常見出生缺陷的分類課件

提綱出生缺陷定義及分類我國出生缺陷概況出生缺陷發(fā)生的原因出生缺陷的預(yù)防神經(jīng)管畸形的預(yù)防圍孕期補(bǔ)充含生理劑量葉酸的復(fù)合維生素片對出生缺陷的一級預(yù)防提綱出生缺陷定義及分類1定義:出生缺陷主要是指胚胎或胎兒先天結(jié)構(gòu)或功能異常，可以是發(fā)生在消化道、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和肢體的結(jié)構(gòu)異常，也可以時(shí)先天性代謝異常。出生缺陷是圍產(chǎn)兒死亡和嬰幼兒死亡的首要原因。出生缺陷不包括早產(chǎn)兒、低出生體重兒等。出生缺陷定義定義:出生缺陷主要是指胚胎或胎兒先天結(jié)構(gòu)或功能異常，可以是發(fā)2常見出生缺陷的分類形態(tài)異常變形缺陷裂解缺陷發(fā)育不良畸形缺陷功能障礙先天性智力低下常見出生缺陷的分類形態(tài)異常3A.

一個(gè)無腦畸形嬰兒的前面觀；這些無腦畸形嬰兒通常在出生后的幾天內(nèi)死亡B.

同一個(gè)無腦畸形嬰兒的后面觀，頸部和胸部脊柱裂

神經(jīng)管畸形無腦兒脊柱裂A.一個(gè)無腦畸形嬰兒的前面觀；這些無腦畸形嬰兒通常在出生后4唇裂腭裂唇裂腭裂唇裂腭裂唇裂腭裂5多指多趾多指多趾6先天性心臟病先天性心臟病7肢體畸形A.單側(cè)肢體缺如（無肢畸形）B.機(jī)體未形成手臂和手。這種發(fā)育異常發(fā)生在妊娠的第4－8月

肢體畸形A.單側(cè)肢體缺如（無肢畸形）8唐氏綜合征唐氏綜合征9提綱出生缺陷定義及分類我國出生缺陷概況出生缺陷發(fā)生的原因出生缺陷的預(yù)防神經(jīng)管畸形的預(yù)防圍孕期補(bǔ)充含生理劑量葉酸的復(fù)合維生素片對出生缺陷的一級預(yù)防提綱出生缺陷定義及分類10

我國出生缺陷的現(xiàn)狀(數(shù)量和種類)

全世界每年500多萬出生缺陷

我國每年100萬出生缺陷，占出生的5%

先天性心臟病22萬神經(jīng)管畸形10萬唇腭裂5萬唐氏綜合征3萬我國出生缺陷的現(xiàn)狀(數(shù)量和種類)11<全國婦幼衛(wèi)生檢測辦公室中國出生缺陷檢測中心>1988-2002年全國先天畸形總發(fā)生率（1/萬）<全國婦幼衛(wèi)生檢測辦公室中國出生缺陷檢測中心>1988-12全國先天畸形順位1996年1.總唇裂(14.5/萬）2.神經(jīng)管缺陷(13.6/萬）3.多指趾(9.2/萬）4.先天性腦積水(6.5/萬）5.先天性心臟病(6.2/萬）6.肢體短縮(5.2/萬）2002年1.總唇裂(13.6/萬）2.多指趾(12.6/萬）3.先天性心臟病(10.6/萬）4.神經(jīng)管缺陷(10.6/萬）5.先天性腦積水(7.5/萬）6.肢體短縮(6.5/萬）全國先天畸形順位1996年2002年13中國出生缺陷明顯高于發(fā)達(dá)國家中國出生缺陷明顯高于發(fā)達(dá)國家14常見出生缺陷的分類課件15據(jù)估計(jì),我國主要BD經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)為：神經(jīng)管畸形： 2億唐氏綜合癥： 20億先天性心臟病： 130億據(jù)估計(jì),我國主要BD經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)為：16提綱出生缺陷定義及分類我國出生缺陷概況出生缺陷發(fā)生的原因出生缺陷的預(yù)防神經(jīng)管畸形的預(yù)防圍孕期補(bǔ)充含生理劑量葉酸的復(fù)合維生素片對出生缺陷的一級預(yù)防提綱出生缺陷定義及分類170-18天12周40周2.胚胎發(fā)生:基本器官和四肢將形成，并產(chǎn)生功能

3.胎兒發(fā)育：所有的器官和系統(tǒng)都已成形，開始產(chǎn)生功能，并且隨著細(xì)胞分裂而長大

1

2

31.胚細(xì)胞樣轉(zhuǎn)變:卵裂、植入(相當(dāng)于著床)

和原腸胚形成

胎兒的宮內(nèi)發(fā)育分為3個(gè)階段

0-1812402.胚胎發(fā)生:基本器官和四肢將形成，并產(chǎn)18出生缺陷在胎兒發(fā)育的三個(gè)階段

都有可能發(fā)生胚細(xì)胞樣轉(zhuǎn)變階段的畸形（如，聯(lián)體嬰）胚胎畸形神經(jīng)管畸形肢體缺如腎發(fā)育不全先天性心臟病或泌尿道畸形唇裂＋腭裂胎兒畸形胎兒發(fā)育階段，引起畸形病例極少胎兒發(fā)育階段，致畸因子作用下，可能發(fā)生胎兒發(fā)育遲緩、早產(chǎn)和低出生體重兒出生缺陷在胎兒發(fā)育的三個(gè)階段

都有可能發(fā)生胚細(xì)胞樣轉(zhuǎn)變階段的19引起出生缺陷的原因遺傳因素母體的營養(yǎng)狀況藥物致畸生物理化因素引起出生缺陷的原因遺傳因素20遺傳因素染色體結(jié)構(gòu)異常基因突變基因重組遺傳因素染色體結(jié)構(gòu)異常21

圍孕期補(bǔ)充維生素和礦物質(zhì)，可以預(yù)防和降低微量營養(yǎng)素缺乏引起的出生缺陷母體營養(yǎng)狀況

維生素、微量元素和礦物質(zhì)攝入不足的不良影響圍孕期補(bǔ)充維生素和礦物質(zhì)，可以預(yù)防和降低微量營養(yǎng)素缺乏引起22明確致畸的藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)乙醇(Alcohol)氨基喋呤Aminopterin)雄激素(Androgen)卡馬西平(Carbamazepine)氯化聯(lián)苯(Chlorbiphenyl)雙香豆素(Coumarin)環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)丹那唑(Danazol)乙烯雌酚(Diethylstilbesterol)(Etretinate)異維甲酸(Isotretinoin)鋰(Lithium)甲巰米唑(Methimazol)氨甲蝶呤（Methotrexale）青霉胺(Penicillamine)苯妥英鈉(SodiumPhenytoin)放射活性碘(Radioactiveiodine)四環(huán)素(Tetracycline)三甲雙酮(Trimethadione)丙戊酸(Valpoicacid)明確致畸的藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)異維甲酸(23生物理化因素化學(xué)致畸因素接觸有害（毒）化學(xué)物質(zhì)酒精、尼古丁、毒品物理致畸因素：射線、超聲波、噪聲、高熱生物致畸因素：風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、微生物（弓形體）生物理化因素24提綱出生缺陷定義及分類我國出生缺陷概況出生缺陷發(fā)生的原因出生缺陷的預(yù)防神經(jīng)管畸形的預(yù)防圍孕期補(bǔ)充含生理劑量葉酸的復(fù)合維生素片對出生缺陷的一級預(yù)防提綱出生缺陷定義及分類25出生缺陷，預(yù)防勝于治療基因突變或多態(tài)性各種維生素協(xié)同作用，可達(dá)到預(yù)防和降低神經(jīng)管畸形和其他先天畸形的目的遺傳因素(不可控)環(huán)境因素(可控)營養(yǎng)因素(可干預(yù))藥物致畸(可干預(yù))生物理化因素(可干預(yù))出生缺陷，預(yù)防勝于治療基因突變各種維生素協(xié)同作用，可達(dá)到預(yù)防26NCMIHPUHSC出生缺陷的預(yù)防措施預(yù)防措施類別效果一級預(yù)防預(yù)防發(fā)生，降低出生缺陷率二級預(yù)防避免出生，降低部分出生缺陷率三級預(yù)防避免致殘，減輕“疾病負(fù)擔(dān)”NCMIH出生缺陷的預(yù)防措施預(yù)防措施類別效27NCMIHPUHSC已知有效的出生缺陷一級預(yù)防措施（預(yù)防出生缺陷發(fā)生）增補(bǔ)含葉酸的復(fù)合維生素片

