醫(yī)療器械臨床試驗方案實施過程中的常見偏離

10/10醫(yī)療器械臨床試驗方案實施過程中的常見偏離美國FDA每年大約要對1050個臨床試驗進(jìn)行視察。這些視察中，包括約700個研究者、250個IRB和100個研究機(jī)構(gòu)(Steinbock，2002a)。表14.4.1列出了視察中所發(fā)現(xiàn)的最常見缺陷。其中之一是方案偏離，據(jù)Lisook(1990)報告，發(fā)生的情形在1977-1990年期間所進(jìn)行的視察中占26%。這一情形在目前的試驗中沒有得到改進(jìn)。Woollen(2000b)報告，1999年所視察的試驗方案偏離發(fā)生率為27%。因此，臨床試驗的實施和操作過程中出現(xiàn)方案偏離是一個共同的問題，20世紀(jì)后25年中被視察的試驗偏離率大約為25%。

試驗方案偏離根據(jù)嚴(yán)重性和程度的不同可以分為三類，即輕度、中度和重度。偏離（deviation）是方案偏離中最輕度的表現(xiàn)形式。例如，有少數(shù)患者未能回訪或患者沒有完全遵照方案規(guī)定的用藥方法。另一個例子是一名患者按方案規(guī)定的計劃回來進(jìn)行一個28天的訪視，以評價一種新藥對高血壓患者的治療作用。該方案已給每個28天訪視規(guī)定了一個4天的時間窗。然而，由于家里有急事，該患者的這次訪視是在前次訪視后再按規(guī)定的28天后的第5天，也就是說超過了允許間隔一天。另有一種偏離在試驗操作期間比較少見，是在安排患者進(jìn)行治療時遺漏了一個隨機(jī)編碼。對于隨機(jī)化的試驗，預(yù)裝好的藥物應(yīng)該按隨機(jī)編碼順序分配給患者。例如，10號患者是第十個滿足入選與排除標(biāo)準(zhǔn)的患者，應(yīng)給標(biāo)號為10的治療藥物。但是，如果大量患者在同一時間登記入選，就可能出現(xiàn)一些錯誤；10號者沒有使用10號標(biāo)記治療藥物，而被分配到11號標(biāo)記治療藥物。更相糕的是，如果試驗采用是分層隨機(jī)化，A層的10號治療藥物就被分配到B層的10號患者，一般來說，為數(shù)不多的方案偏離發(fā)生率對試驗的完整性、結(jié)果和結(jié)論影響較小。但經(jīng)常發(fā)生方案偏離說明方案和研究缺乏質(zhì)量控制，另外，經(jīng)常發(fā)生方案偏離的累積效應(yīng)將對試驗提供的有效推斷產(chǎn)生嚴(yán)重影響。

違背(violation)指方案實施時有中度偏離，可能對臨床試驗的完整性、質(zhì)量和有效性有嚴(yán)重影響。有一個實例是未依從隨機(jī)的時間。例如，有一個試驗是要研究一種新藥對季節(jié)性過敏性鼻炎的有效性和安全性。該研究由一個篩查訪視、一個7天的導(dǎo)入期和一個4周的診療期組成。主要終點是在第4周訪視時的總體癥狀評分較基線的變化。方案規(guī)定基線為7天導(dǎo)入期末，也是隨機(jī)化的時間，如果隨機(jī)化時的總癥狀評分最少為12，患者將被隨機(jī)分配給藥。為了增加入選人數(shù)，患者實際上在篩查訪視時即被隨機(jī)（如果他們的總癥狀評分大于或等于12），但是，在篩查和基線訪視之間還有一個7天的導(dǎo)人期。超過60%的患者在基線評估時的總癥狀評分小于12，也就是說超過60%的患者的疾病沒有達(dá)到方案在所規(guī)定的基線水平嚴(yán)重度，這些患者不能代表試驗的目標(biāo)人群。方案違背的另一個實例是沒有遵從禁使用的伴隨用藥。假設(shè)試驗是在一個大醫(yī)學(xué)中心的整形外科進(jìn)行的，要研究一種新的非甾體抗炎藥(NSAID)用于患者骨關(guān)節(jié)炎疼痛的有效性和安全性，方案規(guī)定在試驗的前7天和整個試驗期間不能使用任何劑型的其他NSAID。由于醫(yī)學(xué)中心內(nèi)不同部門之間缺乏有效和高效率的溝通，試驗中有超過40%的患者在其他部門接受醫(yī)療服務(wù)時被給予了其他NSAID藥物。因此，要用該試驗產(chǎn)生的數(shù)據(jù)無偏倚地評價新的NSAID的有效性和安全性是不可能的。這兩個實例說明，方案違背將對試驗的完整性和質(zhì)量產(chǎn)生毀滅性的影響。

