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文檔簡介
藥物致癌作用(第13章)
carcinogenesis藥物致癌作用(第13章)
carcinogenesis特殊毒性(三致)致突變(mutagenicity)(遺傳毒理學(xué)genetictoxicology)致畸(teratogenicity)(生殖與發(fā)育毒理學(xué)reproductive&developmentaltoxicology)致癌(carcinogenicity)特殊毒性(三致)致突變(mutagenicity)(遺傳毒理癌?惡性腫瘤:細胞無序地增生后果:占位浸潤轉(zhuǎn)移營養(yǎng)不良分泌有毒因子,惡液質(zhì)癌?惡性腫瘤:細胞無序地增生癌成因?病理生理?治療?預(yù)防?遺傳因素?化學(xué)因素?病毒?生物因子?干細胞?直接?間接?促癌?細胞毒性?非細胞毒性?疫苗?避免暴露?早期發(fā)現(xiàn)?具體機制?對生物大分子的作用?對癌基因的影響?與DNA損傷修復(fù)?與表觀遺傳?癌成因?病理生理?治療?預(yù)防?遺傳因素?直接?細胞毒性?疫苗一、藥物致癌作用1、基本概念藥物致癌作用(carcinogenesis)是指藥物引起正常細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成腫瘤的過程致癌藥物(carcinogen)是指具有致癌作用的藥物一、藥物致癌作用1、基本概念直接致癌物(directcarcinogen):指不需體內(nèi)代謝活化,直接與細胞生物大分子作用而誘發(fā)細胞癌變的物質(zhì)。間接致癌物(indirectcarcinogen):指需經(jīng)體內(nèi)代謝活化后才具致癌性的物質(zhì)。Pro-,proximate,ultimate促癌物(promoterofcarcinoma):本身無致癌作用,只有與致癌劑同時存在時,能增加后者致癌活性的物質(zhì)直接致癌物(directcarcinogen):指不需體內(nèi)遺傳毒性致癌物(genotoxiccarcinogens):作用靶部位為機體的遺傳物質(zhì),靶分子為DNA。包括直接致癌物、間接致癌物非遺傳毒性致癌物(non-genotoxiccarcinogens):靶分子不是DNA,不改變遺傳物質(zhì)。主要是促進細胞快速增殖。包括促癌物、細胞毒物、激素、免疫抑制劑、固態(tài)物質(zhì)、過氧化物酶體增殖劑。遺傳毒性致癌物(genotoxiccarcinogens2致癌作用機制遺傳毒性致癌物非遺傳毒性致癌物細胞存活細胞死亡DNA損傷修復(fù)修復(fù)沉默DNA復(fù)制突變致癌蛋白活化抑癌蛋白失活腫瘤細胞轉(zhuǎn)化細胞克隆增殖腫瘤-++2致癌作用機制遺傳毒性致癌物非遺傳毒性致癌物細胞存活細胞死二、致癌作用評價方法1、何時應(yīng)考慮進行致癌性評價人體可能長期暴露于該藥物該藥物或其代謝物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物相似反復(fù)染毒毒性試驗提示該藥物可能產(chǎn)生癌前病變(細胞毒性作用或異常增生)遺傳毒理學(xué)短期試驗得到陽性結(jié)果二、致癌作用評價方法1、何時應(yīng)考慮進行致癌性評價2、致癌作用評價方法1)、培養(yǎng)細胞惡性轉(zhuǎn)化試驗2)、哺乳動物短期致癌試驗3)、哺乳動物長期致癌試驗4)、轉(zhuǎn)基因小鼠致癌試驗/cder/guidance/index.htm2、致癌作用評價方法1)、培養(yǎng)細胞惡性轉(zhuǎn)化試驗1)、培養(yǎng)細胞惡性轉(zhuǎn)化試驗細胞:敘利亞地鼠胚胎細胞(SHE)劑量:至少應(yīng)用3種不同濃度藥物的作用時間:藥品一般和細胞接觸24小時,更換培養(yǎng)液后在培養(yǎng)7-14天。外源性代謝活化系統(tǒng):S9對照組:空白、溶劑、陰性和陽性對照組。觀察報告:細胞固定,染色,計數(shù),轉(zhuǎn)化集落數(shù)。判定:
