物理因子輔助運(yùn)動(dòng)和感覺康復(fù)的研究介紹與應(yīng)用現(xiàn)狀

23/23物理因子輔助運(yùn)動(dòng)和感覺康復(fù)的研究介紹與應(yīng)用現(xiàn)狀前言

運(yùn)動(dòng)和感覺功能對(duì)人類至關(guān)重要，隨著社會(huì)發(fā)展和老齡化程度逐年加劇，以腦卒中、腦癱、脊髓損傷等為代表的各類運(yùn)動(dòng)和感覺功能障礙發(fā)病率居高不下，針對(duì)性的康復(fù)干預(yù)尤為重要?；谖锢硪蜃拥纳窠?jīng)刺激調(diào)控技術(shù)輔助運(yùn)動(dòng)和感覺康復(fù)已成為國(guó)際學(xué)術(shù)和應(yīng)用研究的前沿和熱點(diǎn)方向，采用電磁光聲等物理刺激調(diào)節(jié)與感覺運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)神經(jīng)回路，可促進(jìn)運(yùn)動(dòng)和感覺康復(fù)。現(xiàn)有物理因子康復(fù)干預(yù)技術(shù)的作用機(jī)制仍不明確，最優(yōu)干預(yù)參數(shù)仍待研究。

神經(jīng)刺激調(diào)控技術(shù)需要平衡刺激靶點(diǎn)的特異性、侵入性和患者可接受性，并根據(jù)不同患者需求定制個(gè)性化康復(fù)干預(yù)方案，也需要臨床醫(yī)生與多學(xué)科研究人員的密切合作。聯(lián)合應(yīng)用神經(jīng)影像學(xué)及電生理技術(shù)，采用閉環(huán)控制方法，可有助于制定更為有效的康復(fù)干預(yù)方案，新技術(shù)、新材料、新方法的出現(xiàn)也將促進(jìn)物理因子干預(yù)技術(shù)不斷發(fā)展。

#1、物理因子與運(yùn)動(dòng)和感覺功能康復(fù)治療

自然災(zāi)害、出生缺陷、疾病及意外事故等可導(dǎo)致人體運(yùn)動(dòng)和感覺功能障礙，隨著社會(huì)發(fā)展和老齡化，各類運(yùn)動(dòng)和感覺功能障礙發(fā)病率居高不下。典型的運(yùn)動(dòng)和感覺功能障礙誘因包括腦卒中、脊髓損傷、腦癱、帕金森、截肢、特發(fā)性震顫、共濟(jì)失調(diào)等。這些疾病不僅嚴(yán)重影響了患者的日常工作生活，也顯著增加了家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。人體神經(jīng)感覺運(yùn)動(dòng)控制系統(tǒng)主要涉及中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，大腦、小腦、基底核、丘腦、腦干、脊髓、肌肉、骨骼、軀干等都深度參與這一過程，涉及復(fù)雜的神經(jīng)控制環(huán)路和交互作用。不同層次的損傷和缺陷等都可能導(dǎo)致各類運(yùn)動(dòng)和感覺功能障礙[1]，如圖1。中樞調(diào)控和外周刺激都可用于運(yùn)動(dòng)和感覺障礙的康復(fù)干預(yù)。

基于各種物理因子的神經(jīng)刺激調(diào)控技術(shù)輔助運(yùn)動(dòng)和感覺康復(fù)已成為國(guó)際學(xué)術(shù)和應(yīng)用研究的前沿和熱點(diǎn)方向。電、磁、光、聲、冷、熱或其他信號(hào)被傳送并且作用到運(yùn)動(dòng)和感覺系統(tǒng)的特定部位（中樞或外周神經(jīng)等），以輔助運(yùn)動(dòng)和感覺障礙的治療康復(fù)。本文將從電磁光聲四方面展開討論，目前經(jīng)顱電刺激、經(jīng)顱磁刺激、腦深部電刺激、神經(jīng)肌肉電刺激等電磁刺激應(yīng)用最為廣泛，而光刺激、超聲刺激等新型刺激仍在發(fā)展中。根據(jù)是否需要手術(shù)植入可分為侵入性和非侵入性神經(jīng)調(diào)控方法，侵入式方法通常有更好的靶點(diǎn)特異性但需要有創(chuàng)手術(shù)，非侵入方法避免了有創(chuàng)手術(shù)帶來的感染風(fēng)險(xiǎn)，副作用輕微，且患者耐受性好，但靶向性差、常需要多次重復(fù)刺激。不同的神經(jīng)刺激調(diào)控方法的使用需要平衡刺激靶點(diǎn)的特異性、侵入性和被試可接受性，根據(jù)不同患者的需求定制個(gè)性化的刺激調(diào)控方案[2]。目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）通常根據(jù)各干預(yù)技術(shù)及其適應(yīng)癥來進(jìn)行單獨(dú)批復(fù)，需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床實(shí)驗(yàn)依據(jù)支撐。

圖1神經(jīng)感覺運(yùn)動(dòng)控制結(jié)構(gòu)及各類運(yùn)動(dòng)和感覺障礙

#2、電磁刺激

繼1870年德國(guó)科學(xué)家報(bào)道了電刺激犬的大腦皮層可引發(fā)特定的軀體反應(yīng)，電刺激逐步應(yīng)用于臨床。而磁刺激基于法拉第電磁感應(yīng)原理，其本質(zhì)仍是通過交變磁場(chǎng)引起的電場(chǎng)變化來完成靶向刺激，因此本文統(tǒng)稱電磁刺激。如圖2所示，電磁刺激具體可分為經(jīng)顱電刺激、經(jīng)顱磁刺激、深部電刺激、硬膜外刺激、經(jīng)顱小腦電刺激、迷走神經(jīng)電刺激、經(jīng)脊髓電刺激、神經(jīng)肌肉電刺激、經(jīng)皮電刺激等[3]。圖3給出了各中樞刺激模式的時(shí)間和空間分辨率情況，其侵入性也做了相應(yīng)標(biāo)識(shí)。