可預(yù)防70%神經(jīng)管畸形、15%其他重大體表畸形、35%先心病接種風(fēng)疹疫苗可預(yù)防1/1,000先天性風(fēng)疹綜合征避免孕期不必要的自行亂用藥和大量飲酒早期發(fā)現(xiàn)和治療糖尿病和高血壓等疾病避免孕期接觸有害物質(zhì)(重金屬、溶劑、農(nóng)藥）避免近親結(jié)婚生育和大齡(>35歲）生育可預(yù)防單基因缺陷和染色體異常NCMIH已知有效的出生缺陷一級預(yù)防措施28NCMIHPUHSC產(chǎn)前篩查和診斷是有效的出生缺陷二級預(yù)防措施胎兒B超檢查（體表和內(nèi)臟結(jié)構(gòu)畸形）孕婦血清生化檢查（二聯(lián)、三聯(lián)-神經(jīng)管畸形、腹壁畸形、染色體異常）羊膜腔穿刺或CVS（染色體異常、地中海貧血、G6PD缺陷、常見單基因病）NCMIH產(chǎn)前篩查和診斷是有效的出生缺陷二級預(yù)防措施29我國采取出生缺陷預(yù)防對策的效果如以上一級和二級預(yù)防措施在全國80%的人群中推廣，預(yù)計(jì)：出生缺陷率可降低40%左右嬰兒死亡率可降低35%左右我國采取出生缺陷預(yù)防對策的效果如以上一級和二級預(yù)防措施在全國30提綱出生缺陷定義及分類我國出生缺陷概況出生缺陷發(fā)生的原因出生缺陷的預(yù)防神經(jīng)管畸形的預(yù)防圍孕期補(bǔ)充含生理劑量葉酸的復(fù)合維生素片對出生缺陷的一級預(yù)防提綱出生缺陷定義及分類31神經(jīng)管畸形及其分類神經(jīng)管畸形(NTD)是脊柱和大腦發(fā)育過程中神經(jīng)管發(fā)育障礙引起的畸形的總稱。神經(jīng)管閉合不全被稱為脊柱裂。神經(jīng)管內(nèi)部的組織可能會通過未閉合和部位向外突出。如果突出的部分只包含了脊髓膜，那就是脊膜膨出；如果突出的部分也包括脊

髓，那就是脊膜脊髓

膨出；如果突出的部

分還包含了腦組織，

那就是腦膨出神經(jīng)管畸形及其分類神經(jīng)管畸形(NTD)是脊柱和大腦發(fā)育過程中32神經(jīng)管缺陷1.

中國發(fā)生率高于發(fā)達(dá)國家，仍有下降空間2.產(chǎn)前診斷在降低NTD發(fā)生率方面有重要作用，應(yīng)全面提高各級醫(yī)院的產(chǎn)前診斷水平，特別是脊柱裂的產(chǎn)前診斷水平3.存在明顯的地域差異，北方省份發(fā)生率明顯高于南方省份，北方省份尤應(yīng)重視針對NTD的產(chǎn)前診斷水平4.農(nóng)村高于城市，除產(chǎn)前診斷外，應(yīng)提高含葉酸的復(fù)合維生素對神經(jīng)管缺陷干預(yù)的實(shí)施效果

神經(jīng)管缺陷1.中國發(fā)生率高于發(fā)達(dá)國家，仍有下降空間33北方省份發(fā)生率北京4.2天津4.8河北20.8山西52.0內(nèi)蒙32.2遼寧10.9吉林8.4黑龍江7.1河南19.7山東6.2陜西26.9甘肅33.1青海20.1寧夏13.8新疆----南方省份發(fā)生率上海4.8江蘇3.0浙江5.9安徽3.9福建4.1江西7.5湖北4.9湖南8.0廣東5.0廣西8.5海南12.5四川5.0貴州13.5云南8.8西藏----重慶5.1

2002年全國南北方各省NTDs發(fā)生率（1/萬）北方省份發(fā)生率北京4.2天津4.8河北20.8山西534神經(jīng)管畸形可能的發(fā)病機(jī)理大多數(shù)病例的發(fā)病機(jī)理不清楚高同型半胱氨酸血癥或蛋氨酸缺乏能誘發(fā)神經(jīng)管畸形B族維生素包括天然和合成的葉酸在同型半胱氨酸代謝中起著重要作用神經(jīng)管畸形可能的發(fā)病機(jī)理大多數(shù)病例的發(fā)病機(jī)理不清楚35神經(jīng)管畸形相關(guān)的病因?qū)W遺傳因素環(huán)境因素Methylene-tetrahydrofolate-reductasegene基因異常Methioninesyntasegene合成酶基因TranscriptionfactorAP-2gene轉(zhuǎn)錄因子葉酸缺乏VitB缺乏蛋氨酸的攝入

高同型半胱氨酸血癥神經(jīng)管畸形細(xì)胞毒性引起細(xì)胞DNA損傷細(xì)胞凋亡

神經(jīng)管畸形相關(guān)的病因?qū)W遺傳因素環(huán)境因素Methylene-t36同型半胱氨酸濃度升高是引起神經(jīng)管畸形的主要原因遺傳因素和營養(yǎng)因素是影響同型半胱氨酸代謝的兩大因素遺傳因素目前屬于人為不可控制的因素營養(yǎng)環(huán)境成為可以干預(yù)的手段神經(jīng)管畸形的干預(yù)機(jī)制同型半胱氨酸濃度升高是引起神經(jīng)管畸形的主要原因神經(jīng)管畸形的干37*MTHFR亞甲基四氫葉酸還原酶,當(dāng)MTHFR基因突變或多態(tài)性影響5-甲基四氫葉酸合成,導(dǎo)致同型半胱氨酸濃度升高.葉酸、維生素B2、B6、B12的缺乏誘發(fā)

神經(jīng)管畸形的重要原因（機(jī)制）基因突變或多態(tài)性葉酸的作用——為分解同型半胱氨酸的物質(zhì)5-甲基-四氫葉酸提供基礎(chǔ)原料維生素B2的作用——為分解同型半胱氨酸的物質(zhì)5-甲基-四氫葉酸的合成提供輔酶維生素B12的作用—為分解同型半胱氨酸提供輔酶維生素B6的作用——為分解同型半胱氨酸提供輔酶遺傳因素營養(yǎng)因素（可干預(yù)）(不可控)各種維生素協(xié)同作用,共同促進(jìn)同型半胱氨酸的代謝達(dá)到預(yù)防神經(jīng)管畸形的目的*MTHFR亞甲基四氫葉酸還原酶,葉酸、維生素B2、B6、B38我國育齡婦女的葉酸營養(yǎng)狀況如何？總的來講，我國育齡婦女體內(nèi)葉酸缺乏的現(xiàn)象是比較普遍婦女懷孕后，母體子宮、胎盤的增長和胎兒的生長發(fā)育對葉酸的需要量還會增加，越接近懷孕后期越容易缺乏葉酸，使得懷孕婦女體內(nèi)葉酸缺乏更加普遍。