大多數(shù)的方案偏離和違背是因為方案在實際執(zhí)行過程中出現(xiàn)了問題和困難。當(dāng)實施方案的困難增加、可行性下降時，方案的偏離和違背增加。一旦在試驗中發(fā)現(xiàn)了這些問題，就應(yīng)即告知指導(dǎo)委員會，以調(diào)查這些問題是否足夠嚴(yán)重，以批準(zhǔn)進(jìn)行方案修正，方案修正也可以劃分為兩種類型。笫一種類型是行政修正，包括試驗人員變更和一些管理流程的改變的通知。行政修正對試驗的科學(xué)完整性和實施沒有影響。因此，一般無需IRB或藥政當(dāng)局的官方認(rèn)可。另一方面，如果修正涉及到方案中的科學(xué)或倫理部分，則所提議的修正在實施前必得到IRB和/或藥政當(dāng)局的正式批準(zhǔn)，這些修正案例包括修改入選和排除標(biāo)準(zhǔn)以增加試驗的入組量、樣本量重估、修改或增加主要終點以及增加新的信息修改知情同意書。

方案偏離和違背是非主觀偏離，因為在臨床試驗方案執(zhí)行過程中不順利或出現(xiàn)一些過失。但是，如果方案偏離是故意的，就稱之為臨床試驗的誤導(dǎo)(misconduct)或欺騙(fraud)。盡管臨床試驗的誤導(dǎo)或欺騙很罕見，但確有其事。表14.4.2列出了一些有名的臨床試驗的誤導(dǎo)案例。其中的一些誤導(dǎo)包括偽造數(shù)據(jù)或篡改數(shù)據(jù)。

例14.4.1

Poisson(NSABP)案例

1991年5月在加拿大魁北克省蒙特利爾大學(xué)L'HopitalSaint-Luc醫(yī)院，參與國家乳腺與腸道外科輔助治疔研究項目(NSABP)的一名研究者RogerPoisson醫(yī)生被發(fā)現(xiàn)偽造數(shù)據(jù)或篡改數(shù)據(jù)。Poisson醫(yī)生參加了22項NSABP試驗，總共招募了1500名患者，對99名合格患者共偽造或篡改了115項數(shù)據(jù)，如偽造雌激素受體值和更改手術(shù)及活檢日期。雖然這不端行為只是改變了入選和排除標(biāo)準(zhǔn)的日期變化以加快研究受試者入組速度，并沒有偽造或篡改試驗結(jié)果，但Poisson醫(yī)生還是被美國FDA指控為學(xué)術(shù)誤導(dǎo)，并且終生喪失了作為一名臨床研究者為任何受試藥進(jìn)行臨床試驗的資格。

