多發(fā)性骨髓瘤課件

多發(fā)性骨髓瘤

（multiplemyeloma，MM）

多發(fā)性骨髓瘤

（mult講授目的和要求

了解MM的定義、病因及發(fā)病機(jī)制熟悉MM病理生理掌握MM臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查掌握MM診斷和鑒別診斷了解分期及預(yù)后掌握MM治療方法講授目的和要求

了解MM的定義、病因及發(fā)病機(jī)制講授主要內(nèi)容

定義病因發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷及鑒別診斷治療講授主要內(nèi)容

定義

定義

多發(fā)性骨髓瘤(multiplemyelomaMM):是一種以異常漿細(xì)胞在骨髓異常增生,引起骨髓造血功能衰竭,產(chǎn)生異常增多的單克隆免疫球蛋白,并導(dǎo)致多發(fā)性骨骼破壞等一系列病理改變?yōu)樘卣鞯臐{細(xì)胞疾病.

定義

多發(fā)性骨髓瘤(m

漿細(xì)胞

漿細(xì)胞(plasmacell),又稱效應(yīng)B細(xì)胞.是骨髓中比例較少的白細(xì)胞,漿細(xì)胞在體內(nèi)主要分布在淋巴結(jié)和脾臟.漿細(xì)胞還可見于消化管和呼吸道固有膜的結(jié)締組織內(nèi).漿細(xì)胞具有合成,貯存抗體即免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)的功能,參與體液免疫反應(yīng).

漿細(xì)胞

漿細(xì)胞(plasmacell),

M蛋白(MonoclonalProtein)

即單克隆免疫球蛋白是指理化性質(zhì)十分均一,無與抗源結(jié)合的免疫活性(無完整結(jié)構(gòu),無活性)的免疫球蛋白.

M蛋白(MonoclonalProtein)

即單克隆本周氏蛋白(Berce—Jones)

異常漿細(xì)胞合成的M蛋白的多肽鏈亞單位(輕鏈),因輕鏈為小分子可經(jīng)腎小球?yàn)V過排除,這種輕鏈在尿中以凝溶蛋白的形式排出體外.

本周氏蛋白(Berce—Jones)

異常

流行病學(xué)

我國MM發(fā)病率約為1/10萬，低于西方工業(yè)發(fā)達(dá)國家（約4/10萬）。發(fā)病年齡大多在50~60歲之間，40歲以下者較少見，男女之比為3：2。流行病學(xué)

我國MM發(fā)病率約為1/1【病因和發(fā)病機(jī)制】細(xì)胞因子白介素-6（IL-6）是促進(jìn)B細(xì)胞分化成漿細(xì)胞的調(diào)節(jié)因子。進(jìn)展性MM患者骨髓中IL-6異常升高，提示以IL-6為中心的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)導(dǎo)致骨髓瘤細(xì)胞增生?！静∫蚝桶l(fā)病機(jī)制】細(xì)胞因子白介素-6（IL-6）是促進(jìn)B細(xì)胞【病理生理和臨床表現(xiàn)】（一）骨髓瘤細(xì)胞對骨髓和其他組織器官的浸潤與破壞（二）骨髓瘤細(xì)胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonalimmunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊亂（三）腎功能損害【病理生理和臨床表現(xiàn)】（一）骨髓瘤細(xì)胞對骨髓和其他組織器官的

（一）骨髓瘤細(xì)胞對骨髓和其他

組織器官的浸潤與破壞1、骨骼破壞

骨質(zhì)疏松及溶骨性破壞，病理性骨折。骨痛為常見癥狀，隨病情發(fā)展而加重。疼痛部位多在骶部，其次為胸廓和肢體?；顒?dòng)或扭傷后劇痛者有自發(fā)性骨折的可能，多發(fā)生在肋骨、鎖骨、下胸椎和上腰椎。多處肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或脊柱畸形。骨髓瘤細(xì)胞浸潤引起胸、肋、鎖骨連接處發(fā)生串珠樣結(jié)節(jié)者為本病的特征之一，如浸潤骨髓可引起骨髓病性貧血。單個(gè)骨骼損害稱為孤立性骨髓瘤。（一）骨髓瘤細(xì)胞對骨髓和其他

（一）骨髓瘤細(xì)胞對骨髓和其他

組織器官的浸潤與破壞

2、髓外侵潤①器官腫大如淋巴結(jié)、腎和肝脾腫大。②神經(jīng)損害胸、腰椎破壞壓迫脊髓所致截癱較常見，其次為神經(jīng)根受累。腦神經(jīng)癱瘓較少見。多發(fā)性神經(jīng)病變，呈雙側(cè)對稱性遠(yuǎn)端感覺和運(yùn)動(dòng)障礙。如同時(shí)有多發(fā)性神經(jīng)病變、器官腫大、內(nèi)分泌病、單株免疫球蛋白血癥和皮膚改變者，稱為POEMS綜合癥。③髓外骨髓瘤孤立性病變位于口腔及呼吸道等軟組織中。④漿細(xì)胞白血病系骨髓瘤細(xì)胞侵潤外周血所致，漿細(xì)胞超過2.0×109/L時(shí)即可診斷，大多屬IgA型，其癥狀和治療同其他急性白血病。（一）骨髓瘤細(xì)胞對骨髓和其他