我國育齡婦女的葉酸營養(yǎng)狀況如何？39

胎兒神經(jīng)管發(fā)生和閉合在受孕后28天內(nèi)完成

預(yù)防神經(jīng)管畸形，時(shí)間是關(guān)鍵胎兒神經(jīng)管發(fā)生和閉合在受孕后28天內(nèi)完成預(yù)防神經(jīng)管畸形，40提綱出生缺陷定義及分類我國出生缺陷概況出生缺陷發(fā)生的原因出生缺陷的預(yù)防神經(jīng)管畸形的預(yù)防圍孕期補(bǔ)充含生理劑量葉酸的復(fù)合維生素片對出生缺陷的一級預(yù)防提綱出生缺陷定義及分類41圍孕期補(bǔ)充含生理劑量葉酸的復(fù)合維生素片對出生缺陷的一級預(yù)防Prof.Andrew.E.Czeizel,MD,

C.Sc.,D.Sc.WHO設(shè)在布達(dá)佩斯的遺傳病控制中心主任圍孕期補(bǔ)充含生理劑量葉酸的復(fù)合維生素片對出生缺陷的一級預(yù)防P42多基因遺傳:再發(fā)的概率比初發(fā)高10倍環(huán)境因素:飲食，營養(yǎng)等因素孕早期是關(guān)鍵:受孕后第15至第28天形成,因而“圍孕期補(bǔ)充維生素”具有重要意義神經(jīng)管畸形（NTD）特征多基因遺傳:再發(fā)的概率比初發(fā)高10倍神經(jīng)管畸形（NTD）43既往降低再發(fā)神經(jīng)管畸形發(fā)生的

干預(yù)性研究的數(shù)據(jù)及結(jié)果既往降低再發(fā)神經(jīng)管畸形發(fā)生的

干預(yù)性研究的數(shù)據(jù)及結(jié)果4495%產(chǎn)下NTD子代的婦女無以往NTD妊娠史通過圍孕期補(bǔ)充含葉酸的多種維生素，是否能降低NTD的初次發(fā)生？葉酸用藥最大劑量(>1mg,如:4mg)不適于大樣本人群或缺乏醫(yī)療監(jiān)控的情形下應(yīng)用。因此引出的問題：生理劑量(<1mg)的補(bǔ)充是否有效？圍孕期多種維生素的補(bǔ)充，可能出現(xiàn)的其它作用？匈牙利隨機(jī)雙盲對照臨床試驗(yàn)(RCT)的研究目的95%產(chǎn)下NTD子代的婦女無以往NTD妊娠史匈牙利隨機(jī)雙盲對45試驗(yàn)用藥成分表

多種維生素

(愛樂維?)

安慰劑

微量元素維生素A4000IUB11.6mgB21.8mg煙酰胺19.0mgB62.6mg泛酸鈣10.0mg生物素0.2mgB124.0mcgC100.0mg7.5mgD500.0IUE15.0mg葉酸0.8mg礦物質(zhì)鈣125.0mg磷125.0mg鎂100.0mg鐵60.0mg微量元素銅1.0mg1.0mg錳1.0mg1.0mg鋅7.5mg7.5mg試驗(yàn)用藥46RCT研究結(jié)果:

減少神經(jīng)管畸形的初發(fā)2.786.90.0002471維生素組（愛樂維?配方）Per1000No.Per1000No.RR(with95%confidenceinterval)=0.06(0.00,0.63)FishertestP2=0.012.786.62.516*2391對照組（礦物質(zhì)）NTD的預(yù)測數(shù)觀察到的NTD提供子代信息的對象人數(shù)*無腦畸形2,腰或胸脊柱裂2,無腦畸形合并脊柱裂2RCT研究結(jié)果:

減少神經(jīng)管畸形的初發(fā)2.786.90.47其他反應(yīng)月經(jīng)周期較前規(guī)律性生活無明顯差異受孕率提高5%受孕成功時(shí)間縮短體重?zé)o增長受孕前補(bǔ)充多種維生素其他反應(yīng)月經(jīng)周期較前規(guī)律受孕前補(bǔ)充多種維生素48在受孕后補(bǔ)充多種維生素早孕反應(yīng)減少

-愛樂維和安慰劑組,重度早孕反應(yīng)的發(fā)生率分別為3.0%和6.6%，愛樂維顯示了良好的療效。 -同時(shí),針對輕度早孕反應(yīng)，愛樂維組發(fā)生率也低于安慰劑組。不增加孕婦體重顯著降低NTD以外的其他CAs

其他反應(yīng)在受孕后補(bǔ)充多種維生素早孕反應(yīng)減少其他反應(yīng)49CAs類型CAs組別多種維生素組(N=2,471)非多維組

(N=2,391)RR(with95%CI)No.RateNo.Rate單一CAs

NTD

頜面部裂

心血管畸形

泌尿道畸形肢體缺如

肥厚性幽門狹窄

其他

0

4

10

2

1

2

22

0.0

1.62

4.05

0.81

0.40

0.81

8.90

6

5

20

9

5

8

32

2.51

2.09

8.36

3.76

2.09

3.34

13.38

0.07(0.04,0.13)

0.77(0.22,2.69)

0.42(0.19,0.98)

0.21(0.05,0.95)

0.19(0.03,1.18)

0.24(0.05,1.14)

0.68(0.37,1.10)多種CAs104.05125.020.81(0.36,1,26)Total5120.649740.570.53(0.35,0.70)圍孕期補(bǔ)充多種維生素和對照組

（非多維組）的對照研究結(jié)果CAs類型多種維生素組(N=2,471)非多維組

(N=2,50驗(yàn)證圍孕期補(bǔ)充多種維生素是否可以減少泌尿道和心血管畸形，肢體缺如和幽門狹窄。對降低NTD發(fā)生作出準(zhǔn)確的評估。獲取頜面部裂畸形的相關(guān)數(shù)據(jù)。大規(guī)模人群臨床干預(yù)對照研究的目的驗(yàn)證圍孕期補(bǔ)充多種維生素是否可以減少泌尿道和心血管畸形，肢體51干預(yù)性研究補(bǔ)充組未補(bǔ)充組隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)

子代數(shù)子代患NTD數(shù)量

RR(95%CI)

2,471

0

2,391

6

群體雙盲對照研究

子代數(shù)子代患NTD數(shù)量OR(95%CI)

3,056

1

3,056

9總計(jì)

子代數(shù)子代患NTD數(shù)量OR(95%CI)

5,527

1

5,447

150.06(0.04,0.13)0.11(0.01,0.91)0.08(0.01,0.47)兩項(xiàng)匈牙利圍孕期含葉酸多種維生素補(bǔ)充的臨床研究中NTD的減少狀況干預(yù)性研究補(bǔ)充組未補(bǔ)充組隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)

子代數(shù)

2,471

052心血管CAsRCTTCSPooleddataMV

(N=2,471)

No.No-MV

(N=2,391)

No.MV

(N=3,056)

No.No-MV

(N=3,056)

No.MV

(N=5,527)

No.No-MV

(N=5,447)

No.室間隔

室間隔缺損

其它 小計(jì)

2

1

3

8

2

10

5

3

8

19

1

20

7

4

11

27

3

30其他71023303040總計(jì)102031504170OR(with95%CI)0.42(0.19,0.98)0.60(0.38,0.96)0.57(0.39,0.85)在多種維生素補(bǔ)充組(MV)和未補(bǔ)充組(No-MV)中提示子代患心血管畸形的數(shù)量心血管CAsRCTTCSPooleddataMV

(N=253泌尿道CAsRCTTCSPooleddataMV

(N=2,471)

No.No-MV

(N=2,391)

No.MV

(N=3,056)

No.No-MV

(N=3,056)

No.MV

(N=5,527)

No.No-MV

(N=5,447)

No.腎缺如/發(fā)育不全多囊腎梗阻性Cas腎盂輸尿管連接處狹窄其它小計(jì)01

0

1

131

4

1

522

2

8

1000

13

6

1923

2

9

1131

17

7

24總計(jì)2914191628OR(with95%CI)0.21(0.05,0.95)0.71(0.33,1.50)0.50(0.30,1.04)在多種維生素補(bǔ)充組(MV)和未補(bǔ)充組(No-MV)中

提示子代患泌尿道先天性畸形的數(shù)量泌尿道CAsRCTTCSPooleddataMV

(N=254其它“candidate”CAsRCTTCSPooleddataMV

(N=2,471)