有明確的劑量效應(yīng)關(guān)系無明確的劑量效應(yīng)關(guān)系,有2個或2個以上濃度發(fā)生細胞轉(zhuǎn)化。單一劑量下出現(xiàn)3個獲3個以上轉(zhuǎn)化集落。1)、培養(yǎng)細胞惡性轉(zhuǎn)化試驗2)、哺乳動物短期致癌試驗小鼠肺瘤誘發(fā)試驗小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗大鼠肝轉(zhuǎn)化灶誘發(fā)試驗雌性大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗可檢測受試物的引發(fā)活性或促長活性四個試驗不是成組試驗,應(yīng)根據(jù)受試物的特點選擇使用此四個試驗任一試驗得到陽性結(jié)果的意義與長期動物致癌試驗相似,但陰性結(jié)果并不能排除受試物的致癌性2)、哺乳動物短期致癌試驗3)、哺乳動物長期致癌試驗試驗動物:應(yīng)選擇較敏感、自發(fā)腫瘤率低、生活力強及壽命較長的幼年動物,雌雄兼半。劑量:三個試驗組,溶劑或賦形劑對照組。必要時可設(shè)陽性對照組動物數(shù)量:每組至少有雌雄各50只動物染毒途徑:與臨床擬用途徑一致試驗期限:小鼠和倉鼠為18個月,大鼠為24個月觀察:一般觀察、病理檢查結(jié)果分析:全面3)、哺乳動物長期致癌試驗4)、轉(zhuǎn)基因小鼠致癌試驗轉(zhuǎn)癌基因小鼠:轉(zhuǎn)入癌基因,直接在某些特定的組織中高效表達,處于引發(fā)狀態(tài)。攜帶癌基因的轉(zhuǎn)基因動物可用于致癌試驗,研究外源化學(xué)物與腫瘤相關(guān)基因的作用及外源化學(xué)物在致癌不同階段中的作用機制。Tg.AC小鼠模型腫瘤抑制基因敲除小鼠:P53-/-小鼠,腫瘤的發(fā)生比正常小鼠(P53+/+)增加而且提前。轉(zhuǎn)穿梭質(zhì)粒的轉(zhuǎn)基因動物小鼠:轉(zhuǎn)入帶有報告基因的穿梭載體,是研究體內(nèi)基因突變的轉(zhuǎn)基因動物模型。4)、轉(zhuǎn)基因小鼠致癌試驗一、解釋下述概念1.直接致癌物2.間接致癌物3.遺傳毒性致癌物4.非遺傳毒性致癌物二、論述題1.致癌作用評價方法有哪些?思考題一、解釋下述概念思考題藥物依賴性(第16章)
Drugdependence藥物依賴性(第16章)
Drugdependence一、概述1、基本概念藥物依賴性(Drugdependence
):反復(fù)使用某些直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的麻醉藥品或精神藥品,引起機體對于藥品心理上和/或生理上的依賴狀態(tài)。麻醉藥品(narcoticsdrug):是指具有依賴性潛力,不合理使用或者濫用可以產(chǎn)生身體依賴性和精神依賴性(即成癮性)的藥品、藥用原植物或者物質(zhì),包括天然、半合成、合成的阿片類、可卡因、大麻類等麻醉藥品和精神藥品目錄
