歐盟IVDR-符合性評(píng)定流程

8/8醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查迎審要點(diǎn)為貫徹落實(shí)國務(wù)院《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》要求，加強(qiáng)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過程的監(jiān)督管理，指導(dǎo)監(jiān)管部門開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督檢查工作，強(qiáng)化申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的法律意識(shí)、誠信意識(shí)、責(zé)任意識(shí)和質(zhì)量意識(shí)，根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》和《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》等要求，國家藥品監(jiān)督管理局于2018年11月發(fā)布了《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)檢查要點(diǎn)及判定原則》，用于指導(dǎo)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作。

真實(shí)性合規(guī)性問題不容忽視

《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)檢查要點(diǎn)及判定原則》列出六大方面、66個(gè)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)，涉及臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備、受試者權(quán)益保障、臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)過程、記錄與報(bào)告，以及試驗(yàn)用醫(yī)療器械管理等方面。根據(jù)各級(jí)藥監(jiān)部門發(fā)布的歷次監(jiān)督抽查問題公告及筆者參與的一些現(xiàn)場(chǎng)核查實(shí)際案例，主要療效指標(biāo)及重要安全性指標(biāo)的評(píng)估記錄是否真實(shí)準(zhǔn)確可溯源、入選的人群是否符合入選排除標(biāo)準(zhǔn)、受試者的權(quán)益是否得到了有效保護(hù)、試驗(yàn)產(chǎn)品是否正確管理及使用等被認(rèn)為是現(xiàn)場(chǎng)核查的重點(diǎn)內(nèi)容，申辦方及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)需在項(xiàng)目實(shí)際執(zhí)行及準(zhǔn)備迎檢時(shí)重點(diǎn)關(guān)注。

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查發(fā)現(xiàn)的常見問題主要有兩類，即真實(shí)性問題及合規(guī)性問題。

有以下情形之一的，判定為存在真實(shí)性問題：

編造受試者信息、主要試驗(yàn)過程記錄、研究數(shù)據(jù)、檢測(cè)數(shù)據(jù)等臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，影響醫(yī)療器械安全性、有效性評(píng)價(jià)結(jié)果的；

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，如入選排除標(biāo)準(zhǔn)、主要療效指標(biāo)、重要的安全性指標(biāo)等不能溯源的；

試驗(yàn)用醫(yī)療器械不真實(shí)，如以對(duì)照用醫(yī)療器械替代試驗(yàn)用醫(yī)療器械、以試驗(yàn)用醫(yī)療器械替代對(duì)照用醫(yī)療器械，以及以其他方式使用虛假試驗(yàn)用醫(yī)療器械的；

瞞報(bào)與臨床試驗(yàn)用醫(yī)療器械相關(guān)的嚴(yán)重不良事件和可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件的醫(yī)療器械缺陷、使用方案禁用的合并用藥或醫(yī)療器械的；

注冊(cè)申請(qǐng)遞交的臨床試驗(yàn)報(bào)告中數(shù)據(jù)與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)保存的臨床試驗(yàn)報(bào)告中的數(shù)據(jù)不一致，影響醫(yī)療器械安全性、有效性評(píng)價(jià)結(jié)果的；

注冊(cè)申請(qǐng)遞交的臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中數(shù)據(jù)與臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)或分中心臨床試驗(yàn)小結(jié)中數(shù)據(jù)不一致，影響醫(yī)療器械安全性、有效性評(píng)價(jià)結(jié)果的；

其他故意破壞醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性的情形。

未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題，但臨床試驗(yàn)過程不符合醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)相關(guān)規(guī)定要求的，判定為存在合規(guī)性問題。

對(duì)存在真實(shí)性問題的，依據(jù)《行政許可法》《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》等相關(guān)規(guī)定進(jìn)行處理，對(duì)相應(yīng)醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)不予注冊(cè)。不涉及真實(shí)性問題但存在合規(guī)性問題的，對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)資料和監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行安全性、有效性綜合評(píng)價(jià)后，作出是否批準(zhǔn)注冊(cè)的決定。

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)發(fā)生真實(shí)性問題或嚴(yán)重合規(guī)性問題，會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)各主體造成不可挽回的損失。

做好臨床試驗(yàn)全程質(zhì)量控制

為避免出現(xiàn)真實(shí)性問題及嚴(yán)重合規(guī)性問題，在項(xiàng)目執(zhí)行全過程中要做到良好的質(zhì)量控制。具體而言——

針對(duì)項(xiàng)目執(zhí)行不同階段的要求

臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備階段，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人需根據(jù)項(xiàng)目情況制定有針對(duì)性的質(zhì)量管理計(jì)劃，確保正確執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)；在項(xiàng)目啟動(dòng)及運(yùn)行全過程中通過反復(fù)培訓(xùn)考核，確保項(xiàng)目執(zhí)行團(tuán)隊(duì)嚴(yán)格按照已擬定的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)行，并結(jié)合PDCA思維，基于監(jiān)查、協(xié)同監(jiān)查、多級(jí)質(zhì)控等方式對(duì)既定質(zhì)量管理計(jì)劃的依從性進(jìn)行反復(fù)檢視，存在偏差之處及時(shí)采取糾正預(yù)防措施，以期項(xiàng)目達(dá)到良好的法規(guī)、GCP、方案、SOP及計(jì)劃依從性；引入稽查，結(jié)題前按照現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)完成項(xiàng)目自查或模擬現(xiàn)場(chǎng)核查等方式，充分暴露項(xiàng)目存在的問題，在數(shù)據(jù)審核結(jié)題階段充分探討評(píng)估存在瑕疵的數(shù)據(jù)的整體處理思路，并在提交監(jiān)管部門的總結(jié)報(bào)告中充分呈現(xiàn)、探討、論證其對(duì)產(chǎn)品安全性和有效性的影響，以利于監(jiān)管部門全面準(zhǔn)確評(píng)估產(chǎn)品的安全性和有效性。