中樞刺激

·經(jīng)顱電刺激

經(jīng)顱電刺激技術(shù)（Transcranialelectricalstimulation，tES）利用片狀電極施加低強(qiáng)度直流電刺激（tDCS，0.5~+2mA）特定大腦區(qū)域，可改變神經(jīng)元的靜息電位和大腦皮質(zhì)的興奮性，并引起生理行為學(xué)改變，其中陽極刺激提高皮層神經(jīng)元興奮性而陰極刺激降低興奮性。tDCS影響持續(xù)時(shí)間從幾十分鐘、幾個(gè)小時(shí)甚至長(zhǎng)達(dá)幾個(gè)月，這一效應(yīng)與tDCS影響突觸連接功能、改變突觸可塑性有關(guān)，神經(jīng)可塑性是經(jīng)顱電刺激應(yīng)用于人體運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知康復(fù)領(lǐng)域的理論基礎(chǔ)。

經(jīng)顱交流電刺激（tACS）采用正弦交流電用于刺激大腦，不同頻率刺激可產(chǎn)生不同效果。經(jīng)顱電刺激具有良好的生物安全性、耐受性和便攜性，適合不同層次的患者，有著廣泛的應(yīng)用前景[4]。目前美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)Soterix、Neuroelectrics等多個(gè)tES設(shè)備應(yīng)用于抑郁癥等認(rèn)知領(lǐng)域，且可居家使用，但目前尚未批準(zhǔn)應(yīng)用于運(yùn)動(dòng)功能障礙。目前國(guó)內(nèi)NMPA已將其作為二類醫(yī)療器械納入監(jiān)管，并批準(zhǔn)了相關(guān)產(chǎn)品。

圖2典型電磁刺激模式

傳統(tǒng)經(jīng)顱電刺激分辨率較低，難以精準(zhǔn)刺激靶區(qū)，且刺激電極的位置也會(huì)影響調(diào)控效果，目前已逐步發(fā)展到多通道的高精度電刺激（HD-tES）以及更高通道的網(wǎng)絡(luò)式(Network-tES)電刺激?；谟邢拊扔?jì)算模型，研究顱內(nèi)電場(chǎng)分布，可利用最優(yōu)化算法確定最優(yōu)靶點(diǎn)及刺激方案。經(jīng)顱電刺激可引起腦功能變化，但由于設(shè)備限制，以往只能在電刺激之后采集腦電圖（EEG）、近紅外光譜（fNIRS）、功能磁共振成像（fMRI）等，再進(jìn)行腦信號(hào)采集和離線數(shù)據(jù)分析，難以實(shí)時(shí)定量評(píng)估刺激效果，同步EEG-tES和fNIRS-tES采集系統(tǒng)能夠提升刺激效果定量評(píng)價(jià)的有效性。傳統(tǒng)的電刺激儀器常采用開環(huán)模式，設(shè)定刺激參數(shù)后不再改變，而閉環(huán)神經(jīng)刺激能同時(shí)完成神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)與電刺激，用于監(jiān)測(cè)腦功能的變化情況，信號(hào)分析結(jié)果能實(shí)時(shí)反饋到電刺激儀器，并根據(jù)結(jié)果調(diào)整動(dòng)態(tài)刺激參數(shù)。刺激過程中電生理信號(hào)難免引入偽跡，發(fā)展高性能的去噪和自適應(yīng)閉環(huán)控制算法能夠進(jìn)一步提高系統(tǒng)有效性[5]。

腦卒中運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)依賴于神經(jīng)可塑性及腦功能的重組，通過刺激不同腦功能部位，如刺激患側(cè)運(yùn)動(dòng)區(qū)、抑制健側(cè)運(yùn)動(dòng)區(qū)等。tES對(duì)刺激腦區(qū)興奮性的促進(jìn)和抑制作用，使其能夠平衡中風(fēng)患者患病腦半球與非患病腦半球的活動(dòng)強(qiáng)度。將tES與任務(wù)相關(guān)的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練聯(lián)用，可有效促進(jìn)卒中后運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)和康復(fù)，但目前仍缺乏現(xiàn)有大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，個(gè)體間、群體間差異仍較為顯著。不同卒中階段、感覺運(yùn)動(dòng)損傷程度、刺激參數(shù)等都可能影響康復(fù)效果，針對(duì)患者個(gè)性化的參數(shù)設(shè)置等需要進(jìn)一步探索[6]。如將電刺激放置小腦、脊髓等位置，也可發(fā)揮不同的作用，如小腦經(jīng)顱電刺激已經(jīng)應(yīng)用于腦卒中后神經(jīng)可塑性、站立平衡等的康復(fù)訓(xùn)練，主要調(diào)節(jié)了小腦和大腦之間的關(guān)系，而脊髓電刺激則可結(jié)合康復(fù)機(jī)器人參與訓(xùn)練，這部分主要是通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部的相互調(diào)節(jié)作用等來實(shí)現(xiàn)。此外tES也開始應(yīng)用于腦癱、帕金森等感覺運(yùn)動(dòng)功能障礙的康復(fù)干預(yù)。