精神藥品(psychotropicdrug):是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)使之興奮或者抑制,具有依賴性潛力,不合理使用或者濫用可以產(chǎn)生藥物依賴性的藥品或者物質(zhì),包括興奮劑、致幻劑、鎮(zhèn)靜催眠劑等。一、概述1、基本概念精神依賴性psychicdependence(心理依賴性psychologicaldependence):用藥后使人產(chǎn)生一種愉快滿足的感覺,在精神上驅(qū)使該用藥者具有一種要周期地連續(xù)用藥的欲望,產(chǎn)生強迫性用藥行為,以便得到滿足或避免不適感。身體依賴性physicaldependence(生理依賴性physiologicaldependence):中樞神經(jīng)系統(tǒng)對反復(fù)使用依賴性藥物所產(chǎn)生的一種適應(yīng)狀態(tài),中斷用藥后可產(chǎn)生戒斷癥狀。精神依賴性psychicdependence(心理依賴性p戒斷癥狀(abstinencesyndrome):中斷用藥后,產(chǎn)生強烈的身體損害,表現(xiàn)為精神和身體出現(xiàn)一系列特有的癥狀(流淚,打哈欠,譫妄狀態(tài)等)使人感到非常痛苦,甚至有生命危險。耐受性(tolerance):連續(xù)用藥一段時間后,藥效逐漸減弱,需增加藥量才能保持藥效不變。戒斷癥狀(abstinencesyndrome):藥物依賴性與藥物濫用(drugabuse)的關(guān)系
藥物濫用藥物依賴性(精神、身體)耐受加量、頻用加重藥物依賴性與藥物濫用(drugabuse)的關(guān)系藥二、藥物依賴性的特征(1)渴求和強迫性(2)耐受性(3)有精神依賴性和/或身體依賴性的產(chǎn)生常見的有依賴性的藥物及毒物(毒品)
1、阿片類:嗎啡、海洛因、鹽酸二氫埃托啡
2、鎮(zhèn)靜催眠藥:速可眠、安眠酮;3、苯丙胺類:苯丙胺、冰毒、搖頭丸;4、大麻類;5、可卡因類;二、藥物依賴性的特征(1)渴求和強迫性常見的有依賴性的藥物及動物實驗:身體依賴性試驗和/或精神依賴性試驗三、藥物依賴性試驗方法動物實驗:三、藥物依賴性試驗方法
(1)自然戒斷試驗:
連續(xù)給藥,劑量遞增至穩(wěn)定,突然停藥,觀察是否出現(xiàn)戒斷癥狀。動物:至少一種小動物和一種大動物劑量:2-3個劑量,高劑量選用最大耐受量給藥途徑:與臨床擬用的相同給藥期限:每日至少兩次,連續(xù)1至3個月(2)替代試驗:
給予試驗藥物,觀察其能否替代經(jīng)典藥物使動物不出現(xiàn)戒斷癥狀鎮(zhèn)痛藥的代表:嗎啡鎮(zhèn)靜催眠藥的代表:巴比妥或戊巴比妥(一)、身體依賴性試驗(1)自然戒斷試驗:(一)、身體依賴性試驗(3)催促試驗短時間內(nèi),大劑量、多次遞增給予受試藥物,然后給予阿片類拮抗劑(納絡(luò)酮),誘發(fā)戒斷癥狀。適用于有競爭性受體拮抗劑的阿片類藥物(4)誘導(dǎo)試驗適用于無競爭性受體拮抗劑的鎮(zhèn)靜催眠藥,主要觀察應(yīng)用閾下刺激強度有無誘發(fā)驚厥。(3)催促試驗身體依賴性實驗方法的實際應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥:
自然戒斷實驗或替代實驗及催促試驗鎮(zhèn)靜催眠藥:
戒斷實驗或替代實驗及誘導(dǎo)試驗身體依賴性實驗方法的實際應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥:
自然戒斷試驗