（二）骨髓瘤細(xì)胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonalimmunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊亂1.感染是導(dǎo)致死亡的第一位原因。因正常多株免疫球蛋白產(chǎn)生受抑及中性粒細(xì)胞減少，免疫力底下，容易發(fā)生各種感染，如細(xì)菌性肺炎和尿路感染，甚至敗血癥。病毒感染以帶狀皰疹多見。2.高黏滯綜合癥血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚體，可使血液黏滯性過高，引起血流緩慢、組織淤血和缺氧。癥狀有頭昏、眩暈、眼花、耳鳴、手指麻木、冠狀動(dòng)脈供血不足、慢性心力衰竭等患者可發(fā)生意識(shí)障礙。（二）骨髓瘤細(xì)胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonali（二）骨髓瘤細(xì)胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonalimmunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊亂3.出血傾向鼻出血、牙齦出血和皮膚紫癜多見。出血的機(jī)制：①血小板減少，且M蛋白包在血小板表面，影響血小板的功能；②凝血障礙：M蛋白與纖維蛋白單體結(jié)合，影響纖維蛋白多聚化，M蛋白尚可直接影響因子Ⅷ的活性；③血管壁因素：高免疫球蛋白血癥和淀粉樣變性損傷血管壁。4.淀粉樣變性和雷諾現(xiàn)象少數(shù)患者，尤其是IgD型，可發(fā)生淀粉樣變性，常見舌肥大、腮腺腫大、心臟擴(kuò)大、腹瀉便秘、皮膚苔蘚樣變、外周神經(jīng)病變以及肝腎功能損害等。如M蛋白為冷球蛋白，則引起雷諾現(xiàn)象。（二）骨髓瘤細(xì)胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonali（三）腎功能損害為僅次于感染的致死原因。臨床表現(xiàn)有蛋白尿、管型尿和急、慢性腎衰竭。急性腎衰竭多因脫水、感染、靜脈腎孟造影等引起。慢性腎衰竭的發(fā)病機(jī)制：①游離輕鏈（本周蛋白）被腎近曲小管吸收后沉積在上皮細(xì)胞漿內(nèi)，使腎小管細(xì)胞變性，功能受損。如蛋白管型阻塞，則導(dǎo)致腎小管擴(kuò)張②高血鈣引起多尿，以至少尿；③尿酸過多，沉積在腎小管。（三）腎功能損害為僅次于感染的致死原因。臨床表現(xiàn)有蛋白尿、管血象骨髓象檢驗(yàn)其它檢驗(yàn)血骨檢驗(yàn)其它【實(shí)驗(yàn)室和其他檢查】（一）血象貧血可為首見征象，多屬正常細(xì)胞性貧血。血片中紅細(xì)胞排列成錢串狀（緡錢狀），可伴有少數(shù)幼粒、幼紅細(xì)胞。血沉顯著增快。晚期骨髓瘤細(xì)胞在血中大量出現(xiàn)，形成漿細(xì)胞白血病?！緦?shí)驗(yàn)室和其他檢查】（一）血象

血片中的漿細(xì)胞及紅細(xì)胞串錢狀排列血片中的漿細(xì)胞及紅細(xì)胞串錢狀排列多發(fā)性骨髓瘤血象多發(fā)性骨髓瘤血象【實(shí)驗(yàn)室和其他檢查】（二）骨髓

異常漿細(xì)胞大于10%，并伴有質(zhì)的改變。該細(xì)胞大小形態(tài)不一。細(xì)胞漿呈灰藍(lán)色，有時(shí)可見多核（2~3個(gè)核），核內(nèi)有核仁1~4個(gè)，核旁淡染區(qū)消失，胞漿內(nèi)可有少數(shù)嗜苯胺藍(lán)顆粒，偶見嗜酸性球狀包涵體（Russel小體）或大小不等的空泡（mottcell）。核染色質(zhì)疏松，有時(shí)凝集成大塊，但不呈車輪狀排列。自骨壓痛處穿刺，可提高陽性率。骨髓瘤細(xì)胞免疫表型為CD38+、CD56+，80%的骨髓瘤患者IgH基因重排陽性?！緦?shí)驗(yàn)室和其他檢查】（二）骨髓

高倍鏡下，骨髓瘤細(xì)胞明顯增生高倍鏡下，骨髓瘤細(xì)胞明顯增生

以原始骨髓瘤細(xì)胞為主以原始骨髓瘤細(xì)胞為主

幼稚骨髓瘤細(xì)胞增生幼稚骨髓瘤細(xì)胞增生

以成熟骨髓瘤細(xì)胞為主以成熟骨髓瘤細(xì)胞為主多發(fā)性骨髓瘤骨髓象（漿細(xì)胞樣骨髓瘤細(xì)胞）多發(fā)性骨髓瘤骨髓象（漿細(xì)胞樣骨髓瘤細(xì)胞）多發(fā)性骨髓瘤骨髓象（網(wǎng)狀細(xì)胞樣骨髓瘤細(xì)胞）多發(fā)性骨髓瘤骨髓象（網(wǎng)狀細(xì)胞樣骨髓瘤細(xì)胞）

桑椹狀骨髓瘤細(xì)胞桑椹狀骨髓瘤細(xì)胞

葡萄狀骨髓瘤細(xì)胞葡萄狀骨髓瘤細(xì)胞

Russel小體Russel小體【實(shí)驗(yàn)室和其他檢查】（三）血液生化檢查

1.單株免疫球蛋白血證的檢查（1）蛋白電泳：骨髓瘤細(xì)胞克隆產(chǎn)生分子結(jié)構(gòu)相同的單株免疫球蛋白或輕鏈片段。因此血清或尿液在蛋白電泳時(shí)可見一濃而密集的染色帶，掃描呈現(xiàn)基底較窄單峰突起的M蛋白。（2）固定免疫電泳：可確定M蛋白的種類并對骨髓瘤進(jìn)行分形：①IgG型骨髓瘤約占52%，IgA型占21%，輕鏈型骨髓瘤約占