初步結(jié)果顯示陽極tDCS能夠有效提高腦癱患者下肢功能，尤其在步態(tài)、活動(dòng)度和平衡功能等方面，但都缺乏大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期隨訪，而在上肢方面仍缺乏證據(jù)證明其有效性。1989年，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)了脊髓電刺激療法，用于緩解軀干、手臂或腿部神經(jīng)損傷帶來的疼痛，目前已占到所有神經(jīng)調(diào)節(jié)療法的90%。針對(duì)帕金森步態(tài)凍結(jié)癥狀，有雙盲隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)通過多次刺激初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層和背外側(cè)前額葉皮質(zhì)等區(qū)域，可減輕輕度及中度患者的步態(tài)凍結(jié)癥狀。而其他相關(guān)疾病如張力障礙、共濟(jì)失調(diào)等可能與小腦有關(guān)，陰極經(jīng)顱電刺激手段可以通過影響小腦-丘腦-皮質(zhì)通路的方式影響相關(guān)功能，抑制異常步態(tài)。此外tES也可輔助特發(fā)性震顫及脊髓損傷病人的康復(fù)治療。

·經(jīng)顱磁刺激

經(jīng)顱磁刺激(transcranialmagneticstimulation,TMS)是一種利用時(shí)變磁場(chǎng)刺激大腦皮層產(chǎn)生感應(yīng)電流，改變皮層神經(jīng)細(xì)胞的動(dòng)作電位，進(jìn)而影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動(dòng)的物理刺激技術(shù)。TMS可檢測(cè)和調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)激活，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷、評(píng)價(jià)和監(jiān)測(cè)、干預(yù)都有重要意義。重復(fù)性磁刺激(repetitiveTMS,rTMS)能夠改變刺激頻率、持續(xù)時(shí)間和間歇時(shí)間等使得大腦產(chǎn)生興奮或抑制效果，進(jìn)而改變大腦各皮質(zhì)區(qū)的功能。最新的多靶點(diǎn)TMS能夠個(gè)性化多區(qū)域同時(shí)刺激，能進(jìn)一步提高刺激效果。磁場(chǎng)發(fā)生器提供的脈沖形狀、振幅等，線圈的結(jié)構(gòu)、方向、位置、電流和頻率等都會(huì)影響TMS的刺激性能，對(duì)刺激線圈、磁場(chǎng)發(fā)生器的優(yōu)化是后續(xù)的發(fā)展方向[7]。

目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)TMS在抑郁癥、偏頭痛、強(qiáng)迫癥等領(lǐng)域的應(yīng)用，主要國(guó)外廠商包括Magstim、Brainsway等。但在運(yùn)動(dòng)障礙等領(lǐng)域仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。TMS可能誘導(dǎo)癲癇等，其副作用不容忽視，國(guó)內(nèi)NMPA已批準(zhǔn)經(jīng)顱磁刺激產(chǎn)品為二類醫(yī)療器械，國(guó)內(nèi)武漢依瑞德等公司是其中代表。

類似于經(jīng)顱電刺激，經(jīng)顱磁刺激也可調(diào)節(jié)突觸可塑性。常用的運(yùn)動(dòng)區(qū)刺激靶點(diǎn)多為位于初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)附近的手運(yùn)動(dòng)熱點(diǎn)（hotspot），但不同皮質(zhì)區(qū)域受損的腦卒中患者靶點(diǎn)并不一致，且治療效果與刺激靶點(diǎn)的選擇密切相關(guān)，精準(zhǔn)定位靶點(diǎn)可以更有效地緩解癥狀。在腦卒中運(yùn)動(dòng)康復(fù)方面，患側(cè)或健側(cè)rTMS可以調(diào)節(jié)大腦兩側(cè)半球的協(xié)調(diào)競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制，聯(lián)合常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練可輔助康復(fù)運(yùn)動(dòng)方法。影像導(dǎo)航下進(jìn)行遙感研究和康復(fù)治療將成為趨勢(shì)，而直接作用于深層神經(jīng)核的TMS設(shè)備也有較好前景。rTMS調(diào)控作用時(shí)間約為幾分鐘，而最新的Theta節(jié)律刺激有效調(diào)控時(shí)間可達(dá)30-60分鐘。將TMS與外周神經(jīng)刺激聯(lián)用構(gòu)成的成對(duì)關(guān)聯(lián)刺激可作為一種有效腦卒中干預(yù)手段，其調(diào)控效果則取決于刺激間期。

整體而言，目前rTMS在腦卒中運(yùn)動(dòng)康復(fù)中的應(yīng)用仍缺乏大型臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，其神經(jīng)康復(fù)機(jī)理仍不明確。且rTMS容易誘發(fā)癲癇，相關(guān)臨床試驗(yàn)需要嚴(yán)格篩選，這也是潛在的問題。研究表明低頻和高頻rTMS均能改善帕金森導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)受損和認(rèn)知障礙，可能通過調(diào)節(jié)皮質(zhì)異常網(wǎng)絡(luò)模式或正?；べ|(zhì)的興奮性來改善肌張力障礙患者癥狀，但這些研究均缺乏一致性的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。臨近疼痛代表區(qū)的M1區(qū)rTMS刺激能產(chǎn)生更強(qiáng)的止痛作用，影像學(xué)引導(dǎo)的定位刺激優(yōu)化刺激效果的優(yōu)化，此外運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)外的多種相關(guān)區(qū)域刺激能改善某些特殊類型的疼痛。在脊髓損傷方面，rTMS可通過改善大腦運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，動(dòng)物研究表明rTMS對(duì)運(yùn)動(dòng)功能的影響可能與脊髓損傷部位有關(guān)[8]。