催促試驗替代實驗嗎啡型戒斷癥狀分級輕度中度極重大鼠催促試驗小鼠跳躍試驗鎮(zhèn)痛藥重度自然戒斷試驗催促試驗替代實驗嗎啡鎮(zhèn)靜催眠藥自然戒斷實驗替代實驗即“交叉身體依賴性試驗”亦稱“單次劑量抑制試驗”誘導(dǎo)試驗輕度中度重度巴比妥類戒斷癥狀分級鎮(zhèn)靜催眠藥自然戒斷實驗替代實驗即“交叉身體依賴性試驗”亦稱“自身給藥實驗:測定與精神依賴性潛力有關(guān)的重要指標,即對藥物的覓藥行為(drugseekingbehavior)和用藥行為(drugtakingbehavior)的“強化效應(yīng)”(reinforcingeffect)藥物辨別實驗:利用操作式行為的技術(shù),測定藥物的辨別刺激性(二)精神依賴性實驗方法自身給藥實驗:藥物辨別實驗:(二)精神依賴性實驗方法自身給藥實驗交叉自身給藥實驗連續(xù)自身給藥實驗累進比率實驗藥物辨別實驗檢測用藥行為的強化效應(yīng)藥物對情緒的主觀效應(yīng)精神依賴性實驗方法自身給藥實驗交叉自身給藥實驗連續(xù)自身給藥實驗累進比率實驗藥物一、解釋下述概念1.藥物依賴性(drugdependence
);2.身體依賴性(physiologicaldependence);3.精神依賴性
(psychologicaldependence);4.戒斷癥狀
(abstinencesyndrome)。二、論述題1.藥物依賴性評價試驗的方法有哪些?思考題一、解釋下述概念思考題藥物致癌作用(第13章)
carcinogenesis藥物致癌作用(第13章)
carcinogenesis特殊毒性(三致)致突變(mutagenicity)(遺傳毒理學(xué)genetictoxicology)致畸(teratogenicity)(生殖與發(fā)育毒理學(xué)reproductive&developmentaltoxicology)致癌(carcinogenicity)特殊毒性(三致)致突變(mutagenicity)(遺傳毒理癌?惡性腫瘤:細胞無序地增生后果:占位浸潤轉(zhuǎn)移營養(yǎng)不良分泌有毒因子,惡液質(zhì)癌?惡性腫瘤:細胞無序地增生癌成因?病理生理?治療?預(yù)防?遺傳因素?化學(xué)因素?病毒?生物因子?干細胞?直接?間接?促癌?細胞毒性?非細胞毒性?疫苗?避免暴露?早期發(fā)現(xiàn)?具體機制?對生物大分子的作用?對癌基因的影響?與DNA損傷修復(fù)?與表觀遺傳?癌成因?病理生理?治療?預(yù)防?遺傳因素?直接?細胞毒性?疫苗一、藥物致癌作用1、基本概念藥物致癌作用(carcinogenesis)是指藥物引起正常細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成腫瘤的過程致癌藥物(carcinogen)是指具有致癌作用的藥物一、藥物致癌作用1、基本概念直接致癌物(directcarcinogen):指不需體內(nèi)代謝活化,直接與細胞生物大分子作用而誘發(fā)細胞癌變的物質(zhì)。間接致癌物(indirectcarcinogen):指需經(jīng)體內(nèi)代謝活化后才具致癌性的物質(zhì)。Pro-,proximate,ultimate促癌物(promoterofcarcinoma):本身無致癌作用,只有與致癌劑同時存在時,能增加后者致癌活性的物質(zhì)直接致癌物(directcarcinogen):指不需體內(nèi)遺傳毒性致癌物(genotoxiccarcinogens):作用靶部位為機體的遺傳物質(zhì),靶分子為DNA。包括直接致癌物、間接致癌物非遺傳毒性致癌物(non-genotoxiccarcinogens):靶分子不是DNA,不改變遺傳物質(zhì)。主要是促進細胞快速增殖。包括促癌物、細胞毒物、激素、免疫抑制劑、固態(tài)物質(zhì)、過氧化物酶體增殖劑。