No.No-MV

(N=2,391)

No.MV

(N=3,056)

No.No-MV

(N=3,056)

No.MV

(N=5,527)

No.No-MV

(N=5,447)

No.頜面部裂

唇裂±腭裂433275

后腭裂021113

共計(jì)454388 OR(with95%CI)0.77(0.22,2.69)1.63(0.31,28.8)0.99(0.37,2.63)肢體缺如151328 OR(with95%CI)0.19(0.03,1.18)0.33(0.01,3.71)0.25(0.05,1.16)肥厚性幽門狹窄2802210 OR(with95%CI)0.24(0.05,1.14)0.00(0.00,26.8)0.20(0.04,0.90)直腸/肛管閉鎖/狹窄011415 OR(with95%CI)–0.31(0.02,2.52)0.20(0.02,1.69)在多種維生素補(bǔ)充組(MV)和未補(bǔ)充組(No-MV)中

提示子代患其他先天性畸形的數(shù)量

其它“candidate”CAsRCTTCSPooled55

1)對預(yù)防NTD的發(fā)生，效果顯著優(yōu)于單獨(dú)使用葉酸。(約90%)2)可減少心血管先天性畸形的發(fā)病率,尤其是室間隔缺損、泌尿道阻塞性先天性畸形和腎盂輸尿管連接處的狹窄或梗阻3)可減少先天性肢體缺如，先天性幽門狹窄，直腸/肛管狹窄/梗阻的發(fā)生4)對預(yù)防頜面部裂畸形的發(fā)生無效(劑量依賴性效應(yīng)?)圍孕期多種維生素補(bǔ)充(含0.8mg葉酸)結(jié)論1)對預(yù)防NTD的發(fā)生，效果顯著優(yōu)于單獨(dú)使用葉酸。565)主要的先天性畸形的發(fā)生率降低約1/3。6)先天性畸形初級預(yù)防明顯優(yōu)于所謂的二級預(yù)防。7)消極對待“補(bǔ)充葉酸/多種維生素（如食物強(qiáng)化供給或未受孕期補(bǔ)充）用于一級預(yù)防先天性畸形”的做法，應(yīng)視為對公共衛(wèi)生的失職。結(jié)論（續(xù)）5)主要的先天性畸形的發(fā)生率降低約1/3。結(jié)論57飲食：攝入富含葉酸和其他維生素的食物圍孕期葉酸和多種維生素的補(bǔ)充食品強(qiáng)化總體預(yù)防飲食：攝入富含葉酸和其他維生素的食物圍孕期葉酸和多種維生素的58為增加葉酸攝入量采用膳食療法的難點(diǎn)

葉酸平均實(shí)際攝入量低0.18mg/day

理想的葉酸攝入量0.66mg/day膳食中葉酸的生物利用度低30-80%

天然膳食中的葉酸在增加機(jī)體葉酸水平的作用不大(飲食中大量攝入葉酸并未增加紅細(xì)胞中葉酸水平)為增加葉酸攝入量采用膳食療法的難點(diǎn)葉酸平均實(shí)際攝入量低59由于膳食葉酸的生物利用度較低，因此即使攝取富含葉酸的食物，也需要攝入大量的食物才能達(dá)到推薦的每日攝入量（RDI）——800ug（5）。圖表顯示了一些食物，需要攝取多少公斤的量才能達(dá)到RDI的量。天然葉酸的生物利用度低于

葉酸補(bǔ)充劑由于膳食葉酸的生物利用度較低，因此即使攝取富含葉酸的食物，也60

圍孕期微量營養(yǎng)素的補(bǔ)充

在普及上存在的障礙大部分妊娠為非計(jì)劃性

在有計(jì)劃妊娠中只有少部分補(bǔ)充了多種維生素和礦物質(zhì)理論問題(單一葉酸給藥或多種維生素給藥，劑量問題)圍孕期微量營養(yǎng)素的補(bǔ)充

在普及上存在的障礙大部分妊娠為非計(jì)61單純?nèi)~酸和復(fù)合維生素

在降低NTD初發(fā)的學(xué)術(shù)爭議美國：向計(jì)劃妊娠的育齡婦女推薦使用葉酸：0.4mg/perday爭議點(diǎn)：缺乏科學(xué)依據(jù)目前只有含葉酸的復(fù)合維生素具有相關(guān)的科學(xué)依據(jù)。復(fù)合維生素比單純?nèi)~酸在減少NTD發(fā)生方面更有效(90%vs50%-70%)復(fù)合維生素也可以減少其他出生缺陷的發(fā)生。VitaminB12缺乏也是一個(gè)導(dǎo)致NTD的因素降低血中同型半胱氨酸濃度需要VB12、VB6和葉酸的協(xié)同作用VitaminC有保護(hù)THF被氧化的作用單純?nèi)~酸和復(fù)合維生素

在降低NTD初發(fā)的學(xué)術(shù)爭議美國：向計(jì)62預(yù)防神經(jīng)管畸形的有效性預(yù)防其他先天畸形的有效性降低同型半胱氨酸血癥，糾正葉酸缺乏癥狀療效0.4mg葉酸50％－70％???(沒有來自單獨(dú)葉酸補(bǔ)充預(yù)防出生缺陷)8－12周尚可0.8mg葉酸50％－70％???(沒有來自單獨(dú)葉酸補(bǔ)充預(yù)防出生缺陷)4周較好0.8mg葉酸＋復(fù)合維生素（如，愛樂維）92％47％4周最佳選擇含葉酸的多種維生素可顯著降低新生兒神經(jīng)管畸形和其他出生缺陷（1998年歐洲婦產(chǎn)科，1999年新英格蘭雜志）孕期預(yù)防神經(jīng)管畸形和其他出生缺陷的葉酸推薦劑量的研究（2000年兒科雜志）HomocysteineLoweringTrialCollaboration.Dose-dependenteffectsoffolicacidonbloodconcentrationsofhomocysteine:ameta-analysisoftherandomizedtrials.AmJClinNutr2005;82(4):806-12孕產(chǎn)婦專用最佳配方

-----含800微克葉酸的復(fù)合維生素片預(yù)防神經(jīng)管畸形的有效性預(yù)防其他先天畸形的有效性降低同型半胱氨63

“閾值劑量”

=0.8mg/d葉酸和維生素B12降低血同型半胱氨酸水平達(dá)29％R.Clarke,HomocysteineConference,Basel,2003血同型半胱氨酸總體水平的變化比率和95％可信區(qū)間（CI）（治療組：對照組）葉酸和/或維生素B12用藥方案（平均劑量）性別男女總體男女總體男女總體男女總體男女總體男女總體男女總體血同型半胱氨酸總體水平變化比例及95％CI葉酸5mg＋B12R.Clarke,HomocysteineConference,Basel,2003“閾值劑量”

=0.8mg/d葉酸和維生素B12降低64紅細(xì)胞葉酸水平,nmol/L(ng/mL)NTD危險(xiǎn)（/1000新生兒）JAMA,December6,1995–Vol274.,No.21紅細(xì)胞葉酸水平與神經(jīng)管缺陷（NTD）危險(xiǎn)的關(guān)系

紅細(xì)胞中葉酸濃度為906nmol/l是NTDs最低危險(xiǎn)的閾值濃度紅細(xì)胞葉酸水平,nmol/L(ng/mL)NTD危險(xiǎn)（/165數(shù)據(jù)以幾何均數(shù)(95%可信區(qū)間)表示安慰劑400μg/d

葉酸紅細(xì)胞葉酸水平(nmol/L)周50070090011001300150004812162024紅細(xì)胞中葉酸水平的變化(nmol/L)與安慰劑組相比,補(bǔ)充400μg/d葉酸紅細(xì)胞中葉酸水平的變化每日補(bǔ)充葉酸400μg，在8-12周后紅細(xì)胞中葉酸平均濃度才能超過906nmol/L數(shù)據(jù)以幾何均數(shù)(95%可信區(qū)間)表示安慰劑400μg/d66治療組安慰劑組篩選(Week–4)基線(0周)研究結(jié)束(16周)隨機(jī)化單中心、隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲研究設(shè)計(jì)治療組安慰劑組篩選基線研究結(jié)束隨機(jī)化單中心、隨機(jī)、安慰劑對67主要紅細(xì)胞葉酸水平(906nmol/L)次要