15%。IgD型少見，IgE型及IgM型極罕見。②伴隨單株免疫球蛋白的輕鏈，К鏈或者λ鏈。③約1%的患者血清或尿中無M蛋白，稱為不分泌型骨髓瘤。少數(shù)患者血中存在冷球蛋白。免疫電泳發(fā)現(xiàn)重鏈（у、α及μ）是診斷重鏈病的重要證據(jù)。（3）血清免疫球蛋白定量測定：顯示M蛋白增多，正常免疫球蛋白減少【實(shí)驗(yàn)室和其他檢查】（三）血液生化檢查蛋白電泳圖

蛋白電泳圖【實(shí)驗(yàn)室和其他檢查】

2.血鈣、磷測定

因骨質(zhì)破壞，出現(xiàn)高鈣血癥，血磷正常。本病的溶骨不伴成骨過程，通常血清堿性磷酸酶正常。

3.血清β2微球蛋白和血清白蛋白

β2微球蛋白由漿細(xì)胞分泌，與全身骨髓瘤細(xì)胞總數(shù)有顯著相關(guān)性。血清白蛋白量與骨髓瘤生長因子IL-6的活性呈負(fù)相關(guān)，均可用于評估腫瘤負(fù)荷及預(yù)后?！緦?shí)驗(yàn)室和其他檢查】2.血鈣、磷測定【實(shí)驗(yàn)室和其他檢查】

4.C-反應(yīng)蛋白（CRP）和血清乳酸脫氫酶（LDH）

LDH與腫瘤細(xì)胞活動(dòng)有關(guān)，CRP和血清IL-6呈正相關(guān)，故可反映疾病的嚴(yán)重程度。

5.尿和腎功能90%患者有蛋白尿，血清尿素氮肌酐可增高。約半數(shù)患者尿中出現(xiàn)本周蛋白（BenceJonesprotein）。【實(shí)驗(yàn)室和其他檢查】4.C-反應(yīng)蛋白（CRP）和血清乳酸脫【實(shí)驗(yàn)室和其他檢查】（四）X線檢查骨病變X線表現(xiàn)：①典型為圓形、邊緣清楚如鑿孔樣的多個(gè)大小不等的溶骨性損害，常見于顱骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等處；②病理性骨折；③骨質(zhì)疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨。

（五）99m

锝-亞甲基二膦酸鹽（99mTc-MDP）γ

骨顯像，可較X線提前3~6個(gè)月顯示骨病變?！緦?shí)驗(yàn)室和其他檢查】（四）X線檢查

其他：血沉：明顯增加染色體檢查：1/3患者有異常，以1、14重排最常見細(xì)胞免疫學(xué)檢查：CD38、CD56均有高表達(dá)分子生物學(xué)檢查

：免疫球蛋白重鏈重排在骨髓中檢出率為80％β2微球蛋白檢查

：能反應(yīng)腫瘤的負(fù)荷

其他：

診斷MM主要指標(biāo)為：①骨髓中漿細(xì)胞>30%；②活組織檢查證實(shí)為骨髓瘤；③血清中有M蛋白：IgG>35g/L，IgA>20g/L或尿中本-周蛋白>1g/24h。診斷MM次要指標(biāo)為：①骨髓中漿細(xì)胞10%~30%；②血清中有M蛋白，但未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)；③出現(xiàn)溶骨性病變；④其他正常的免疫球蛋白低于正常值的50%。診斷MM至少要有一個(gè)主要指標(biāo)和一個(gè)次要指標(biāo)，或者至少包括次要指標(biāo)①和②的三條次要指標(biāo)。明確MM診斷后應(yīng)根據(jù)固定免疫電泳的結(jié)果按M蛋白的種類行MM分型診斷。診斷MM主要指標(biāo)為：【分型】依照增多的異常免疫球蛋白類型可分為以下八型：

IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。根據(jù)輕鏈類型分為k、λ型。

【分型】依照增多的異常免疫球蛋白類型可分為以下八型：

【鑒別診斷】（一）MM以外的其他漿細(xì)胞?。╬lasmacelldyscrasia）（二）反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥（三）引起骨痛和骨質(zhì)破壞的疾病【鑒別診斷】（一）MM以外的其他漿細(xì)胞病（plasma（一）MM以外的其他漿細(xì)胞?。╬lasmacelldyscrasia）

1.巨球蛋白血癥

因骨髓中漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞克隆性增生所致，M蛋白為IgM，無骨質(zhì)破壞，與IgM型多發(fā)性骨髓瘤不同。

2.意義未明的單株免疫球蛋白血癥（MGUS）

單株免疫球蛋白一般少于10g/L，且歷經(jīng)數(shù)年而無變化，既無骨髓病變，骨髓中漿細(xì)胞不增多。血清β2微球蛋白正常。個(gè)別在多年后轉(zhuǎn)化為骨髓瘤或巨球蛋白血癥。