遺傳毒性致癌物(genotoxiccarcinogens2致癌作用機制遺傳毒性致癌物非遺傳毒性致癌物細胞存活細胞死亡DNA損傷修復(fù)修復(fù)沉默DNA復(fù)制突變致癌蛋白活化抑癌蛋白失活腫瘤細胞轉(zhuǎn)化細胞克隆增殖腫瘤-++2致癌作用機制遺傳毒性致癌物非遺傳毒性致癌物細胞存活細胞死二、致癌作用評價方法1、何時應(yīng)考慮進行致癌性評價人體可能長期暴露于該藥物該藥物或其代謝物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物相似反復(fù)染毒毒性試驗提示該藥物可能產(chǎn)生癌前病變(細胞毒性作用或異常增生)遺傳毒理學(xué)短期試驗得到陽性結(jié)果二、致癌作用評價方法1、何時應(yīng)考慮進行致癌性評價2、致癌作用評價方法1)、培養(yǎng)細胞惡性轉(zhuǎn)化試驗2)、哺乳動物短期致癌試驗3)、哺乳動物長期致癌試驗4)、轉(zhuǎn)基因小鼠致癌試驗/cder/guidance/index.htm2、致癌作用評價方法1)、培養(yǎng)細胞惡性轉(zhuǎn)化試驗1)、培養(yǎng)細胞惡性轉(zhuǎn)化試驗細胞:敘利亞地鼠胚胎細胞(SHE)劑量:至少應(yīng)用3種不同濃度藥物的作用時間:藥品一般和細胞接觸24小時,更換培養(yǎng)液后在培養(yǎng)7-14天。外源性代謝活化系統(tǒng):S9對照組:空白、溶劑、陰性和陽性對照組。觀察報告:細胞固定,染色,計數(shù),轉(zhuǎn)化集落數(shù)。判定:
有明確的劑量效應(yīng)關(guān)系無明確的劑量效應(yīng)關(guān)系,有2個或2個以上濃度發(fā)生細胞轉(zhuǎn)化。單一劑量下出現(xiàn)3個獲3個以上轉(zhuǎn)化集落。1)、培養(yǎng)細胞惡性轉(zhuǎn)化試驗2)、哺乳動物短期致癌試驗小鼠肺瘤誘發(fā)試驗小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗大鼠肝轉(zhuǎn)化灶誘發(fā)試驗雌性大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗可檢測受試物的引發(fā)活性或促長活性四個試驗不是成組試驗,應(yīng)根據(jù)受試物的特點選擇使用此四個試驗任一試驗得到陽性結(jié)果的意義與長期動物致癌試驗相似,但陰性結(jié)果并不能排除受試物的致癌性2)、哺乳動物短期致癌試驗3)、哺乳動物長期致癌試驗試驗動物:應(yīng)選擇較敏感、自發(fā)腫瘤率低、生活力強及壽命較長的幼年動物,雌雄兼半。劑量:三個試驗組,溶劑或賦形劑對照組。必要時可設(shè)陽性對照組動物數(shù)量:每組至少有雌雄各50只動物染毒途徑:與臨床擬用途徑一致試驗期限:小鼠和倉鼠為18個月,大鼠為24個月觀察:一般觀察、病理檢查結(jié)果分析:全面3)、哺乳動物長期致癌試驗4)、轉(zhuǎn)基因小鼠致癌試驗轉(zhuǎn)癌基因小鼠:轉(zhuǎn)入癌基因,直接在某些特定的組織中高效表達,處于引發(fā)狀態(tài)。攜帶癌基因的轉(zhuǎn)基因動物可用于致癌試驗,研究外源化學(xué)物與腫瘤相關(guān)基因的作用及外源化學(xué)物在致癌不同階段中的作用機制。Tg.AC小鼠模型腫瘤抑制基因敲除小鼠:P53-/-小鼠,腫瘤的發(fā)生比正常小鼠(P53+/+)增加而且提前。轉(zhuǎn)穿梭質(zhì)粒的轉(zhuǎn)基因動物小鼠:轉(zhuǎn)入帶有報告基因的穿梭載體,是研究體內(nèi)基因突變的轉(zhuǎn)基因動物模型。4)、轉(zhuǎn)基因小鼠致癌試驗一、解釋下述概念1.直接致癌物2.間接致癌物3.遺傳毒性致癌物4.非遺傳毒性致癌物二、論述題1.致癌作用評價方法有哪些?思考題一、解釋下述概念思考題藥物依賴性(第16章)