血漿葉酸

同型半胱氨酸

維生素B12

維生素B2

維生素B6

鐵蛋白(Dalyetal.1995)紅細(xì)胞葉酸水平與神經(jīng)管缺陷（NTD）危險(xiǎn)的關(guān)系主要指標(biāo)

育齡期婦女紅細(xì)胞葉酸水平達(dá)到906nnom/L以上所需的時(shí)間是達(dá)到NTDs最低危險(xiǎn)的閾值濃度的時(shí)間主要次要(Dalyetal.1995)紅細(xì)胞葉酸水平與68數(shù)據(jù)以幾何均數(shù)(95%可信區(qū)間)表示800μg/d

葉酸安慰劑紅細(xì)胞葉酸水平(nmol/L)

與安慰劑組相比,補(bǔ)充800μg/d葉酸紅細(xì)胞中葉酸水平的變化每天補(bǔ)充葉酸800μg，4周時(shí)紅細(xì)胞葉酸可以達(dá)到906nmol/L以上水平906nmol/l數(shù)據(jù)以幾何均數(shù)(95%可信區(qū)間)表示800μg/d

葉酸69800μg/d

葉酸安慰劑400μg/d

葉酸安慰劑

數(shù)據(jù)以幾何均數(shù)(95%可信區(qū)間)表示紅細(xì)胞葉酸水平(nmol/L)

補(bǔ)充不同劑量葉酸,紅細(xì)胞內(nèi)葉酸水平變化每日補(bǔ)充葉酸800μg4周內(nèi)紅細(xì)胞葉酸濃度達(dá)到906nmol/L以上,每日補(bǔ)充葉酸400μg，4周時(shí)間無法達(dá)到906nmol/l800μg/d

葉酸數(shù)據(jù)以幾何均數(shù)(95%可信區(qū)間)表示70補(bǔ)充多種維生素是降低先天畸形發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的最有效方案：800μg/d葉酸是降低同型半胱氨酸水平的閾值劑量

紅細(xì)胞葉酸水平將在4周內(nèi)>906nmol/L

維生素B2,B6

和B12

也參與同型半胱氨酸的代謝其它維生素、礦物質(zhì)以及微量元素也有助于優(yōu)化妊娠后果800微克葉酸－－有效降低NTDs所需葉酸的最佳劑量補(bǔ)充多種維生素是降低先天畸形發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的最有效方案：800微克71國內(nèi)外專家介紹:“圍孕期女性增補(bǔ)含生理劑量葉酸的復(fù)合維生素片預(yù)防神經(jīng)管畸形和其他出生缺陷”這一研究成果是目前世界上唯一的用安全、有效、簡單、經(jīng)濟(jì)的方法預(yù)防人類非常嚴(yán)重、發(fā)生率較高的出生缺陷疾病的有效措施，不僅可以全面改善圍孕期女性的營養(yǎng)狀況，而且可以保障新生兒的出生安全、健康.”

“愛樂維是全球唯一經(jīng)雙盲對照臨床證實(shí)能有效預(yù)防和降低神經(jīng)管畸形的初發(fā)達(dá)92％和其他出生缺陷達(dá)47％”的孕產(chǎn)婦專用的復(fù)合維生素片結(jié)論國內(nèi)外專家介紹:“愛樂維是全球唯一經(jīng)雙盲對照臨床證實(shí)能有效預(yù)72提綱出生缺陷定義及分類我國出生缺陷概況出生缺陷發(fā)生的原因出生缺陷的預(yù)防神經(jīng)管畸形的預(yù)防圍孕期補(bǔ)充含生理劑量葉酸的復(fù)合維生素片對出生缺陷的一級預(yù)防提綱出生缺陷定義及分類73定義:出生缺陷主要是指胚胎或胎兒先天結(jié)構(gòu)或功能異常，可以是發(fā)生在消化道、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和肢體的結(jié)構(gòu)異常，也可以時(shí)先天性代謝異常。出生缺陷是圍產(chǎn)兒死亡和嬰幼兒死亡的首要原因。出生缺陷不包括早產(chǎn)兒、低出生體重兒等。出生缺陷定義定義:出生缺陷主要是指胚胎或胎兒先天結(jié)構(gòu)或功能異常，可以是發(fā)74常見出生缺陷的分類形態(tài)異常變形缺陷裂解缺陷發(fā)育不良畸形缺陷功能障礙先天性智力低下常見出生缺陷的分類形態(tài)異常75A.

一個(gè)無腦畸形嬰兒的前面觀；這些無腦畸形嬰兒通常在出生后的幾天內(nèi)死亡B.

同一個(gè)無腦畸形嬰兒的后面觀，頸部和胸部脊柱裂

神經(jīng)管畸形無腦兒脊柱裂A.一個(gè)無腦畸形嬰兒的前面觀；這些無腦畸形嬰兒通常在出生后76唇裂腭裂唇裂腭裂唇裂腭裂唇裂腭裂77多指多趾多指多趾78先天性心臟病先天性心臟病79肢體畸形A.單側(cè)肢體缺如（無肢畸形）B.機(jī)體未形成手臂和手。這種發(fā)育異常發(fā)生在妊娠的第4－8月

肢體畸形A.單側(cè)肢體缺如（無肢畸形）80唐氏綜合征唐氏綜合征81提綱出生缺陷定義及分類我國出生缺陷概況出生缺陷發(fā)生的原因出生缺陷的預(yù)防神經(jīng)管畸形的預(yù)防圍孕期補(bǔ)充含生理劑量葉酸的復(fù)合維生素片對出生缺陷的一級預(yù)防提綱出生缺陷定義及分類82

我國出生缺陷的現(xiàn)狀(數(shù)量和種類)

全世界每年500多萬出生缺陷

我國每年100萬出生缺陷，占出生的5%

先天性心臟病22萬神經(jīng)管畸形10萬唇腭裂5萬唐氏綜合征3萬我國出生缺陷的現(xiàn)狀(數(shù)量和種類)83<全國婦幼衛(wèi)生檢測辦公室中國出生缺陷檢測中心>1988-2002年全國先天畸形總發(fā)生率（1/萬）<全國婦幼衛(wèi)生檢測辦公室中國出生缺陷檢測中心>1988-84全國先天畸形順位1996年1.總唇裂(14.5/萬）2.神經(jīng)管缺陷(13.6/萬）3.多指趾(9.2/萬）4.先天性腦積水(6.5/萬）5.先天性心臟病(6.2/萬）6.肢體短縮(5.2/萬）2002年1.總唇裂(13.6/萬）2.多指趾(12.6/萬）3.先天性心臟病(10.6/萬）4.神經(jīng)管缺陷(10.6/萬）5.先天性腦積水(7.5/萬）6.肢體短縮(6.5/萬）全國先天畸形順位1996年2002年85中國出生缺陷明顯高于發(fā)達(dá)國家中國出生缺陷明顯高于發(fā)達(dá)國家86常見出生缺陷的分類課件87據(jù)估計(jì),我國主要BD經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)為：神經(jīng)管畸形： 2億唐氏綜合癥： 20億先天性心臟?。?130億據(jù)估計(jì),我國主要BD經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)為：88提綱出生缺陷定義及分類我國出生缺陷概況出生缺陷發(fā)生的原因出生缺陷的預(yù)防神經(jīng)管畸形的預(yù)防圍孕期補(bǔ)充含生理劑量葉酸的復(fù)合維生素片對出生缺陷的一級預(yù)防提綱出生缺陷定義及分類890-18天12周40周2.胚胎發(fā)生:基本器官和四肢將形成，并產(chǎn)生功能