例14.4.2

Demiroglu案例

另一案例是欺詐和偽造證據(jù)的文章，內(nèi)容是關(guān)于干擾素治療白塞病的有效性，發(fā)表在Lancet，作者是Demiroglu等(2000年)。文章發(fā)表后，馬上有幾個作者分別給Lancet的編輯RobertHorton博士寫信，指出他們根本沒有參與研究并且沒有簽署任何著作協(xié)議，Hor-ton博土隨后要求土耳其Hacettepe大學(xué)醫(yī)學(xué)院的校長調(diào)查該案件。調(diào)查發(fā)現(xiàn)：①著作協(xié)議上的簽名是偽造的；②沒有獲得倫理委員會的同意；③患者在所謂的試驗中沒有簽署知情同意書；④一些數(shù)據(jù)是虛構(gòu)和偽造的。Lancet(Horto，2000年)在文章發(fā)表8個月之后撤銷了該文章。

例14.4.3

Bezwoda案例

在臨床試驗中公然造假而最聲名狼藉的案例之一是WernerBezwoda醫(yī)生、一位南非腫瘤學(xué)家的案例。1995年他的一篇關(guān)于大劑量化療治療乳腺轉(zhuǎn)移癌患者的文章發(fā)表在《臨床腫瘤學(xué)雜志》(JournalofClinicalOncology)，文章極樂觀地指出美國國立癌癥研究所（NCI）準(zhǔn)備根據(jù)他的結(jié)果進(jìn)行大規(guī)模臨床試驗。為了評價該試驗的真實性和該研究數(shù)據(jù)的質(zhì)量，美國NCI派了一個小組到南非，現(xiàn)場稽查Bezwoda醫(yī)生的試驗。盡管遭到了Bezwoda醫(yī)生的阻撓和不配合，稽查小組還是認(rèn)定患者記錄和診斷是無法證實的，文章在《臨床腫瘤學(xué)雜志》上發(fā)表6年后被撤回。

例14.4.4

Fiddes案例

臨床試驗出現(xiàn)誤導(dǎo)或欺騙不僅局限于學(xué)術(shù)界，盡管制藥企業(yè)申辦的試驗對新藥注冊管制較嚴(yán)格，并受到企業(yè)和美國FDA的雙重監(jiān)控，但臨床試驗中的不當(dāng)行為或欺騙還是會發(fā)生。其中最有名的欺騙案例屬Fiddes醫(yī)生案例(Eichenwald&Kolata,1999；Woollen，2000b)。Fiddes醫(yī)生是南加利福尼亞州研究所的主席，該研究所是位于加利福尼亞州惠蒂爾市的一個合同研究組織(CRO)。從20世紀(jì)90年代早期開始，南加利福尼亞州研究所已為多達(dá)47家制藥公司進(jìn)行了超過200項臨床試驗。Fiddes醫(yī)生所犯的一些不當(dāng)行為包括虛構(gòu)試驗受試者、捏造實驗室結(jié)果來替代臨床標(biāo)本、操縱實驗室儀器的使用及給受試者使用處方禁用藥以操縱試驗數(shù)據(jù)。Fiddes醫(yī)生欺騙案中最聲名狼藉的例子是硏究一種抗生素的有效性和安全性的一項臨床試驗。入選標(biāo)準(zhǔn)之一是要求患者耳內(nèi)有一定類型的細(xì)菌生長，F(xiàn)iddes醫(yī)生從一個商業(yè)供應(yīng)者處買來細(xì)菌，投放到要進(jìn)行試驗的實驗室并聲稱細(xì)菌取自患者耳內(nèi)。1997年8月，F(xiàn)iddes醫(yī)生承認(rèn)犯有串謀重罪，在藥品審批過程中向美國FDA做虛假陳述。他被判在聯(lián)邦監(jiān)獄關(guān)狎15個月并裁決歸還80萬美元。另外，F(xiàn)iddes醫(yī)生終生喪失作為美國FDA臨床研究者的資格。