Drugdependence藥物依賴性(第16章)
Drugdependence一、概述1、基本概念藥物依賴性(Drugdependence
):反復(fù)使用某些直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的麻醉藥品或精神藥品,引起機體對于藥品心理上和/或生理上的依賴狀態(tài)。麻醉藥品(narcoticsdrug):是指具有依賴性潛力,不合理使用或者濫用可以產(chǎn)生身體依賴性和精神依賴性(即成癮性)的藥品、藥用原植物或者物質(zhì),包括天然、半合成、合成的阿片類、可卡因、大麻類等麻醉藥品和精神藥品目錄
精神藥品(psychotropicdrug):是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)使之興奮或者抑制,具有依賴性潛力,不合理使用或者濫用可以產(chǎn)生藥物依賴性的藥品或者物質(zhì),包括興奮劑、致幻劑、鎮(zhèn)靜催眠劑等。一、概述1、基本概念精神依賴性psychicdependence(心理依賴性psychologicaldependence):用藥后使人產(chǎn)生一種愉快滿足的感覺,在精神上驅(qū)使該用藥者具有一種要周期地連續(xù)用藥的欲望,產(chǎn)生強迫性用藥行為,以便得到滿足或避免不適感。身體依賴性physicaldependence(生理依賴性physiologicaldependence):中樞神經(jīng)系統(tǒng)對反復(fù)使用依賴性藥物所產(chǎn)生的一種適應(yīng)狀態(tài),中斷用藥后可產(chǎn)生戒斷癥狀。精神依賴性psychicdependence(心理依賴性p戒斷癥狀(abstinencesyndrome):中斷用藥后,產(chǎn)生強烈的身體損害,表現(xiàn)為精神和身體出現(xiàn)一系列特有的癥狀(流淚,打哈欠,譫妄狀態(tài)等)使人感到非常痛苦,甚至有生命危險。耐受性(tolerance):連續(xù)用藥一段時間后,藥效逐漸減弱,需增加藥量才能保持藥效不變。戒斷癥狀(abstinencesyndrome):藥物依賴性與藥物濫用(drugabuse)的關(guān)系
藥物濫用藥物依賴性(精神、身體)耐受加量、頻用加重藥物依賴性與藥物濫用(drugabuse)的關(guān)系藥二、藥物依賴性的特征(1)渴求和強迫性(2)耐受性(3)有精神依賴性和/或身體依賴性的產(chǎn)生常見的有依賴性的藥物及毒物(毒品)
1、阿片類:嗎啡、海洛因、鹽酸二氫埃托啡
2、鎮(zhèn)靜催眠藥:速可眠、安眠酮;3、苯丙胺類:苯丙胺、冰毒、搖頭丸;4、大麻類;5、可卡因類;二、藥物依賴性的特征(1)渴求和強迫性常見的有依賴性的藥物及動物實驗:身體依賴性試驗和/或精神依賴性試驗三、藥物依賴性試驗方法動物實驗:三、藥物依賴性試驗方法
(1)自然戒斷試驗:
連續(xù)給藥,劑量遞增至穩(wěn)定,突然停藥,觀察是否出現(xiàn)戒斷癥狀。動物:至少一種小動物和一種大動物劑量:2-3個劑量,高劑量選用最大耐受量給藥途徑:與臨床擬用的相同給藥期限:每日至少兩次,連續(xù)1至3個月(2)替代試驗:
給予試驗藥物,觀察其能否替代經(jīng)典藥物使動物不出現(xiàn)戒斷癥狀鎮(zhèn)痛藥的代表:嗎啡鎮(zhèn)靜催眠藥的代表:巴比妥或戊巴比妥(一)、身體依賴性
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