紫癜性腎炎的診斷和治療課件

紫癜性腎炎的診斷及治療南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院兒科醫(yī)學(xué)研究所黃松明2過敏性紫癜一組以小血管炎為主要病變的臨床綜合征臀部、四肢為主的出血性皮疹胃腸道癥狀關(guān)節(jié)炎腎損害3過敏性紫癜的發(fā)病情況國(guó)外報(bào)道年發(fā)病率為20.4/10萬,4~6歲間的發(fā)病率為70.3/10萬

Lancet,2002;360:1197-1202

臺(tái)灣地區(qū)年發(fā)病率為12.9/10萬,發(fā)病高峰在5~6歲

Rheumatology(Oxford).2005;44(5):618-622.內(nèi)地尚無大規(guī)模的發(fā)病率調(diào)查資料，兒童過敏性紫癜的文獻(xiàn)報(bào)道并不少見5病因——感染EBV感染

PediatrNephrol,2004,19(2):247~248HP感染患者急性期抗HP-IgG、IgA明顯升高

OrvHetil，2003,144(6):263~267

乙肝疫苗接種

DematologTreat,2003,14(3):179~1816病因——感染鏈球菌感染者發(fā)生過敏性紫癜的風(fēng)險(xiǎn)增加10倍，且腎受累比例顯著增加

AnaTropPaediatr,1999,10(3):253~255流感嗜血桿菌紫癜性腎炎的腎小球系膜區(qū)該菌抗原呈彌漫性分布（34%vs4%）

AmJKidneyDis,2000,36(1):47~527病因——感染微小病毒B19與成人的發(fā)病相關(guān)

JCutan

Pathol.

2002;29(10):602-607.

但在兒童并不支持這一結(jié)論

PediatrInfectDis

J.

2002;21(1):31-34

8病因——遺傳易感性HLA-I類抗原DW35、B27、B18是最早發(fā)現(xiàn)與過敏性紫癜相關(guān)的等位基因

Clin

Immunol

Immunopathol,1977;7(3):319

中華腎臟病雜志，1995，1（2）：87HLA-II類抗原HLA-DRB1*01

JRheumatol.2001;28(6):1266-70.HLA-III類抗原C4基因丟失是易感因素

Nephron,1996,73(3):390~39510病因——其他其他誘發(fā)因素如寒冷刺激、外傷、結(jié)核桿菌試驗(yàn)以及精神因素等12HSPN患兒臨床表現(xiàn)與C4AQ0無明顯關(guān)聯(lián)臨床表現(xiàn)例數(shù)C4AQ0無C4AQ0皮膚紫癜74668關(guān)節(jié)痛22220腹痛46343消化道出血17215血管神經(jīng)性水腫22220蛋白尿72666鏡下血尿50644肉眼血尿817高血壓00014C4AQ0基因與HSPN患兒臨床療效關(guān)系組別例數(shù)C4AQ0無C4AQ0完全緩解組55451改善組19217惡化組000（P>0.05）

15C4AQ0與HSPN發(fā)病年齡的關(guān)系HSPN患兒C4AQ0基因的有無與發(fā)病年齡無明顯差異（10.3±2.7歲vs8.8±2.3歲，P>0.05）16C4AQ0與補(bǔ)體C4水平的關(guān)系HSP患兒C4AQ0組血清補(bǔ)體C4水平（0.21±0.04g/l）低于無C4AQ0組（0.26±0.06g/l）HSPN患兒C4AQ0組血清補(bǔ)體C4水平（0.22±0.03g/l）低于無C4AQ0組（0.26±0.05g/l）比較均有顯著性差異（P<0.05）17C4等位基因與紫癜的關(guān)系C4AQ0基因與漢族兒童過敏性紫癜易感性有關(guān)C4AQ0基因并不增加過敏性紫癜患兒腎損害的風(fēng)險(xiǎn)C4AQ0基因組血清C4水平低于無C4AQ0組，提示C4AQ0基因可能引起補(bǔ)體C4蛋白缺乏、參與了HSP的發(fā)病18HSP70-2+1267A/G(GG)組別n基因型頻率(%)等位基因(%)

AAAGGG1AG2

病例組20553(25.9%)105(51.2%)47(22.9%)211(51.5%)199(48.5%)對(duì)照組5316(30.2%)32(60.4%)5(9.4%)64(60.4%）42(39.6%)

12=4.764

P=0.029(<0.05)22=2.689

P=0.101(>0.05)

HSP70-2+1267A/G基因多態(tài)性與兒童HSP相關(guān)，其中GG純合型可能是遺傳易感因素20

非腎臟損害組與腎損害組基因型頻率比較

組別

N基因型頻率等位基因

TTTCCC*TC*腎損害組84

2(2.4%)27(32.1%)55(65.5%)31(18.5%)137(81.5%)非腎損組470(0%)18(38.3%)29(61.7%)18(19.1%)76(80.9%)*為P＞0.05HSP70-hom+2437T/C(CC)21TNF-α-308G/A(AA)組別n基因型頻率(%)等位基因(%)GGGAAA1GA2病例組205