3.胎兒發(fā)育：所有的器官和系統(tǒng)都已成形，開始產(chǎn)生功能，并且隨著細(xì)胞分裂而長大

1

2

31.胚細(xì)胞樣轉(zhuǎn)變:卵裂、植入(相當(dāng)于著床)

和原腸胚形成

胎兒的宮內(nèi)發(fā)育分為3個(gè)階段

0-1812402.胚胎發(fā)生:基本器官和四肢將形成，并產(chǎn)90出生缺陷在胎兒發(fā)育的三個(gè)階段

都有可能發(fā)生胚細(xì)胞樣轉(zhuǎn)變階段的畸形（如，聯(lián)體嬰）胚胎畸形神經(jīng)管畸形肢體缺如腎發(fā)育不全先天性心臟病或泌尿道畸形唇裂＋腭裂胎兒畸形胎兒發(fā)育階段，引起畸形病例極少胎兒發(fā)育階段，致畸因子作用下，可能發(fā)生胎兒發(fā)育遲緩、早產(chǎn)和低出生體重兒出生缺陷在胎兒發(fā)育的三個(gè)階段

都有可能發(fā)生胚細(xì)胞樣轉(zhuǎn)變階段的91引起出生缺陷的原因遺傳因素母體的營養(yǎng)狀況藥物致畸生物理化因素引起出生缺陷的原因遺傳因素92遺傳因素染色體結(jié)構(gòu)異?；蛲蛔兓蛑亟M遺傳因素染色體結(jié)構(gòu)異常93

圍孕期補(bǔ)充維生素和礦物質(zhì)，可以預(yù)防和降低微量營養(yǎng)素缺乏引起的出生缺陷母體營養(yǎng)狀況

維生素、微量元素和礦物質(zhì)攝入不足的不良影響圍孕期補(bǔ)充維生素和礦物質(zhì)，可以預(yù)防和降低微量營養(yǎng)素缺乏引起94明確致畸的藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)乙醇(Alcohol)氨基喋呤Aminopterin)雄激素(Androgen)卡馬西平(Carbamazepine)氯化聯(lián)苯(Chlorbiphenyl)雙香豆素(Coumarin)環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)丹那唑(Danazol)乙烯雌酚(Diethylstilbesterol)(Etretinate)異維甲酸(Isotretinoin)鋰(Lithium)甲巰米唑(Methimazol)氨甲蝶呤（Methotrexale）青霉胺(Penicillamine)苯妥英鈉(SodiumPhenytoin)放射活性碘(Radioactiveiodine)四環(huán)素(Tetracycline)三甲雙酮(Trimethadione)丙戊酸(Valpoicacid)明確致畸的藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)異維甲酸(95生物理化因素化學(xué)致畸因素接觸有害（毒）化學(xué)物質(zhì)酒精、尼古丁、毒品物理致畸因素：射線、超聲波、噪聲、高熱生物致畸因素：風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、微生物（弓形體）生物理化因素96提綱出生缺陷定義及分類我國出生缺陷概況出生缺陷發(fā)生的原因出生缺陷的預(yù)防神經(jīng)管畸形的預(yù)防圍孕期補(bǔ)充含生理劑量葉酸的復(fù)合維生素片對出生缺陷的一級預(yù)防提綱出生缺陷定義及分類97出生缺陷，預(yù)防勝于治療基因突變或多態(tài)性各種維生素協(xié)同作用，可達(dá)到預(yù)防和降低神經(jīng)管畸形和其他先天畸形的目的遺傳因素(不可控)環(huán)境因素(可控)營養(yǎng)因素(可干預(yù))藥物致畸(可干預(yù))生物理化因素(可干預(yù))出生缺陷，預(yù)防勝于治療基因突變各種維生素協(xié)同作用，可達(dá)到預(yù)防98NCMIHPUHSC出生缺陷的預(yù)防措施預(yù)防措施類別效果一級預(yù)防預(yù)防發(fā)生，降低出生缺陷率二級預(yù)防避免出生，降低部分出生缺陷率三級預(yù)防避免致殘，減輕“疾病負(fù)擔(dān)”NCMIH出生缺陷的預(yù)防措施預(yù)防措施類別效99NCMIHPUHSC已知有效的出生缺陷一級預(yù)防措施（預(yù)防出生缺陷發(fā)生）增補(bǔ)含葉酸的復(fù)合維生素片

可預(yù)防70%神經(jīng)管畸形、15%其他重大體表畸形、35%先心病接種風(fēng)疹疫苗可預(yù)防1/1,000先天性風(fēng)疹綜合征避免孕期不必要的自行亂用藥和大量飲酒早期發(fā)現(xiàn)和治療糖尿病和高血壓等疾病避免孕期接觸有害物質(zhì)(重金屬、溶劑、農(nóng)藥）避免近親結(jié)婚生育和大齡(>35歲）生育可預(yù)防單基因缺陷和染色體異常NCMIH已知有效的出生缺陷一級預(yù)防措施100NCMIHPUHSC產(chǎn)前篩查和診斷是有效的出生缺陷二級預(yù)防措施胎兒B超檢查（體表和內(nèi)臟結(jié)構(gòu)畸形）孕婦血清生化檢查（二聯(lián)、三聯(lián)-神經(jīng)管畸形、腹壁畸形、染色體異常）羊膜腔穿刺或CVS（染色體異常、地中海貧血、G6PD缺陷、常見單基因?。㎞CMIH產(chǎn)前篩查和診斷是有效的出生缺陷二級預(yù)防措施101我國采取出生缺陷預(yù)防對策的效果如以上一級和二級預(yù)防措施在全國80%的人群中推廣，預(yù)計(jì)：出生缺陷率可降低40%左右嬰兒死亡率可降低35%左右我國采取出生缺陷預(yù)防對策的效果如以上一級和二級預(yù)防措施在全國102提綱出生缺陷定義及分類我國出生缺陷概況出生缺陷發(fā)生的原因出生缺陷的預(yù)防神經(jīng)管畸形的預(yù)防圍孕期補(bǔ)充含生理劑量葉酸的復(fù)合維生素片對出生缺陷的一級預(yù)防提綱出生缺陷定義及分類103神經(jīng)管畸形及其分類神經(jīng)管畸形(NTD)是脊柱和大腦發(fā)育過程中神經(jīng)管發(fā)育障礙引起的畸形的總稱。神經(jīng)管閉合不全被稱為脊柱裂。神經(jīng)管內(nèi)部的組織可能會通過未閉合和部位向外突出。如果突出的部分只包含了脊髓膜，那就是脊膜膨出；如果突出的部分也包括脊

髓，那就是脊膜脊髓

膨出；如果突出的部

分還包含了腦組織，

那就是腦膨出神經(jīng)管畸形及其分類神經(jīng)管畸形(NTD)是脊柱和大腦發(fā)育過程中104神經(jīng)管缺陷1.

中國發(fā)生率高于發(fā)達(dá)國家，仍有下降空間2.產(chǎn)前診斷在降低NTD發(fā)生率方面有重要作用，應(yīng)全面提高各級醫(yī)院的產(chǎn)前診斷水平，特別是脊柱裂的產(chǎn)前診斷水平3.存在明顯的地域差異，北方省份發(fā)生率明顯高于南方省份，北方省份尤應(yīng)重視針對NTD的產(chǎn)前診斷水平4.農(nóng)村高于城市，除產(chǎn)前診斷外，應(yīng)提高含葉酸的復(fù)合維生素對神經(jīng)管缺陷干預(yù)的實(shí)施效果

神經(jīng)管缺陷1.中國發(fā)生率高于發(fā)達(dá)國家，仍有下降空間105北方省份發(fā)生率北京4.2天津4.8河北20.8山西52.0內(nèi)蒙32.2遼寧10.9吉林8.4黑龍江7.1河南19.7山東6.2陜西26.9甘肅33.1青海20.1寧夏13.8新疆----南方省份發(fā)生率上海4.8江蘇3.0浙江5.9安徽3.9福建4.1江西7.5湖北4.9湖南8.0廣東5.0廣西8.5海南12.5四川5.0貴州13.5云南8.8西藏----重慶5.1

