對容器進(jìn)行清潔，如中間產(chǎn)品或原料藥的性質(zhì)有要求時(shí)，還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒，確保其適用性。（三）應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對可以重復(fù)使用的容器進(jìn)行清潔，并去除或涂毀容器上原有的標(biāo)簽。（四）應(yīng)當(dāng)對需外運(yùn)的中間產(chǎn)品或原料藥的容器采取適當(dāng)?shù)姆庋b措施，便于發(fā)現(xiàn)封裝狀態(tài)的變化。第八章不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理料的最終處理情況應(yīng)當(dāng)有記錄。第三十六條返工：（一）理，如蒸餾、過濾、層析、粉碎方法。（二）多數(shù)批次都要進(jìn)行的返工，應(yīng)當(dāng)作為一個(gè)工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。（三返工進(jìn)行評估，確保中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量未受到生成副產(chǎn)物和過度反應(yīng)物的不利影響。（四）經(jīng)中間控制檢測表明某一工藝步驟尚未完成，仍可按正常工藝?yán)^續(xù)操作，不屬于返工。第三十七條重新加工：（一）后的產(chǎn)品與原工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量相同?？刹捎猛津?yàn)證的方式確定重新加工的操作規(guī)程和預(yù)期結(jié)果。（二進(jìn)行比較。常規(guī)檢驗(yàn)方法不足以說明重新加工批次特性的，還應(yīng)當(dāng)采用其他的方法。第三十八條物料和溶劑的回收：（一）回收反應(yīng)物、中間產(chǎn)品或原料藥（如從母液或?yàn)V液中回收的物料或產(chǎn)品符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（二）（三）未使用過和回收的溶劑混合時(shí)，應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)表明其對生產(chǎn)工藝的適用性。（四）回收的母液和溶劑以及其它回收物料的回收與使用，應(yīng)當(dāng)有完整、可追溯的記錄，并定期檢測雜質(zhì)。第九章質(zhì)量管理第三十九條原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)包括對雜質(zhì)的控制（如有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑或細(xì)菌內(nèi)毒素控制要求的，還應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的限度標(biāo)準(zhǔn)。未知的雜質(zhì)情況，注明觀察到的每一雜質(zhì)的鑒別或定性分析指標(biāo)（如保留時(shí)間、雜質(zhì)含量范圍，以及已確認(rèn)雜質(zhì)的類別（如有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、溶劑。雜質(zhì)分布一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所用起始原料有關(guān)，從植物或動(dòng)物組織制得的原料藥、發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥的雜質(zhì)檔案通常不一定有雜質(zhì)分布圖。明原料、設(shè)備運(yùn)行參數(shù)和生產(chǎn)工藝的變更所致原料藥質(zhì)量的變化。第四十二條原料藥的持續(xù)穩(wěn)定性考察：（一）穩(wěn)定性考察樣品的包裝方式和包裝材質(zhì)應(yīng)當(dāng)與上市產(chǎn)品相同或相仿。（二）正常批量生產(chǎn)的最初三批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)列入持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃，以進(jìn)一步確認(rèn)有效期。（三）有效期短的原料藥，在進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察時(shí)應(yīng)適當(dāng)增加檢驗(yàn)頻次。第十章采用傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的特殊要求第四十三條采用傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的應(yīng)當(dāng)在生產(chǎn)過程中采取防止微生物污染的措施。第四十四條工藝控制應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容：（一）工作菌種的維護(hù)。（二）接種和擴(kuò)增培養(yǎng)的控制。（三）發(fā)酵過程中關(guān)鍵工藝參數(shù)的監(jiān)控。（四）菌體生長、產(chǎn)率的監(jiān)控。（五）收集和純化工藝過程需保護(hù)中間產(chǎn)品和原料藥不受污染。（六）在適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)階段進(jìn)行微生物污染水平監(jiān)控，必要時(shí)進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素監(jiān)測。第四十六條菌種的維護(hù)和記錄的保存：（一）只有經(jīng)授權(quán)的人員方能進(jìn)入菌種存放的場所。（二）菌種的貯存條件應(yīng)當(dāng)能夠保持菌種生長能力達(dá)到要求水平，并防止污染。（三）菌種的使用和貯存條件應(yīng)當(dāng)有記錄。（四）應(yīng)當(dāng)對菌種定期監(jiān)控，以確定其適用性。（五）必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行菌種鑒別。第四十七條菌種培養(yǎng)或發(fā)酵：（一轉(zhuǎn)種或加料（培養(yǎng)基、緩沖液）使用敞口容器操作的，應(yīng)當(dāng)有控制措施避免污染。（二）當(dāng)微生物污染對原料藥質(zhì)量有影響時(shí)，敞口容器的操作應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)目刂骗h(huán)境下進(jìn)行。（三）操作人員應(yīng)當(dāng)穿著適宜的工作服，并在處理培養(yǎng)基時(shí)采取特殊的防護(hù)措施。（四）應(yīng)當(dāng)對關(guān)鍵工藝參數(shù)（如溫度、pH值、攪拌速度、通氣量、壓力）進(jìn)行監(jiān)控，保證與規(guī)定的工藝一致。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)對菌體生長、產(chǎn)率進(jìn)行監(jiān)控。（五）必要時(shí)，發(fā)酵設(shè)備應(yīng)當(dāng)清潔、消毒或滅菌。（六）菌種培養(yǎng)基使用前應(yīng)當(dāng)滅菌。（七）（八）應(yīng)當(dāng)保存所有微生物污染和處理的記錄。（九）第四十八條收獲、分離和純化：（一）染風(fēng)險(xiǎn)降低到最低程度。（二）減少產(chǎn)品的降解和污染，保證所得產(chǎn)品具有持續(xù)穩(wěn)定的質(zhì)量。（三）分離和純化采用敞口操作的，其環(huán)境應(yīng)當(dāng)能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量。（四）額外的檢驗(yàn)。第十一章術(shù)語第四十九條下列術(shù)語含