3.繼發(fā)性單株免疫球蛋白增多癥

偶見于慢性肝炎、自身免疫病、B細(xì)胞淋巴瘤和白血病等；這些疾病均無克隆性骨髓瘤細(xì)胞增生。

4.重鏈病

免疫電泳發(fā)現(xiàn)у、α或μ重鏈。

5.原發(fā)性淀粉樣變性

病理組織學(xué)檢查時(shí)剛果紅染色陽性。（一）MM以外的其他漿細(xì)胞?。╬lasmacelldy（二）反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥可由慢性炎癥、傷寒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝硬化、轉(zhuǎn)移癌等引起。反應(yīng)性漿細(xì)胞一般不超過15%且無形態(tài)異常，免疫表型為CD38+、CD56-且不伴有M蛋白，IgH基因重排陰性。（二）反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥可由慢性炎癥、傷寒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、（三）引起骨痛和骨質(zhì)破壞的疾病如骨轉(zhuǎn)移癌，老年性骨質(zhì)疏松癥、腎小管性酸中毒及甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥等，因成骨過程活躍，常伴血清堿性磷酸酶升高。如查到原發(fā)病變或骨髓徒片找到成堆的癌細(xì)胞將有助于鑒別。（三）引起骨痛和骨質(zhì)破壞的疾病如骨轉(zhuǎn)移癌，老年性骨質(zhì)疏松癥、

分期Durie-Salmon標(biāo)準(zhǔn)1ISS標(biāo)準(zhǔn)2

Ⅰ期符合下述4項(xiàng)：血紅蛋白

>10g/dL血清Ca2+正?；颉?2mg/dL骨x線檢查提示正常骨結(jié)構(gòu)或僅有孤立性骨漿細(xì)胞瘤M-成分生成率低：

IgG<5g/dL

IgA<3g/dL本周蛋白<4g/24h血清β2-微球蛋白

<3.5mg/L血清白蛋白≥3.5g/dLⅡ期既不符合Ⅰ期又未達(dá)III期既不符合Ⅰ期又未達(dá)III期Ⅲ期符合下述一項(xiàng)或一項(xiàng)以上：血紅蛋白<8.5g/dL血清Ca2+>12mg/dL晚期溶骨性病變

M-成分生成率高：

IgG>7g/dL

IgA>5g/dL本周蛋白

>12g/24h血清β2-微球蛋白≥5.5mg/L分期Durie-Salmon標(biāo)準(zhǔn)1【治療】對于無癥狀或無進(jìn)展的骨髓瘤的患者，1.冒煙性骨髓瘤：即其骨髓中瘤細(xì)胞的數(shù)量和M蛋白已達(dá)骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，但無溶骨性損害、貧血、腎衰竭和高鈣血癥等臨床表現(xiàn)者，2.惰性骨髓瘤：雖然有三個(gè)以下的溶骨病變，M蛋白達(dá)到中等水平（IgG<70g/L，IgA<50g/L），但并無臨床癥狀和進(jìn)展者，

1、2均可不治療，但如果疾病進(jìn)展及有病狀的患者，則需要治療。【治療】對于無癥狀或無進(jìn)展的骨髓瘤的患者，（一）化學(xué)治療蛋白酶體抑制藥Bortezomib（Velcade，萬珂）。初治病例可選用MPT方案沙利度胺（反應(yīng)停）有抑制新生血管生長的作用。VAD方案不含烷化劑，適用于MPT無效者。難治性病例，可使用DT-PACE方案（一）化學(xué)治療適合移植一線治療優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)PAD±T方案（萬珂/阿霉素/地塞米松±沙利度胺）●

最近Ⅲ期試驗(yàn)顯示緩解率很高●

移植后療效顯著●

靜脈注射●

可能的副作用：周圍神經(jīng)病變BD±T方案（萬珂/地塞米松±沙利度胺）●療效顯著●

可以聯(lián)合用藥●

可以用于腎功能損害或基因異常的患者●產(chǎn)生部分或完全可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)病變?nèi)f珂聯(lián)合來那度胺、脂質(zhì)體阿霉素或其他藥物緩解率顯著●

靜脈注射●

毒性增加，費(fèi)用昂貴

TAD(沙利度胺/阿霉素/地塞米松)●

療效顯著●可以聯(lián)合用藥●可能發(fā)生神經(jīng)病變和深靜脈血栓TD(沙利度胺/地塞米松)●口服，70%病例可緩解●

二線推薦●可能發(fā)生神經(jīng)病變和深靜脈血栓R/RD/Rd(單用來那度胺/來那度胺和地塞米松/來那度胺和低劑量的地塞米松)●

緩解率較高●

口服●

耐受性良好，很受歡迎●

單用來那度胺緩解率會(huì)降低●

血栓問題；需要阿司匹林或血液稀釋劑VAD方案（長春新堿/阿霉素/地塞米松）●

70%病例可以緩解●

不會(huì)傷害正常的干細(xì)胞●

為干細(xì)胞移植作基礎(chǔ)●

需要中央靜脈置管。導(dǎo)管可能引起感染和血栓等并發(fā)癥●

長春新堿可能引起神經(jīng)損害●

新療法可能更有效，毒性更小。適合移植一線治療優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)PAD±T方案（萬珂/阿霉素/地塞米不適合移植一線治療優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)MP（馬法蘭/潑尼松）●

口服●

耐受性好●

60%的病例可以獲得顯著的緩解●

醫(yī)生對該方案很熟悉●

可以引起骨髓干細(xì)胞損害，因此降低了骨髓干細(xì)胞移植成功的幾率●

需要數(shù)月才能緩慢得到充足的療效●

如果需要迅速緩解和/或計(jì)劃干細(xì)胞移植則不理想地塞米松和馬法蘭●聯(lián)合馬法蘭，比MP方案起效更快●馬法蘭的使用會(huì)損害干細(xì)胞●老年人使用地塞米松困難MPT（MP+沙利度胺）●