2002年全國南北方各省NTDs發(fā)生率（1/萬）北方省份發(fā)生率北京4.2天津4.8河北20.8山西5106神經(jīng)管畸形可能的發(fā)病機(jī)理大多數(shù)病例的發(fā)病機(jī)理不清楚高同型半胱氨酸血癥或蛋氨酸缺乏能誘發(fā)神經(jīng)管畸形B族維生素包括天然和合成的葉酸在同型半胱氨酸代謝中起著重要作用神經(jīng)管畸形可能的發(fā)病機(jī)理大多數(shù)病例的發(fā)病機(jī)理不清楚107神經(jīng)管畸形相關(guān)的病因?qū)W遺傳因素環(huán)境因素Methylene-tetrahydrofolate-reductasegene基因異常Methioninesyntasegene合成酶基因TranscriptionfactorAP-2gene轉(zhuǎn)錄因子葉酸缺乏VitB缺乏蛋氨酸的攝入

高同型半胱氨酸血癥神經(jīng)管畸形細(xì)胞毒性引起細(xì)胞DNA損傷細(xì)胞凋亡

神經(jīng)管畸形相關(guān)的病因?qū)W遺傳因素環(huán)境因素Methylene-t108同型半胱氨酸濃度升高是引起神經(jīng)管畸形的主要原因遺傳因素和營養(yǎng)因素是影響同型半胱氨酸代謝的兩大因素遺傳因素目前屬于人為不可控制的因素營養(yǎng)環(huán)境成為可以干預(yù)的手段神經(jīng)管畸形的干預(yù)機(jī)制同型半胱氨酸濃度升高是引起神經(jīng)管畸形的主要原因神經(jīng)管畸形的干109*MTHFR亞甲基四氫葉酸還原酶,當(dāng)MTHFR基因突變或多態(tài)性影響5-甲基四氫葉酸合成,導(dǎo)致同型半胱氨酸濃度升高.葉酸、維生素B2、B6、B12的缺乏誘發(fā)

神經(jīng)管畸形的重要原因（機(jī)制）基因突變或多態(tài)性葉酸的作用——為分解同型半胱氨酸的物質(zhì)5-甲基-四氫葉酸提供基礎(chǔ)原料維生素B2的作用——為分解同型半胱氨酸的物質(zhì)5-甲基-四氫葉酸的合成提供輔酶維生素B12的作用—為分解同型半胱氨酸提供輔酶維生素B6的作用——為分解同型半胱氨酸提供輔酶遺傳因素營養(yǎng)因素（可干預(yù)）(不可控)各種維生素協(xié)同作用,共同促進(jìn)同型半胱氨酸的代謝達(dá)到預(yù)防神經(jīng)管畸形的目的*MTHFR亞甲基四氫葉酸還原酶,葉酸、維生素B2、B6、B110我國育齡婦女的葉酸營養(yǎng)狀況如何？總的來講，我國育齡婦女體內(nèi)葉酸缺乏的現(xiàn)象是比較普遍婦女懷孕后，母體子宮、胎盤的增長和胎兒的生長發(fā)育對葉酸的需要量還會增加，越接近懷孕后期越容易缺乏葉酸，使得懷孕婦女體內(nèi)葉酸缺乏更加普遍。

我國育齡婦女的葉酸營養(yǎng)狀況如何？111

胎兒神經(jīng)管發(fā)生和閉合在受孕后28天內(nèi)完成

預(yù)防神經(jīng)管畸形，時(shí)間是關(guān)鍵胎兒神經(jīng)管發(fā)生和閉合在受孕后28天內(nèi)完成預(yù)防神經(jīng)管畸形，112提綱出生缺陷定義及分類我國出生缺陷概況出生缺陷發(fā)生的原因出生缺陷的預(yù)防神經(jīng)管畸形的預(yù)防圍孕期補(bǔ)充含生理劑量葉酸的復(fù)合維生素片對出生缺陷的一級預(yù)防提綱出生缺陷定義及分類113圍孕期補(bǔ)充含生理劑量葉酸的復(fù)合維生素片對出生缺陷的一級預(yù)防Prof.Andrew.E.Czeizel,MD,

C.Sc.,D.Sc.WHO設(shè)在布達(dá)佩斯的遺傳病控制中心主任圍孕期補(bǔ)充含生理劑量葉酸的復(fù)合維生素片對出生缺陷的一級預(yù)防P114多基因遺傳:再發(fā)的概率比初發(fā)高10倍環(huán)境因素:飲食，營養(yǎng)等因素孕早期是關(guān)鍵:受孕后第15至第28天形成,因而“圍孕期補(bǔ)充維生素”具有重要意義神經(jīng)管畸形（NTD）特征多基因遺傳:再發(fā)的概率比初發(fā)高10倍神經(jīng)管畸形（NTD）115既往降低再發(fā)神經(jīng)管畸形發(fā)生的

干預(yù)性研究的數(shù)據(jù)及結(jié)果既往降低再發(fā)神經(jīng)管畸形發(fā)生的

干預(yù)性研究的數(shù)據(jù)及結(jié)果11695%產(chǎn)下NTD子代的婦女無以往NTD妊娠史通過圍孕期補(bǔ)充含葉酸的多種維生素，是否能降低NTD的初次發(fā)生？葉酸用藥最大劑量(>1mg,如:4mg)不適于大樣本人群或缺乏醫(yī)療監(jiān)控的情形下應(yīng)用。因此引出的問題：生理劑量(<1mg)的補(bǔ)充是否有效？圍孕期多種維生素的補(bǔ)充，可能出現(xiàn)的其它作用？匈牙利隨機(jī)雙盲對照臨床試驗(yàn)(RCT)的研究目的95%產(chǎn)下NTD子代的婦女無以往NTD妊娠史匈牙利隨機(jī)雙盲對117試驗(yàn)用藥成分表

多種維生素

(愛樂維?)

安慰劑

微量元素維生素A4000IUB11.6mgB21.8mg煙酰胺19.0mgB62.6mg泛酸鈣10.0mg生物素0.2mgB124.0mcgC100.0mg7.5mgD500.0IUE15.0mg葉酸0.8mg礦物質(zhì)鈣125.0mg磷125.0mg鎂100.0mg鐵60.0mg微量元素銅1.0mg1.0mg錳1.0mg1.0mg鋅7.5mg7.5mg試驗(yàn)用藥118RCT研究結(jié)果:

減少神經(jīng)管畸形的初發(fā)2.786.90.0002471維生素組（愛樂維?配方）Per1000No.Per1000No.RR(with95%confidenceinterval)=0.06(0.00,0.63)FishertestP2=0.012.786.62.516*2391對照組（礦物質(zhì)）NTD的預(yù)測數(shù)觀察到的NTD提供子代信息的對象人數(shù)*無腦畸形2,腰或胸脊柱裂2,無腦畸形合并脊柱裂2RCT研究結(jié)果:

減少神經(jīng)管畸形的初發(fā)2.786.90.119其他反應(yīng)月經(jīng)周期較前規(guī)律性生活無明顯差異受孕率提高5%受孕成功時(shí)間縮短體重?zé)o增長受孕前補(bǔ)充多種維生素其他反應(yīng)月經(jīng)周期較前規(guī)律受孕前補(bǔ)充多種維生素120在受孕后補(bǔ)充多種維生素早孕反應(yīng)減少

-愛樂維和安慰劑組,重度早孕反應(yīng)的發(fā)生率分別為3.0%和6.6%，愛樂維顯示了良好的療效。 -同時(shí),針對輕度早孕反應(yīng)，愛樂維組發(fā)生率也低于安慰劑組。不增加孕婦體重顯著降低NTD以外的其他CAs