圖3各中樞調(diào)控方法時(shí)空分辨率

·腦深部電刺激

前述兩種非侵入式電磁刺激技術(shù)刺激效果只局限于皮層，而一些功能網(wǎng)絡(luò)所涉及到的深部腦區(qū)卻無法刺激。腦深部電刺激（Deepbrainstimulation,DBS）通過在腦內(nèi)特定的靶點(diǎn)植入刺激電極進(jìn)行高頻電刺激，以達(dá)到深部神經(jīng)刺激，又稱腦起搏器。自1987年首次應(yīng)用于臨床以來，因其具有可逆性和可調(diào)節(jié)性等優(yōu)勢(shì)，已發(fā)展成為帕金森病及其他運(yùn)動(dòng)障礙性疾病的手術(shù)治療康復(fù)的主流方式。DBS硬件系統(tǒng)由位于腦刺激區(qū)的電極，埋植于體內(nèi)的脈沖發(fā)生器及體外控制器三部分組成。其工作原理是通過植入刺激電極和體內(nèi)脈沖發(fā)生器，由體外控制器調(diào)整不同的刺激參數(shù)，對(duì)腦內(nèi)特定區(qū)域進(jìn)行一定脈寬、頻率、時(shí)間的生物電刺激以達(dá)到激活或阻斷效果。

傳統(tǒng)DBS采用原電池供電，使用周期短占用空間大，植入人體后，刺激參數(shù)無法改變?；跓o線能量和數(shù)據(jù)傳輸?shù)纳畈看碳て髡诎l(fā)展中，無線能量和數(shù)據(jù)傳輸?shù)腄BS是通過線圈之間的耦合來進(jìn)行能量和數(shù)據(jù)傳輸，可取代傳統(tǒng)通過手術(shù)更換電池的方式，并延長(zhǎng)DBS的使用壽命和降低患者痛苦。近年來出現(xiàn)的方向腦深部電刺激系統(tǒng)，在傳統(tǒng)DBS療法基礎(chǔ)上采取更多刺激觸點(diǎn)（方向性）電極和刺激程序，旨在尋找到更精準(zhǔn)的刺激方法，減少刺激帶來的副作用，并節(jié)約電能的消耗。

隨著靶點(diǎn)定位、電極和脈沖發(fā)生器技術(shù)的進(jìn)步以及閉環(huán)刺激等更有效的刺激模式的發(fā)展，DBS的應(yīng)用領(lǐng)域不斷拓展。閉環(huán)電刺激系統(tǒng)能夠有效提升系統(tǒng)的可用性，避免持續(xù)電刺激造成神經(jīng)細(xì)胞的凋亡和不可逆的傷害[9]。

DBS應(yīng)用方面，目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥包括帕金森病、肌張力障礙和原發(fā)性震顫，美敦力、雅培、波士頓科學(xué)等跨國(guó)巨頭均有相關(guān)產(chǎn)品。治療原發(fā)性震顫已于1997年得到美國(guó)FDA批準(zhǔn)，特發(fā)性震顫的靶點(diǎn)主要選擇丘腦腹中間核，丘腦下部區(qū)域及丘腦外側(cè)也可能是有效的治療靶點(diǎn)。DBS可以改善帕金森病患者的震顫、僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩等運(yùn)動(dòng)癥狀，2002年獲FDA批準(zhǔn)用于治療帕金森病，從而提高患者的生命質(zhì)量，臨床上用于帕金森病治療的靶點(diǎn)主要有丘腦底核和蒼白球內(nèi)側(cè)部。

2020年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)美敦力公司Percept深部電刺激器用于帕金森治療康復(fù)，其同時(shí)具備腦神經(jīng)信號(hào)采集和刺激功能，能夠提供更精準(zhǔn)的深部電刺激手段。2021年，F(xiàn)DA批注波士頓科學(xué)公司MRI兼容深部電刺激系統(tǒng)，同樣可提高刺激精準(zhǔn)性。大量研究已經(jīng)證實(shí)對(duì)全身性以及節(jié)段性肌張力障礙有改善作用，尤其對(duì)于DYT1肌張力障礙患者。在腦卒中方面，初步研究表明電刺激內(nèi)囊等結(jié)構(gòu)可影響從主運(yùn)動(dòng)區(qū)到脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的通路，進(jìn)而促進(jìn)運(yùn)動(dòng)康復(fù)。而刺激小腦深部結(jié)構(gòu)，也可通過小腦-腦橋-大腦通路等影響運(yùn)動(dòng)功能，臨床一期實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明了DBS在腦卒中運(yùn)動(dòng)康復(fù)中的作用[10]。DBS作用于運(yùn)動(dòng)障礙疾病的作用機(jī)制較為復(fù)雜，尚待進(jìn)一步研究。而目前國(guó)內(nèi)品弛醫(yī)療和蘇州景昱均有產(chǎn)品獲批NMPA三類醫(yī)療器械，其中品弛醫(yī)療依托清華大學(xué)轉(zhuǎn)化成果，在深部電刺激等領(lǐng)域取得了顯著成就。

近年出現(xiàn)的經(jīng)顱時(shí)間干涉電刺激（Temporalinterferencestimulation）可實(shí)現(xiàn)非侵入式的深部電刺激，其由兩個(gè)相差固定頻率的高頻交流電刺激疊加耦合而成(例如2010和2000Hz)，兩者的頻率差是預(yù)估起效的低頻電場(chǎng)頻率(10Hz)。由于神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，其對(duì)高頻外加電場(chǎng)的反應(yīng)微弱，而耦合低頻電場(chǎng)包絡(luò)線可以影響神經(jīng)元的功能結(jié)構(gòu)，其最大強(qiáng)度出現(xiàn)在腦深部，避免了傳統(tǒng)經(jīng)顱電刺激難以深入大腦和DBS有創(chuàng)的缺點(diǎn)[11]。目前已有一些臨床嘗試，研究表明70Hz刺激相對(duì)于偽刺激可有效提高隨機(jī)反應(yīng)時(shí)間和運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的興奮性，而20Hz能夠提高序列反應(yīng)時(shí)間任務(wù)中運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)能力。而多通道的經(jīng)顱時(shí)間干涉電刺激可進(jìn)一步提升聚焦效率。目前經(jīng)顱時(shí)間干涉電刺激仍作為科研用途，暫時(shí)缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)支持。