口服●

耐受性好●

比MP方案緩解率高●

與MP方案相同●

沙利度胺會(huì)引起神經(jīng)病變和/或血液凝固問題（DVT）VMP(萬珂+MP)●

通常耐受性好●

無血液凝固風(fēng)險(xiǎn)●

比MP方案緩解率高●

與MP方案相同●

萬珂靜脈注射●

易引起神經(jīng)病變MPR（MP+來那度胺）●

口服●

耐受性好●

比MP方案緩解率高●來那度胺有引起血液凝固的風(fēng)險(xiǎn)，需要阿司匹林或其他血液稀釋的藥物。不適合移植一線治療優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)MP（馬法蘭/潑尼松）●

口服●

（二）骨質(zhì)破壞的治療

1無脊柱溶骨性病變者可適當(dāng)活動(dòng)；有脊柱病變者應(yīng)限制活動(dòng)量，以免發(fā)生壓縮性骨折。

2化療或干細(xì)胞移植

3.糾正骨痛和高鈣——雙磷酸鹽的應(yīng)用：

帕米磷酸鹽（pamidronate）90mg/次靜脈點(diǎn)滴至少6小時(shí)，一月一次。腎功能不全者適當(dāng)減量。

或脞來磷酸(zoledronate)4mg/次靜脈點(diǎn)滴至少15分鐘,脞來磷酸的功效為帕米磷酸鹽的100倍。

4止痛：痛劇時(shí)可給予嗎啡類藥物。

5骨折整形：如給予脊椎成型術(shù)，防止形成截癱。

6局部放療：主要用于孤立漿細(xì)胞瘤或髓外漿細(xì)胞瘤。

（二）骨質(zhì)破壞的治療

1無脊柱溶骨性病變者可適當(dāng)活動(dòng)；有脊（三）自身造血干細(xì)胞移植

化療誘導(dǎo)緩解后進(jìn)行移植，效果較好。療效與年齡、性別無關(guān)。預(yù)處理一般多采用大劑量美法侖（140~200mg/m2）治療。如能進(jìn)行純化的自身CD34+細(xì)胞移植，則可減少骨髓瘤細(xì)胞污染，提高療效。年輕的患者可考慮同種異基因因造血干細(xì)胞移植。為控制移植物抗宿主病的發(fā)生率，可對移植物做去T細(xì)胞處理。（三）自身造血干細(xì)胞移植【預(yù)后】

國際分期系統(tǒng)（ISS）與生存有密切關(guān)系?！绢A(yù)后】

國際分期系統(tǒng)（ISS）與生

謝謝

多發(fā)性骨髓瘤

（multiplemyeloma，MM）

多發(fā)性骨髓瘤

（mult講授目的和要求

了解MM的定義、病因及發(fā)病機(jī)制熟悉MM病理生理掌握MM臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查掌握MM診斷和鑒別診斷了解分期及預(yù)后掌握MM治療方法講授目的和要求

了解MM的定義、病因及發(fā)病機(jī)制講授主要內(nèi)容

定義病因發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷及鑒別診斷治療講授主要內(nèi)容

定義

定義

多發(fā)性骨髓瘤(multiplemyelomaMM):是一種以異常漿細(xì)胞在骨髓異常增生,引起骨髓造血功能衰竭,產(chǎn)生異常增多的單克隆免疫球蛋白,并導(dǎo)致多發(fā)性骨骼破壞等一系列病理改變?yōu)樘卣鞯臐{細(xì)胞疾病.

定義

多發(fā)性骨髓瘤(m

漿細(xì)胞

漿細(xì)胞(plasmacell),又稱效應(yīng)B細(xì)胞.是骨髓中比例較少的白細(xì)胞,漿細(xì)胞在體內(nèi)主要分布在淋巴結(jié)和脾臟.漿細(xì)胞還可見于消化管和呼吸道固有膜的結(jié)締組織內(nèi).漿細(xì)胞具有合成,貯存抗體即免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)的功能,參與體液免疫反應(yīng).

漿細(xì)胞

漿細(xì)胞(plasmacell),

M蛋白(MonoclonalProtein)

即單克隆免疫球蛋白是指理化性質(zhì)十分均一,無與抗源結(jié)合的免疫活性(無完整結(jié)構(gòu),無活性)的免疫球蛋白.

M蛋白(MonoclonalProtein)

即單克隆本周氏蛋白(Berce—Jones)

異常漿細(xì)胞合成的M蛋白的多肽鏈亞單位(輕鏈),因輕鏈為小分子可經(jīng)腎小球?yàn)V過排除,這種輕鏈在尿中以凝溶蛋白的形式排出體外.

本周氏蛋白(Berce—Jones)

異常

流行病學(xué)

我國MM發(fā)病率約為1/10萬，低于西方工業(yè)發(fā)達(dá)國家（約4/10萬）。發(fā)病年齡大多在50~60歲之間，40歲以下者較少見，男女之比為3：2。流行病學(xué)

我國MM發(fā)病率約為1/1【病因和發(fā)病機(jī)制】細(xì)胞因子白介素-6（IL-6）是促進(jìn)B細(xì)胞分化成漿細(xì)胞的調(diào)節(jié)因子。進(jìn)展性MM患者骨髓中IL-6異常升高，提示以IL-6為中心的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)導(dǎo)致骨髓瘤細(xì)胞增生?！静∫蚝桶l(fā)病機(jī)制】細(xì)胞因子白介素-6（IL-6）是促進(jìn)B細(xì)胞【病理生理和臨床表現(xiàn)】（一）骨髓瘤細(xì)胞對骨髓和其他組織器官的浸潤與破壞（二）骨髓瘤細(xì)胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonalimmunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊亂（三）腎功能損害【病理生理和臨床表現(xiàn)】（一）骨髓瘤細(xì)胞對骨髓和其他組織器官的