行為不當(dāng)或欺騙的案例局限于偽造、虛構(gòu)、仿制和捏造證據(jù)。但是，臨床試驗中的一些方案偏離和誤導(dǎo)已導(dǎo)致患者或健康志愿者悲劇性地死亡。這些死亡不僅包括患者，也包括參與世界上最杰出醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)所進(jìn)行的試驗的正常健康志愿者，例如約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院(JohnsHopkinsUniversitySchoolofMedicine)、賓夕法尼亞大學(xué)(UniversityofPennsyl-vania)、凱斯西儲大學(xué)(CaseWesternUniversity)和克利夫蘭大學(xué)醫(yī)院(UniversityHos-pitalofCleveland)。

例14.4.5

Holden-Able案例

凱斯西儲大學(xué)和克利夫蘭大學(xué)醫(yī)院進(jìn)行了一項試驗以研究甲硫氨酸和半胱氨酸在阿爾茨海默病患者和年齡匹配的健康受試者對照中的代謝情況。甲硫氨酸按非處方藥作為營養(yǎng)品銷售。2001年4月4日，試驗中有一位叫Holden-Able的70歲老年健康對照受試者在飲用甲硫氨酸和橙汁混合液幾小時后病得很重。她不幸死于2001年5月6日。內(nèi)部調(diào)查不能排除使用過量甲硫氨酸的可能。該案例說明臨床試驗暗藏危險，即使被研究的藥品是無需處方即可購買的營養(yǎng)品以及受試者為正常健康志愿者。

例14.4.6

基因治療案例

另一案例的死者JesseGelsinger是一名18歲的受試者，試驗為賓夕法尼亞大學(xué)進(jìn)行的一項基因轉(zhuǎn)移試驗，使用基因改良病毒治療一種遺傳性肝疾病(Shalala，2000)。美國FDA檢查發(fā)現(xiàn)試驗方案的實施在以下方面存在問題：知情同意、患者排除標(biāo)準(zhǔn)、試驗中止規(guī)則、方案的變更和不良事件報告。美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)的DNA重組咨詢委員會調(diào)查發(fā)現(xiàn)非預(yù)期和嚴(yán)重不良事件的報告是美國NIH申辦的基因治療試驗中最重要的方案違背之一。

JesseGelsinger死亡之前，基因治療試驗中僅僅報告了39例不良事件。但在他死亡之后向NIH的DNA重組咨詢委員會報告的不良事件數(shù)突升至652件，增加了17倍。盡管基因治療是一種開拓性的先進(jìn)治療方法，給一些以前無法治愈的疾病帶來了真正的希望,但是評價基因治療有效性和安全性的原則和方法仍與英國醫(yī)學(xué)研究委員會在約70年前第一次使用的那些方法一樣。

例14.4.7

EllenRoche案例

最后一個案例是研究者在臨床試驗中因疏忽而未通知和報告非預(yù)期及嚴(yán)重不良事件，死者為24歲的EllenRoche，EllenRoche作為一位正常健康志愿者，也是第三位受試者，參加了約翰霍普金斯大學(xué)哮喘和變態(tài)反應(yīng)中心進(jìn)行的一項標(biāo)題為深吸氣誘導(dǎo)的氣道松弛機(jī)制的臨床試驗。該試驗選擇六烴季銨來研究氣道高反應(yīng)性機(jī)制。六烴季銨原是用來治療高血壓的藥物，于1972年從美國市場撒出，因為美國FDA發(fā)現(xiàn)其無療效，因此，六烴季銨吸入用藥在試驗當(dāng)時事實上是一種非FDA許可藥物的試驗性用法，故應(yīng)向美國FDA遞交新藥臨床試驗申請(IND)。但是，試驗的主要研究者AlkisTogias博土并未這樣做。另外，第一位受試者在接受治療后發(fā)生氣短和咳嗽，而Togias博士又沒有立即向IRB報告不良事件。第二位受試者在第一位受試者還有癥狀時接受了治療，該受試者沒有發(fā)生任何不良事件。但是，2001年5月5日，即Roc