其他反應(yīng)在受孕后補(bǔ)充多種維生素早孕反應(yīng)減少其他反應(yīng)121CAs類型CAs組別多種維生素組(N=2,471)非多維組

(N=2,391)RR(with95%CI)No.RateNo.Rate單一CAs

NTD

頜面部裂

心血管畸形

泌尿道畸形肢體缺如

肥厚性幽門狹窄

其他

0

4

10

2

1

2

22

0.0

1.62

4.05

0.81

0.40

0.81

8.90

6

5

20

9

5

8

32

2.51

2.09

8.36

3.76

2.09

3.34

13.38

0.07(0.04,0.13)

0.77(0.22,2.69)

0.42(0.19,0.98)

0.21(0.05,0.95)

0.19(0.03,1.18)

0.24(0.05,1.14)

0.68(0.37,1.10)多種CAs104.05125.020.81(0.36,1,26)Total5120.649740.570.53(0.35,0.70)圍孕期補(bǔ)充多種維生素和對照組

（非多維組）的對照研究結(jié)果CAs類型多種維生素組(N=2,471)非多維組

(N=2,122驗(yàn)證圍孕期補(bǔ)充多種維生素是否可以減少泌尿道和心血管畸形，肢體缺如和幽門狹窄。對降低NTD發(fā)生作出準(zhǔn)確的評估。獲取頜面部裂畸形的相關(guān)數(shù)據(jù)。大規(guī)模人群臨床干預(yù)對照研究的目的驗(yàn)證圍孕期補(bǔ)充多種維生素是否可以減少泌尿道和心血管畸形，肢體123干預(yù)性研究補(bǔ)充組未補(bǔ)充組隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)

子代數(shù)子代患NTD數(shù)量

RR(95%CI)

2,471

0

2,391

6

群體雙盲對照研究

子代數(shù)子代患NTD數(shù)量OR(95%CI)

3,056

1

3,056

9總計(jì)

子代數(shù)子代患NTD數(shù)量OR(95%CI)

5,527

1

5,447

150.06(0.04,0.13)0.11(0.01,0.91)0.08(0.01,0.47)兩項(xiàng)匈牙利圍孕期含葉酸多種維生素補(bǔ)充的臨床研究中NTD的減少狀況干預(yù)性研究補(bǔ)充組未補(bǔ)充組隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)

子代數(shù)

2,471

0124心血管CAsRCTTCSPooleddataMV

(N=2,471)

No.No-MV

(N=2,391)

No.MV

(N=3,056)

No.No-MV

(N=3,056)

No.MV

(N=5,527)

No.No-MV

(N=5,447)

No.室間隔

室間隔缺損

其它 小計(jì)

2

1

3

8

2

10

5

3

8

19

1

20

7

4

11

27

3

30其他71023303040總計(jì)102031504170OR(with95%CI)0.42(0.19,0.98)0.60(0.38,0.96)0.57(0.39,0.85)在多種維生素補(bǔ)充組(MV)和未補(bǔ)充組(No-MV)中提示子代患心血管畸形的數(shù)量心血管CAsRCTTCSPooleddataMV

(N=2125泌尿道CAsRCTTCSPooleddataMV

(N=2,471)

No.No-MV

(N=2,391)

No.MV

(N=3,056)

No.No-MV

(N=3,056)

No.MV

(N=5,527)

No.No-MV

(N=5,447)

No.腎缺如/發(fā)育不全多囊腎梗阻性Cas腎盂輸尿管連接處狹窄其它小計(jì)01

0

1

131

4

1

522

2

8

1000

13

6

1923

2

9

1131

17

7

24總計(jì)2914191628OR(with95%CI)0.21(0.05,0.95)0.71(0.33,1.50)0.50(0.30,1.04)在多種維生素補(bǔ)充組(MV)和未補(bǔ)充組(No-MV)中

提示子代患泌尿道先天性畸形的數(shù)量泌尿道CAsRCTTCSPooleddataMV

(N=2126其它“candidate”CAsRCTTCSPooleddataMV

(N=2,471)

No.No-MV

(N=2,391)

No.MV

(N=3,056)

No.No-MV

(N=3,056)

No.MV

(N=5,527)

No.No-MV

(N=5,447)

No.頜面部裂

唇裂±腭裂433275

后腭裂021113

共計(jì)454388 OR(with95%CI)0.77(0.22,2.69)1.63(0.31,28.8)0.99(0.37,2.63)肢體缺如151328 OR(with95%CI)0.19(0.03,1.18)0.33(0.01,3.71)0.25(0.05,1.16)肥厚性幽門狹窄2802210 OR(with95%CI)0.24(0.05,1.14)0.00(0.00,26.8)0.20(0.04,0.90)直腸/肛管閉鎖/狹窄011415 OR(with95%CI)–0.31(0.02,2.52)0.20(0.02,1.69)在多種維生素補(bǔ)充組(MV)和未補(bǔ)充組(No-MV)中

提示子代患其他先天性畸形的數(shù)量

其它“candidate”CAsRCTTCSPooled127

1)對預(yù)防NTD的發(fā)生，效果顯著優(yōu)于單獨(dú)使用葉酸。(約90%)2)可減少心血管先天性畸形的發(fā)病率,尤其是室間隔缺損、泌尿道阻塞性先天性畸形和腎盂輸尿管連接處的狹窄或梗阻3)可減少先天性肢體缺如，先天性幽門狹窄，直腸/肛管狹窄/梗阻的發(fā)生4)對預(yù)防頜面部裂畸形的發(fā)生無效(劑量依賴性效應(yīng)?)圍孕期多種維生素補(bǔ)充(含0.8mg葉酸)結(jié)論1)對預(yù)防NTD的發(fā)生，效果顯著優(yōu)于單獨(dú)使用葉酸。1285)主要的先天性畸形的發(fā)生率降低約1/3。6)先天性畸形初級預(yù)防明顯優(yōu)于所謂的二級預(yù)防。7)消極對待“補(bǔ)充葉酸/多種維生素（如食物強(qiáng)化供給或未受孕期補(bǔ)充）用于一級預(yù)防先天性畸形”的做法，應(yīng)視為對公共衛(wèi)生的失職。結(jié)論（續(xù)）5)主要的先天性畸形的發(fā)生率降低約1/3。結(jié)論129飲食：攝入富含葉酸和其他維生素的食物圍孕期葉酸和多種維生素的補(bǔ)充食品強(qiáng)化總體預(yù)防飲食：攝入富含葉酸和其他維生素的食物圍孕期葉酸和多種維生素的130為增加葉酸攝入量采用膳食療法的難點(diǎn)

葉酸平均實(shí)際攝入量低0.18mg/day

理想的葉酸攝入量0.66mg/day膳食中葉酸的生物利用度低30-80%

天然膳食中的葉酸在增加機(jī)體葉酸水平的作用不大(飲食中大量攝入葉酸并未增加紅細(xì)胞中葉酸水平)為增加葉酸攝入量采用膳食療法的難點(diǎn)葉酸平均實(shí)際攝入量低131由于膳食葉酸的生物利用度較低，因此即使攝取富含葉酸的食物，也需要攝入大量的食物才能達(dá)到推薦的每日攝入量（RDI）——800ug（5）。圖表顯示了一些食物，需要攝取多少公斤的量才能達(dá)到RDI的量。天然葉酸的生物利用度低于

葉酸補(bǔ)充劑由于膳食葉酸的生物利用度較低，因此即使攝取富含葉酸的食物，也132

圍孕期微量營養(yǎng)素的補(bǔ)充

在普及上存在的障礙大部分妊娠為非計(jì)劃性

在有計(jì)劃妊娠中只有少部分補(bǔ)充了多種維生素和礦物質(zhì)理論問題(單一葉酸給藥或多種維生素給藥，劑量問題)圍孕期微量營養(yǎng)素的補(bǔ)充

在普及上存在的障礙大部分妊娠為非計(jì)133單純?nèi)~酸和復(fù)合維生素

在降低NTD初發(fā)的學(xué)術(shù)爭議美國：向計(jì)劃妊娠的育齡婦女推薦使用葉酸：0.4mg/perday爭議點(diǎn)：缺乏科學(xué)依據(jù)目前只有含葉酸的復(fù)合維生素具有相