（一）骨髓瘤細(xì)胞對骨髓和其他

組織器官的浸潤與破壞1、骨骼破壞

骨質(zhì)疏松及溶骨性破壞，病理性骨折。骨痛為常見癥狀，隨病情發(fā)展而加重。疼痛部位多在骶部，其次為胸廓和肢體。活動(dòng)或扭傷后劇痛者有自發(fā)性骨折的可能，多發(fā)生在肋骨、鎖骨、下胸椎和上腰椎。多處肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或脊柱畸形。骨髓瘤細(xì)胞浸潤引起胸、肋、鎖骨連接處發(fā)生串珠樣結(jié)節(jié)者為本病的特征之一，如浸潤骨髓可引起骨髓病性貧血。單個(gè)骨骼損害稱為孤立性骨髓瘤。（一）骨髓瘤細(xì)胞對骨髓和其他

（一）骨髓瘤細(xì)胞對骨髓和其他

組織器官的浸潤與破壞

2、髓外侵潤①器官腫大如淋巴結(jié)、腎和肝脾腫大。②神經(jīng)損害胸、腰椎破壞壓迫脊髓所致截癱較常見，其次為神經(jīng)根受累。腦神經(jīng)癱瘓較少見。多發(fā)性神經(jīng)病變，呈雙側(cè)對稱性遠(yuǎn)端感覺和運(yùn)動(dòng)障礙。如同時(shí)有多發(fā)性神經(jīng)病變、器官腫大、內(nèi)分泌病、單株免疫球蛋白血癥和皮膚改變者，稱為POEMS綜合癥。③髓外骨髓瘤孤立性病變位于口腔及呼吸道等軟組織中。④漿細(xì)胞白血病系骨髓瘤細(xì)胞侵潤外周血所致，漿細(xì)胞超過2.0×109/L時(shí)即可診斷，大多屬IgA型，其癥狀和治療同其他急性白血病。（一）骨髓瘤細(xì)胞對骨髓和其他

（二）骨髓瘤細(xì)胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonalimmunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊亂1.感染是導(dǎo)致死亡的第一位原因。因正常多株免疫球蛋白產(chǎn)生受抑及中性粒細(xì)胞減少，免疫力底下，容易發(fā)生各種感染，如細(xì)菌性肺炎和尿路感染，甚至敗血癥。病毒感染以帶狀皰疹多見。2.高黏滯綜合癥血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚體，可使血液黏滯性過高，引起血流緩慢、組織淤血和缺氧。癥狀有頭昏、眩暈、眼花、耳鳴、手指麻木、冠狀動(dòng)脈供血不足、慢性心力衰竭等患者可發(fā)生意識(shí)障礙。（二）骨髓瘤細(xì)胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonali（二）骨髓瘤細(xì)胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonalimmunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊亂3.出血傾向鼻出血、牙齦出血和皮膚紫癜多見。出血的機(jī)制：①血小板減少，且M蛋白包在血小板表面，影響血小板的功能；②凝血障礙：M蛋白與纖維蛋白單體結(jié)合，影響纖維蛋白多聚化，M蛋白尚可直接影響因子Ⅷ的活性；③血管壁因素：高免疫球蛋白血癥和淀粉樣變性損傷血管壁。4.淀粉樣變性和雷諾現(xiàn)象少數(shù)患者，尤其是IgD型，可發(fā)生淀粉樣變性，常見舌肥大、腮腺腫大、心臟擴(kuò)大、腹瀉便秘、皮膚苔蘚樣變、外周神經(jīng)病變以及肝腎功能損害等。如M蛋白為冷球蛋白，則引起雷諾現(xiàn)象。（二）骨髓瘤細(xì)胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonali（三）腎功能損害為僅次于感染的致死原因。臨床表現(xiàn)有蛋白尿、管型尿和急、慢性腎衰竭。急性腎衰竭多因脫水、感染、靜脈腎孟造影等引起。慢性腎衰竭的發(fā)病機(jī)制：①游離輕鏈（本周蛋白）被腎近曲小管吸收后沉積在上皮細(xì)胞漿內(nèi)，使腎小管細(xì)胞變性，功能受損。如蛋白管型阻塞，則導(dǎo)致腎小管擴(kuò)張②高血鈣引起多尿，以至少尿；③尿酸過多，沉積在腎小管。（三）腎功能損害為僅次于感染的致死原因。臨床表現(xiàn)有蛋白尿、管血象骨髓象檢驗(yàn)其它檢驗(yàn)血骨檢驗(yàn)其它【實(shí)驗(yàn)室和其他檢查】（一）血象貧血可為首見征象，多屬正常細(xì)胞性貧血。血片中紅細(xì)胞排列成錢串狀（緡錢狀），可伴有少數(shù)幼粒、幼紅細(xì)胞。血沉顯著增快。晚期骨髓瘤細(xì)胞在血中大量出現(xiàn)，形成漿細(xì)胞白血病?！緦?shí)驗(yàn)室和其他檢查】（一）血象

血片中的漿細(xì)胞及紅細(xì)胞串錢狀排列血片中的漿細(xì)胞及紅細(xì)胞串錢狀排列多發(fā)性骨髓瘤血象多發(fā)性骨髓瘤血象【實(shí)驗(yàn)室和其他檢查】（二）骨髓