·硬膜外刺激

DBS的目標(biāo)刺激部位相對(duì)較深，另一種侵入刺激為硬膜外刺激，其目標(biāo)為相對(duì)淺層，可分別作用于大腦皮質(zhì)和脊髓。對(duì)硬膜外皮質(zhì)刺激，在嚙齒動(dòng)物腦卒中模型中，一二期實(shí)驗(yàn)表明患側(cè)刺激能提高運(yùn)動(dòng)康復(fù)水平，但三期實(shí)驗(yàn)中未能取得臨床有效性，也有證據(jù)表明健側(cè)刺激能夠促進(jìn)運(yùn)動(dòng)控制并恢復(fù)功能，膜外電刺激治療的療效可以維持較長(zhǎng)時(shí)間。現(xiàn)有研究對(duì)刺激的位置、靶點(diǎn)、幅值等尚無沒有明確共識(shí)，其作用機(jī)制尚不明確[12]。

微電極陣列技術(shù)的進(jìn)步有望進(jìn)一步提高刺激和實(shí)時(shí)記錄的有效性，并促進(jìn)功能康復(fù)。在脊髓損傷方面，研究表明持續(xù)的脊髓硬膜外電刺激可初級(jí)脊髓損傷大鼠運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)，也可使癱瘓患者的下肢獨(dú)立行走、站立和軀干移動(dòng)，激活電極的配置和所需的刺激參數(shù)可能取決于脊髓解剖結(jié)構(gòu)、損傷嚴(yán)重程度等。而硬膜外電刺激也可調(diào)節(jié)脊髓網(wǎng)絡(luò)的興奮性和功能狀態(tài)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)上肢功能的改善?，F(xiàn)有硬膜外電刺激系統(tǒng)是開環(huán)系統(tǒng)，閉環(huán)設(shè)置可能會(huì)增強(qiáng)硬膜外電刺激的效果，目前已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。

瑞士團(tuán)隊(duì)證明，硬膜外電刺激可幫助脊髓完全損傷患者恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能，并在幾個(gè)月康復(fù)訓(xùn)練后，實(shí)現(xiàn)癱瘓腿部肌肉的自主控制，這對(duì)患者來說是革命性的突破。近期該團(tuán)隊(duì)又通過個(gè)性化的硬膜外電刺激幫助脊髓損傷患者在一天內(nèi)恢復(fù)基本的邁步功能，其突破性地將脊髓背根作為刺激靶位，間接驅(qū)動(dòng)軀干和下肢的運(yùn)動(dòng)功能，并通過閉環(huán)調(diào)節(jié)的方式尋找個(gè)性化最佳刺激方式，并讓患者迅速實(shí)現(xiàn)多種運(yùn)動(dòng)功能的替代[13]。但步態(tài)的控制仍需結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練逐步完成，且這種刺激方法需要切割脊椎并將裝置固定在韌帶上，因此這一療法的風(fēng)險(xiǎn)性不容忽視。

01外周刺激

人體運(yùn)動(dòng)和感覺障礙直接體現(xiàn)在外周神經(jīng)肌肉等的功能障礙，外周電刺激可直接影響運(yùn)動(dòng)功能，并通過神經(jīng)可塑性促進(jìn)腦功能重塑。本文主要討論神經(jīng)肌肉電刺激、經(jīng)皮電刺激和迷走神經(jīng)電刺激等在運(yùn)動(dòng)和感覺障礙中的臨床應(yīng)用。

·神經(jīng)肌肉電刺激

神經(jīng)肌肉電刺激(NeuromuscularElectricalStimulation,NMES)是指利用低頻脈沖電流刺激特定神經(jīng)或肌肉而引起肌肉收縮，以達(dá)到改善或恢復(fù)被刺激肌肉或肌群自主運(yùn)動(dòng)的技術(shù)。NMES所刺激的肌肉在解剖上和生理上一般應(yīng)具備完整的神經(jīng)支配，只是失去了應(yīng)有的收縮功能或失去了中樞神經(jīng)的支配（如脊髓或腦損傷等）。NMES目前已經(jīng)作為一種常規(guī)手段應(yīng)用于各類運(yùn)動(dòng)和感覺障礙的康復(fù)干預(yù)，已獲得多項(xiàng)美國(guó)FDA認(rèn)證，包括表面刺激系統(tǒng)、植入式系統(tǒng)，如用于治療癱瘓的Parastep、用于上肢康復(fù)的FreeHand、用于下肢康復(fù)的電刺激單車RestorativeTherapiesRT300、WalkAide等。

國(guó)內(nèi)也有不少神經(jīng)肌肉功能電刺激產(chǎn)品獲批二類證上市，但現(xiàn)有產(chǎn)品更多是表面電刺激。而國(guó)外還有包括CE認(rèn)證的STIMuSTEP和Ottobock公司的ActiGait神經(jīng)假體等植入式刺激系統(tǒng)。上世紀(jì)80年代以來，NMES研究在電極及其使用方式、刺激系統(tǒng)、控制模式等方面取得了重大的發(fā)展。近年來，電刺激系統(tǒng)從分立器件發(fā)展到CMOS專用集成電路、帶微處理器的專用集成電路等，再到近期伴隨微電子技術(shù)和微納技術(shù)發(fā)展起來的基于芯片系統(tǒng)（SOC）的神經(jīng)電刺激器系統(tǒng)，小型化、低功耗、高性能、智能化等是未來發(fā)展方向。

電極方面，從早期的單通道刺激電極，到后期采用的多通道系統(tǒng)，再到近期的表面陣列電極、柔性織物電極，以及可實(shí)現(xiàn)手部精確運(yùn)動(dòng)控制的高密度柔性陣列系統(tǒng)，朝著便攜式、高精度、高集成度、柔性可穿戴方向發(fā)展。