針對(duì)不同性質(zhì)核查問題的要求

在真實(shí)性問題方面，參與臨床試驗(yàn)的各方需秉持敬畏生命、敬畏職責(zé)、敬畏規(guī)章的初心，做到不編造臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)；確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可溯源；確保試驗(yàn)器械被正確使用；不瞞報(bào)與試驗(yàn)器械相關(guān)的嚴(yán)重不良事件、器械缺陷、違禁治療；確保注冊(cè)申報(bào)資料中數(shù)據(jù)與各中心保存的數(shù)據(jù)一致、統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)及分中心小結(jié)數(shù)據(jù)一致等。在合規(guī)性問題方面，項(xiàng)目組成員應(yīng)經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)和授權(quán)，并熟練掌握相關(guān)法律法規(guī)和方案的具體要求。項(xiàng)目執(zhí)行過程應(yīng)有成熟的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程作為指引。此外，臨床試驗(yàn)各主體建立完善的質(zhì)量保證體系是確保項(xiàng)目高質(zhì)量完成的基石。

充分準(zhǔn)備迎接現(xiàn)場(chǎng)核查

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查是擬上市醫(yī)療器械完成注冊(cè)審評(píng)步驟前的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因此，有條不紊地迎接現(xiàn)場(chǎng)核查至關(guān)重要。筆者從以下四方面分別闡述現(xiàn)場(chǎng)核查過程及迎審要點(diǎn)：

收到核查通知

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查一般可分為常規(guī)抽查和有因核查。一般來說，申辦方及臨床試驗(yàn)研究機(jī)構(gòu)接到藥監(jiān)部門的核查通知后3~7天內(nèi)即開展檢查。

搭建迎審團(tuán)隊(duì)

迎檢準(zhǔn)備時(shí)間有限，在收到核查通知后，項(xiàng)目組需盡快搭建迎審團(tuán)隊(duì)。團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)包括申辦方、臨床試驗(yàn)研究中心（含機(jī)構(gòu)辦團(tuán)隊(duì)、倫理辦團(tuán)隊(duì)、主要研究者研究團(tuán)隊(duì)）、CRO、SMO、數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計(jì)分析單位、中心實(shí)驗(yàn)室（若有）、閱片中心（若有）等所有涉及臨床試驗(yàn)操作的各參與方。

核查準(zhǔn)備

在搭建迎審團(tuán)隊(duì)的同時(shí)，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人作為申辦方項(xiàng)目管理的核心，需制定整體迎審計(jì)劃。制定迎審計(jì)劃時(shí)，應(yīng)以順利迎檢為目標(biāo)，將需完成的現(xiàn)場(chǎng)核查前準(zhǔn)備工作進(jìn)行分析和梳理、匯總WBS表單，每項(xiàng)工作條目對(duì)應(yīng)分配團(tuán)隊(duì)中的相應(yīng)成員作為負(fù)責(zé)人，明確負(fù)責(zé)人所需完成的工作內(nèi)容和范圍、時(shí)限、要求。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人應(yīng)根據(jù)任務(wù)分配情況集中或有針對(duì)性地對(duì)相關(guān)任務(wù)負(fù)責(zé)人進(jìn)行培訓(xùn)溝通和任務(wù)下發(fā)。由于準(zhǔn)備時(shí)間緊張，如計(jì)劃更新，項(xiàng)目組應(yīng)及時(shí)與相關(guān)任務(wù)負(fù)責(zé)人溝通，落實(shí)計(jì)劃變更安排。

現(xiàn)場(chǎng)核查前準(zhǔn)備工作應(yīng)包括但不限于準(zhǔn)備現(xiàn)場(chǎng)核查使用的項(xiàng)目介紹內(nèi)容、整理及陳列臨床試驗(yàn)文件（包括存放機(jī)構(gòu)辦、倫理和專業(yè)組科室的試驗(yàn)紙質(zhì)資料和電子資料）、人員培訓(xùn)等（依據(jù)核查重點(diǎn)針對(duì)性培訓(xùn)項(xiàng)目組及臨床試驗(yàn)中心對(duì)應(yīng)授權(quán)人員）。

各負(fù)責(zé)人應(yīng)本著真實(shí)、準(zhǔn)確、負(fù)責(zé)的態(tài)度，回顧試驗(yàn)真實(shí)運(yùn)行操作。

現(xiàn)場(chǎng)迎檢

現(xiàn)場(chǎng)迎檢由首次會(huì)議、現(xiàn)場(chǎng)檢查、交流問答和末次會(huì)議四部分組成?，F(xiàn)場(chǎng)核查當(dāng)天，迎檢單位需提前陳列所有臨床試驗(yàn)文件以供備查。首次會(huì)議時(shí)，需向檢查員團(tuán)隊(duì)匯報(bào)項(xiàng)目相關(guān)情況。首次會(huì)議后即進(jìn)入現(xiàn)場(chǎng)檢查環(huán)節(jié)?，F(xiàn)場(chǎng)檢查過程中，檢查員可與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的臨床試驗(yàn)管理部門人員或者試驗(yàn)人員進(jìn)行交流，了解試驗(yàn)情況。在交流環(huán)節(jié)，臨床試驗(yàn)中心是答疑主體。在檢查員提出問題后，臨床試驗(yàn)中心相關(guān)人員翻查該問題涉及源文件