異常漿細(xì)胞大于10%，并伴有質(zhì)的改變。該細(xì)胞大小形態(tài)不一。細(xì)胞漿呈灰藍(lán)色，有時(shí)可見多核（2~3個(gè)核），核內(nèi)有核仁1~4個(gè)，核旁淡染區(qū)消失，胞漿內(nèi)可有少數(shù)嗜苯胺藍(lán)顆粒，偶見嗜酸性球狀包涵體（Russel小體）或大小不等的空泡（mottcell）。核染色質(zhì)疏松，有時(shí)凝集成大塊，但不呈車輪狀排列。自骨壓痛處穿刺，可提高陽性率。骨髓瘤細(xì)胞免疫表型為CD38+、CD56+，80%的骨髓瘤患者IgH基因重排陽性?！緦?shí)驗(yàn)室和其他檢查】（二）骨髓

高倍鏡下，骨髓瘤細(xì)胞明顯增生高倍鏡下，骨髓瘤細(xì)胞明顯增生

以原始骨髓瘤細(xì)胞為主以原始骨髓瘤細(xì)胞為主

幼稚骨髓瘤細(xì)胞增生幼稚骨髓瘤細(xì)胞增生

以成熟骨髓瘤細(xì)胞為主以成熟骨髓瘤細(xì)胞為主多發(fā)性骨髓瘤骨髓象（漿細(xì)胞樣骨髓瘤細(xì)胞）多發(fā)性骨髓瘤骨髓象（漿細(xì)胞樣骨髓瘤細(xì)胞）多發(fā)性骨髓瘤骨髓象（網(wǎng)狀細(xì)胞樣骨髓瘤細(xì)胞）多發(fā)性骨髓瘤骨髓象（網(wǎng)狀細(xì)胞樣骨髓瘤細(xì)胞）

桑椹狀骨髓瘤細(xì)胞桑椹狀骨髓瘤細(xì)胞

葡萄狀骨髓瘤細(xì)胞葡萄狀骨髓瘤細(xì)胞

Russel小體Russel小體【實(shí)驗(yàn)室和其他檢查】（三）血液生化檢查

1.單株免疫球蛋白血證的檢查（1）蛋白電泳：骨髓瘤細(xì)胞克隆產(chǎn)生分子結(jié)構(gòu)相同的單株免疫球蛋白或輕鏈片段。因此血清或尿液在蛋白電泳時(shí)可見一濃而密集的染色帶，掃描呈現(xiàn)基底較窄單峰突起的M蛋白。（2）固定免疫電泳：可確定M蛋白的種類并對骨髓瘤進(jìn)行分形：①IgG型骨髓瘤約占52%，IgA型占21%，輕鏈型骨髓瘤約占

15%。IgD型少見，IgE型及IgM型極罕見。②伴隨單株免疫球蛋白的輕鏈，К鏈或者λ鏈。③約1%的患者血清或尿中無M蛋白，稱為不分泌型骨髓瘤。少數(shù)患者血中存在冷球蛋白。免疫電泳發(fā)現(xiàn)重鏈（у、α及μ）是診斷重鏈病的重要證據(jù)。（3）血清免疫球蛋白定量測定：顯示M蛋白增多，正常免疫球蛋白減少【實(shí)驗(yàn)室和其他檢查】（三）血液生化檢查蛋白電泳圖

蛋白電泳圖【實(shí)驗(yàn)室和其他檢查】

2.血鈣、磷測定

因骨質(zhì)破壞，出現(xiàn)高鈣血癥，血磷正常。本病的溶骨不伴成骨過程，通常血清堿性磷酸酶正常。

3.血清β2微球蛋白和血清白蛋白

β2微球蛋白由漿細(xì)胞分泌，與全身骨髓瘤細(xì)胞總數(shù)有顯著相關(guān)性。血清白蛋白量與骨髓瘤生長因子IL-6的活性呈負(fù)相關(guān)，均可用于評估腫瘤負(fù)荷及預(yù)后。【實(shí)驗(yàn)室和其他檢查】2.血鈣、磷測定【實(shí)驗(yàn)室和其他檢查】

4.C-反應(yīng)蛋白（CRP）和血清乳酸脫氫酶（LDH）

LDH與腫瘤細(xì)胞活動(dòng)有關(guān)，CRP和血清IL-6呈正相關(guān)，故可反映疾病的嚴(yán)重程度。

5.尿和腎功能90%患者有蛋白尿，血清尿素氮肌酐可增高。約半數(shù)患者尿中出現(xiàn)本周蛋白（BenceJonesprotein）?！緦?shí)驗(yàn)室和其他檢查】4.C-反應(yīng)蛋白（CRP）和血清乳酸脫【實(shí)驗(yàn)室和其他檢查】（四）X線檢查骨病變X線表現(xiàn)：①典型為圓形、邊緣清楚如鑿孔樣的多個(gè)大小不等的溶骨性損害，常見于顱骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等處；②病理性骨折；③骨質(zhì)疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨。

（五）99m

锝-亞甲基二膦酸鹽（99mTc-MDP）γ

骨顯像，可較X線提前3~6個(gè)月顯示骨病變?！緦?shí)驗(yàn)室和其他檢查】（四）X線檢查

其他：血沉：明顯增加染色體檢查：1/3患者有異常，以1、14重排最常見細(xì)胞免疫學(xué)檢查：CD38、CD56均有高表達(dá)分子生物學(xué)檢查