電源供電方面，除了電池供電和交流電源供電等傳統(tǒng)手段，體外經(jīng)皮無線供能的方式逐步成為突破瓶頸的重要方向，如通過磁耦合方式完成近場(chǎng)體外供電。近年來基于自供電式摩擦電納米發(fā)電機(jī)的NMES系統(tǒng)，已經(jīng)開始用于肌肉的功能康復(fù)，與傳統(tǒng)的電刺激相比，該系統(tǒng)能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期穩(wěn)定的神經(jīng)肌肉電刺激[14]。

NMES控制模式方面，早期的NMES設(shè)備只能提供單向的被動(dòng)刺激，根據(jù)預(yù)設(shè)的刺激參數(shù)完成康復(fù)治療，缺乏患者的主動(dòng)反饋，限制了康復(fù)應(yīng)用。后續(xù)利用表面肌電提供生物反饋信號(hào)，發(fā)現(xiàn)肌電觸發(fā)的NMES可顯著促進(jìn)腦卒中患者的上肢運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)。后續(xù)研究將肌電檢測(cè)與電刺激輸出實(shí)時(shí)同步進(jìn)行，病人可自主控制刺激強(qiáng)度，構(gòu)成完整閉環(huán)反饋控制回路。而基于非侵入式運(yùn)動(dòng)想象腦機(jī)接口（BCI）系統(tǒng)的FES控制系統(tǒng)，也逐步發(fā)展并應(yīng)用于腦卒中運(yùn)動(dòng)康復(fù)中，能夠有效提升患者運(yùn)動(dòng)機(jī)能。

2016年美國(guó)范斯坦紀(jì)念研究所和俄亥俄州立大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)，在一位四肢癱瘓的脊髓損傷病人腦中植入U(xiǎn)tah微電極，通過解碼皮層神經(jīng)活動(dòng)控制高分辨率的柔性高密度NMES設(shè)備，可完成抓握、轉(zhuǎn)腕、攪拌等上肢動(dòng)作，甚至能完成簡(jiǎn)單游戲，如圖4所示。近期該團(tuán)隊(duì)又進(jìn)一步基于侵入式腦機(jī)接口和多通道NMES陣列實(shí)現(xiàn)了患者運(yùn)動(dòng)及觸覺功能的恢復(fù)[15]。

圖4柔性高密度NMES和侵入式BCI-NMES系統(tǒng)

·經(jīng)皮電刺激

早在上世紀(jì)七十年代，經(jīng)皮電刺激技術(shù)（Transcutaneouselectricalnervestimulation,TENS）已經(jīng)廣泛應(yīng)用于鎮(zhèn)痛，并獲得FDA認(rèn)證。此外，TENS可有效提高慢性期腦卒中癱瘓病人的感覺運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。研究表明，通過刺激外周神經(jīng)，可以產(chǎn)生沿著神經(jīng)傳導(dǎo)到相應(yīng)的皮質(zhì)區(qū)，并激活大腦功能。但刺激強(qiáng)度尚無共識(shí)，這表明需要更多臨床試驗(yàn)來進(jìn)行驗(yàn)證，仍然需要尋找最優(yōu)的刺激參數(shù)設(shè)置。經(jīng)皮電刺激作用于感覺運(yùn)動(dòng)康復(fù)的理論基礎(chǔ)也并不完善，有研究表明，TENS誘發(fā)的感覺輸入可以引起腦卒中損傷處的皮質(zhì)神經(jīng)功能重組，某些運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元功能和腦功能網(wǎng)絡(luò)也有相應(yīng)變化，但目前仍缺乏更詳細(xì)的解釋，且缺乏更多臨床試驗(yàn)證據(jù)。此外，TENS還嘗試用于腦癱痙攣、脊髓損傷引起疼痛等的治療康復(fù)等，但目前應(yīng)用仍較為有限[16]。

·迷走神經(jīng)電刺激

迷走神經(jīng)刺激術(shù)(VagusNerveStimulation，VNS)是一種通過刺激迷走神經(jīng)治療相應(yīng)疾病的治療康復(fù)手段。目前迷走神經(jīng)電刺激在運(yùn)動(dòng)康復(fù)的應(yīng)用仍在初級(jí)階段，以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，部分開展人體臨床試驗(yàn)。VNS可緩解缺血性腦卒中供血不足，抑制腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素等炎癥細(xì)胞因子的釋放而產(chǎn)生抗炎作用，從而減輕腦卒中病灶周圍的炎癥反應(yīng)，參與調(diào)控急性期、亞急性期缺血性腦卒中感覺運(yùn)動(dòng)康復(fù)。缺血性大鼠模型和人體臨床試驗(yàn)表明侵入式VNS結(jié)合傳統(tǒng)康復(fù)訓(xùn)練相對(duì)偽刺激對(duì)照組有更好的臨床康復(fù)效果。

2021年，MicroTransponder設(shè)計(jì)開發(fā)的侵入式迷走神經(jīng)刺激器Vivistim，獲得FDA批準(zhǔn)用于缺血性中風(fēng)康復(fù)[17]。類似的，非侵入式頸部VNS也可降低梗塞體積，并能夠提高腦卒中大鼠模型感覺運(yùn)動(dòng)康復(fù)的有效性，在人體康復(fù)應(yīng)用仍較為有限。對(duì)于脊髓損傷，目前已有大鼠實(shí)驗(yàn)證明閉環(huán)VNS結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練可有效提升前臂力量，但仍缺乏人體臨床試驗(yàn)。

#3、超聲及光刺激

不同于電磁刺激，超聲刺激及光刺激的臨床應(yīng)用目前仍在初級(jí)發(fā)展階段，但光聲刺激在神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域獨(dú)具優(yōu)勢(shì)并有廣泛應(yīng)用前景。