：免疫球蛋白重鏈重排在骨髓中檢出率為80％β2微球蛋白檢查

：能反應(yīng)腫瘤的負(fù)荷

其他：

診斷MM主要指標(biāo)為：①骨髓中漿細(xì)胞>30%；②活組織檢查證實(shí)為骨髓瘤；③血清中有M蛋白：IgG>35g/L，IgA>20g/L或尿中本-周蛋白>1g/24h。診斷MM次要指標(biāo)為：①骨髓中漿細(xì)胞10%~30%；②血清中有M蛋白，但未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)；③出現(xiàn)溶骨性病變；④其他正常的免疫球蛋白低于正常值的50%。診斷MM至少要有一個(gè)主要指標(biāo)和一個(gè)次要指標(biāo)，或者至少包括次要指標(biāo)①和②的三條次要指標(biāo)。明確MM診斷后應(yīng)根據(jù)固定免疫電泳的結(jié)果按M蛋白的種類行MM分型診斷。診斷MM主要指標(biāo)為：【分型】依照增多的異常免疫球蛋白類型可分為以下八型：

IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。根據(jù)輕鏈類型分為k、λ型。

【分型】依照增多的異常免疫球蛋白類型可分為以下八型：

【鑒別診斷】（一）MM以外的其他漿細(xì)胞?。╬lasmacelldyscrasia）（二）反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥（三）引起骨痛和骨質(zhì)破壞的疾病【鑒別診斷】（一）MM以外的其他漿細(xì)胞?。╬lasma（一）MM以外的其他漿細(xì)胞?。╬lasmacelldyscrasia）

1.巨球蛋白血癥

因骨髓中漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞克隆性增生所致，M蛋白為IgM，無骨質(zhì)破壞，與IgM型多發(fā)性骨髓瘤不同。

2.意義未明的單株免疫球蛋白血癥（MGUS）

單株免疫球蛋白一般少于10g/L，且歷經(jīng)數(shù)年而無變化，既無骨髓病變，骨髓中漿細(xì)胞不增多。血清β2微球蛋白正常。個(gè)別在多年后轉(zhuǎn)化為骨髓瘤或巨球蛋白血癥。

3.繼發(fā)性單株免疫球蛋白增多癥

偶見于慢性肝炎、自身免疫病、B細(xì)胞淋巴瘤和白血病等；這些疾病均無克隆性骨髓瘤細(xì)胞增生。

4.重鏈病

免疫電泳發(fā)現(xiàn)у、α或μ重鏈。

5.原發(fā)性淀粉樣變性

病理組織學(xué)檢查時(shí)剛果紅染色陽性。（一）MM以外的其他漿細(xì)胞病（plasmacelldy（二）反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥可由慢性炎癥、傷寒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝硬化、轉(zhuǎn)移癌等引起。反應(yīng)性漿細(xì)胞一般不超過15%且無形態(tài)異常，免疫表型為CD38+、CD56-且不伴有M蛋白，IgH基因重排陰性。（二）反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥可由慢性炎癥、傷寒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、（三）引起骨痛和骨質(zhì)破壞的疾病如骨轉(zhuǎn)移癌，老年性骨質(zhì)疏松癥、腎小管性酸中毒及甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥等，因成骨過程活躍，常伴血清堿性磷酸酶升高。如查到原發(fā)病變或骨髓徒片找到成堆的癌細(xì)胞將有助于鑒別。（三）引起骨痛和骨質(zhì)破壞的疾病如骨轉(zhuǎn)移癌，老年性骨質(zhì)疏松癥、

分期Durie-Salmon標(biāo)準(zhǔn)1ISS標(biāo)準(zhǔn)2

Ⅰ期符合下述4項(xiàng)：血紅蛋白

>10g/dL血清Ca2+正常或≤12mg/dL骨x線檢查提示正常骨結(jié)構(gòu)或僅有孤立性骨漿細(xì)胞瘤M-成分生成率低：

IgG<5g/dL

IgA<3g/dL本周蛋白<4g/24h血清β2-微球蛋白

<3.5mg/L血清白蛋白≥3.5g/dLⅡ期既不符合Ⅰ期又未達(dá)III期既不符合Ⅰ期又未達(dá)III期Ⅲ期符合下述一項(xiàng)或一項(xiàng)以上：血紅蛋白<8.5g/dL血清Ca2+>12mg/dL晚期溶骨性病變

M-成分生成率高：

IgG>7g/dL

IgA>5g/dL本周蛋白

>12g/24h血清β2-微球蛋白≥5.5mg/L分期Durie-Salmon標(biāo)準(zhǔn)1【治療】對于無癥狀或無進(jìn)展的骨髓瘤的患者，1.冒煙性骨髓瘤：即其骨髓中瘤細(xì)胞的數(shù)量和M蛋白已達(dá)骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，但無溶骨性損害、貧血、腎衰竭和高鈣血癥等臨床表現(xiàn)者，2.惰性骨髓瘤：雖然有三個(gè)以下的溶骨病變，M蛋白達(dá)到中等水平（IgG<70g/L，IgA<50g/L），但并無臨床癥狀和進(jìn)展者，

1、2均可不治療，但如果疾病進(jìn)展及有病狀的患者，則需要治療?！局委煛繉τ跓o癥狀或無進(jìn)展的骨髓瘤的患者，（一）化學(xué)治療蛋白酶體抑制藥Bortezomib（Velcade，萬珂）。初治病例可選用MPT方案沙利度胺（反應(yīng)停）有抑制新生血管生長的