01超聲刺激

超聲波指頻率高于20kHz的聲波，長(zhǎng)期應(yīng)用于臨床影像學(xué)檢查以及物理治療等目的。二十世紀(jì)三十年代，Harvey發(fā)現(xiàn)超聲可以激活坐骨神經(jīng)并引發(fā)腓腸肌顫動(dòng)，超聲的神經(jīng)調(diào)控作用開始逐漸獲得更多關(guān)注。高強(qiáng)度聚焦超聲(focusedultrasound,FUS)的熱效應(yīng)易引起細(xì)胞的不可逆損傷甚至死亡，主要用于熱消融，可應(yīng)用于各類運(yùn)動(dòng)障礙疾?。ㄔl(fā)性震顫、帕金森病），但常引起面部或軀體感覺異常和步態(tài)不穩(wěn)等副反應(yīng)，2016年FDA已批準(zhǔn)基于MRI引導(dǎo)的聚焦超聲設(shè)備用于治療原發(fā)性震顫，2018年批準(zhǔn)了Insightec公司FUS產(chǎn)品用于治療帕金森病。而無熱效應(yīng)的低強(qiáng)度聚焦超聲刺激(LIFUS)可利用超聲機(jī)械作用即輻射力對(duì)生物組織產(chǎn)生機(jī)械作用并發(fā)生位移，進(jìn)而激活細(xì)胞膜磷脂雙分子層中的機(jī)械敏感性離子通道，使神經(jīng)元表現(xiàn)出興奮狀態(tài)，一般LIFUS強(qiáng)度均小于FDA批準(zhǔn)用于超聲成像的強(qiáng)度，具有較好的安全性。

LIFUS在神經(jīng)調(diào)控的作用可分為中樞和外周神經(jīng)調(diào)控，如圖5所示。經(jīng)顱聚焦超聲刺激（transcranialfocusedultrasoundstimulation，tFUS）可產(chǎn)生類似DBS的效果，但tFUS是無創(chuàng)的，其中樞神經(jīng)調(diào)控效果與刺激強(qiáng)度密切相關(guān)。刺激人類初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層，可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位的波幅減小，也激活初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層。由于聚焦超聲刺激需要穿過顱骨，不可避免存在大幅衰減，通過相控陣技術(shù)可實(shí)現(xiàn)聲束幾何學(xué)及方向的人為控制。

超聲波結(jié)合神經(jīng)功能影像學(xué)及腦電活動(dòng)記錄為精確掌握神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)提供了技術(shù)和理論證明，也為探索正常人腦功能提供了新工具。tFUS相對(duì)于其他物理刺激干預(yù)技術(shù)，具有穿透深度大、靶點(diǎn)控制便捷、無創(chuàng)以及可圖像引導(dǎo)等優(yōu)點(diǎn)。超聲刺激參數(shù)如中心頻率、能量強(qiáng)度、脈沖變化規(guī)律、能量傳導(dǎo)方式以及照射靶點(diǎn)區(qū)域的大小均可被靈活調(diào)節(jié)。早期的超聲神經(jīng)調(diào)控實(shí)驗(yàn)裝置由體積龐大的分立儀器搭建而成，例如采用函數(shù)信號(hào)發(fā)生器、射頻功率放大器和常規(guī)尺寸的超聲換能器搭建單振元超聲刺激平臺(tái)[18]。

中科院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院鄭海榮研究員團(tuán)隊(duì)研制了便攜式超聲腦刺激系統(tǒng)、聲表面波操控系統(tǒng)和陣列式超聲腦刺激系統(tǒng)。基于磁共振成像技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)實(shí)驗(yàn)對(duì)象的解剖結(jié)構(gòu)成像、位移場(chǎng)檢測(cè)、溫度監(jiān)測(cè)和腦功能成像等功能，可原位評(píng)估超聲神經(jīng)調(diào)控的作用效果及安全性，可實(shí)現(xiàn)圖像引導(dǎo)的超聲神經(jīng)刺激應(yīng)用。tFUS對(duì)腦卒中擁有一定的神經(jīng)調(diào)節(jié)和保護(hù)作用，可調(diào)節(jié)周圍神經(jīng)、海馬結(jié)構(gòu)、大腦皮層、脊髓及外周軀體感覺神經(jīng)功能[19]。此外，tFUS能暫時(shí)性干擾血腦屏障以利于靶向藥物到達(dá)腦內(nèi)，聯(lián)合微泡載藥技術(shù)可暫時(shí)性提高血腦屏障通透性，利于腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子通過血腦屏障到達(dá)腦組織改善腦神經(jīng)癥狀。

目前推薦臨床治療的超聲中心頻率為0.75~3.00MHz，平均聲強(qiáng)不得超過3W/cm2，需注意頻率不能過大，否則會(huì)造成組織損傷。研究證實(shí)超聲刺激具有增強(qiáng)及抑制神經(jīng)活動(dòng)的雙重作用，經(jīng)顱超聲刺激信號(hào)的頻率、強(qiáng)度、作用時(shí)間、調(diào)制方式不同均會(huì)引起作用效果的不同。目前治療腦神經(jīng)相關(guān)疾病的臨床試驗(yàn)較少，明確的刺激參數(shù)和安全閾值還需要長(zhǎng)期深入研究，目前尚無FDA認(rèn)證。

圖5經(jīng)顱及外周聚焦超聲刺激

一般而言，有效外周聚焦超聲刺激的強(qiáng)度要高于中樞超聲刺激。特定強(qiáng)度的LIFUS可使離體蟾蜍的坐骨神經(jīng)電活動(dòng)增強(qiáng)，而較高強(qiáng)度則會(huì)出現(xiàn)可逆性的抑制作用。LIFUS可抑制迷走神經(jīng)，導(dǎo)致相應(yīng)的復(fù)合動(dòng)作電位波幅降低，潛伏期延長(zhǎng)。2019年，GE公司利用外周聚焦超聲刺激人體肝臟、脾臟附近迷走神經(jīng)來調(diào)控血糖、炎癥等，用于調(diào)節(jié)人體代謝、心血管、炎癥控制系統(tǒng)中的功能障礙，開辟了新的應(yīng)用場(chǎng)景，目前仍在臨床試驗(yàn)過程中。

哥倫比亞大學(xué)團(tuán)隊(duì)搭建了外周聚焦超聲刺激（pFUS）系統(tǒng)，初步探討了在離體、在體動(dòng)物神經(jīng)組織、健康人的低強(qiáng)度外周超聲刺激系統(tǒng)，并應(yīng)用于疼痛治療等領(lǐng)域，用于調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)與感覺相關(guān)神經(jīng)，但目前在臨床康復(fù)方面的應(yīng)用仍有限。研究表明，pFUS還可引起坐骨神經(jīng)神經(jīng)軸突反射，可誘發(fā)遠(yuǎn)端血流灌注，并具有較高特異性和應(yīng)用潛力。

目前這些研究都處在初級(jí)階段，不同刺激參數(shù)如何影響仍需更多臨床試驗(yàn)證明，外周聚焦超聲刺激調(diào)控神經(jīng)肌肉功能重建與康復(fù)的機(jī)制仍不明確[20]。類似于tFUS，采用影像引導(dǎo)的外周聚焦超聲刺激能夠提高刺激的有效率，MRI、超聲、激光多普勒等能輔助引導(dǎo)定位，防止脫靶誤傷，刺激監(jiān)測(cè)一體化的便攜式設(shè)備是未來的發(fā)展方向。

02光刺激

光刺激因其方向性好和空間分辨率高等優(yōu)勢(shì)，備受神經(jīng)調(diào)控研究領(lǐng)域關(guān)注。目前光調(diào)控的研究中選用的光波長(zhǎng)范圍包括可見光到紅外光等，如圖6所示，不同波長(zhǎng)的光誘發(fā)神經(jīng)響應(yīng)的作用機(jī)制不同。其中光遺傳技術(shù)是最常見的一種光神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，利用基因修飾的手段將光敏感因子轉(zhuǎn)染到特定類型的神經(jīng)元或?qū)⒐饷舾蟹肿咏Y(jié)合特定離子通道，然后通過可見光照射光敏感因子來控制細(xì)胞膜離子通道的開放或關(guān)閉，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)元或細(xì)胞的激活或抑制。雖然光基因技術(shù)在神經(jīng)系統(tǒng)上的應(yīng)用已經(jīng)非常廣泛，但需要通過基因修飾或引入外源性因子等操作才能夠?qū)崿F(xiàn)，其安全性一直受到關(guān)注。紅外神經(jīng)刺激（Infraredneuralstimulation）將近紅外光（常用波長(zhǎng)：1.2-2.2微米）直接作用于神經(jīng)組織，利用光熱作用從而激活或抑制神經(jīng)元上動(dòng)作電位的發(fā)放，進(jìn)而調(diào)節(jié)腦的功能。其方向性好、空間分辨率高等優(yōu)勢(shì)，有望作為一種新的中樞神經(jīng)調(diào)控技術(shù)用于神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)研究或腦疾病調(diào)控等，但目前機(jī)制仍不明確。

現(xiàn)有近紅外調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的研究都是有創(chuàng)調(diào)控，刺激時(shí)需暴露皮層組織，限制了其臨床應(yīng)用。后續(xù)研究可選擇合適更高穿透系數(shù)的近紅外光、設(shè)計(jì)多陣列聚焦光源等手段，使得近紅外光穿透頭皮及顱骨后能有更多的能量聚焦在腦組織指定區(qū)域，實(shí)現(xiàn)低創(chuàng)、無創(chuàng)刺激[21]。

此外，最新發(fā)展的中紅外光刺激（MidinfraredStimulation，MIRS）能夠作為一種新型的神經(jīng)調(diào)控策略，發(fā)現(xiàn)5.6微米波長(zhǎng)的MIRS能夠以非熱的方式調(diào)節(jié)神經(jīng)元的信號(hào)發(fā)生、動(dòng)作電位波形以及動(dòng)物行為，并且這種調(diào)控作用具有非熱、可逆、長(zhǎng)距離的特點(diǎn)。中紅外刺激調(diào)節(jié)生物大分子內(nèi)部化學(xué)鍵的振動(dòng)頻率形成共振則可能調(diào)控通道的功能，從而影響神經(jīng)元的電活動(dòng)。MIRS可作為一種新型的神經(jīng)調(diào)控手段，以無創(chuàng)、非熱、可逆的方式調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)和行為，在腦功能調(diào)控和腦疾病治療等方面有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值，但紅外光刺激對(duì)神經(jīng)活動(dòng)的影響仍需進(jìn)一步深入研究[22]。

圖6新型光刺激及其波長(zhǎng)等

#4、總結(jié)與展望

基于各種物理因子的神經(jīng)刺激調(diào)控技術(shù)輔助運(yùn)動(dòng)和感覺康復(fù)已成為國(guó)際學(xué)術(shù)和應(yīng)用研究的前沿和熱點(diǎn)方向，物理因子干預(yù)技術(shù)通過刺激調(diào)控中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，其本質(zhì)是促進(jìn)替代、增強(qiáng)、重塑運(yùn)動(dòng)和感覺系統(tǒng)功能。但現(xiàn)有電磁光聲等物理因子干預(yù)技術(shù)的作用機(jī)制仍不明確，電磁干預(yù)技術(shù)相對(duì)成熟，而光聲刺激等領(lǐng)域仍在初步發(fā)展階段。即使是電磁干預(yù)技術(shù)，其理論基礎(chǔ)并不