122(59.5%)66(32.2%)17(8.3%)310(75.6%)100(24.4%)對(duì)照組5341(77.4%)11(20.8%)1(1.94%)93(87.7%）13(12.3%)1

2=6.447P=0.040(<0.05),

2

2=7.241P=0.007(<0.05)TNF-α-308G/A基因多態(tài)性與兒童HSP相關(guān)，其中AA型可能是遺傳易感因素23發(fā)病機(jī)理IgA免疫復(fù)合物介導(dǎo)的血管炎

IgA、C3和纖維蛋白沉積于血管壁和系膜區(qū)IgA克隆的活化，部分病人血清IgA水平升高

沉積的IgA多為IgA1，而少有IgA2前炎癥因子的參與：TNF-(ClinExpImmunol.2002;130(2):352-7)、ILs24發(fā)病機(jī)理——感染后免疫異常盡管感染為常見的誘因，但多數(shù)研究未能證明某種特定感染原是明確的損傷抗原不是感染直接作用的結(jié)果，可能是感染的抗原觸發(fā)的免疫異常所致：

超抗原直接活化T、B細(xì)胞 因抗原的相似而發(fā)生自身免疫損傷 免疫活性細(xì)胞中DNA低甲基化，凋亡減少26過敏性紫癜的腎損害腎損害的報(bào)告率相差也較大，20%～100%

Medicine(Baltimore),1999,78(6):395-409 LippincottWilliamsandWikins,2004:1291-1312 KidneyInt,1998,53(6):1755-9BroganPA等,依據(jù)臨床表現(xiàn)診斷，紫癜性腎炎發(fā)生率為40%～50%

CurrRheumatolRep,2000,2(5):411-6建議取消“過敏性”字樣，統(tǒng)一使用紫癜性腎炎作為疾病名稱（Henoch-Schonlenpurpuranephritis，

HSPN）27紫癜的腎損害我國(guó)不同醫(yī)院和地區(qū)的回顧性研究依據(jù)臨床表現(xiàn)紫癜性腎炎的發(fā)生率為29.1～56.5%

北兒（1992年29.1%）、協(xié)和（1998年56.5%） 南兒（2003年43.8%/39.6%）湘雅(2006年55.1%)占兒童腎臟疾病的9.6%～19.3%，在兒童繼發(fā)性腎臟疾病中占40%～70%28腎損害的危險(xiǎn)因素大于4歲的兒童伴有胃腸道出血的病人皮疹持續(xù)時(shí)間超過1個(gè)月XIII因子活性低于正常的80%，和/或經(jīng)XIII因子治療的病人

EurJPediatr2002,161:196-201

年齡的增長(zhǎng)，皮疹分布范圍廣泛、腹痛、消化道出血是腎臟受累的危險(xiǎn)因素

實(shí)用兒科臨床雜志，2004,19（1):23~2430規(guī)范診治2000年11月中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組在珠海制定了紫癜性腎炎的診斷和治療方案(草案)2008年兒科腎臟病學(xué)組在原有診療常規(guī)的基礎(chǔ)上，按照循證醫(yī)學(xué)的原則，制定《兒童紫癜性腎炎的診斷和治療指南》(討論稿)31主要來自英文和中文文獻(xiàn)Pubmed(1963~2008.06)EMBASE（1982~2008.06）中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（1994~2008.06）中國(guó)期刊網(wǎng)（1978~2008.06）文獻(xiàn)來源32文獻(xiàn)檢索至2008年6月，檢索到國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的有關(guān)兒童HSPN診斷、治療、預(yù)防的文獻(xiàn)，計(jì)2387篇通過文獻(xiàn)評(píng)閱，按證據(jù)分級(jí)原則對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行分級(jí)，確定最終入選文獻(xiàn)125篇其中：系統(tǒng)綜述2篇，Meta分析4篇，RCT17篇

33證據(jù)分級(jí)證據(jù)級(jí)別 證據(jù)類別 推薦意見 Ia 多個(gè)RCT的系統(tǒng)評(píng)價(jià) A Ib 至少１個(gè)RCT A IIa 至少１個(gè)設(shè)計(jì)很好的非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) B IIb 至少１個(gè)設(shè)計(jì)很好的無對(duì)照試驗(yàn) B III 至少１個(gè)設(shè)計(jì)很好的描述性研究 B IV 專家或權(quán)威的經(jīng)驗(yàn)和意見

C34腎損害發(fā)生時(shí)間ArchDisChild,2005;90(9):916-2035腎損害發(fā)生時(shí)間36紫癜性腎炎診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn):在過敏性紫癜病程6個(gè)月內(nèi)，出現(xiàn)血尿和（或）蛋白尿亦有過敏性紫癜發(fā)病后一年或更長(zhǎng)時(shí)間發(fā)生腎臟損傷的相關(guān)報(bào)道

JMedAssocThai,2002,85Suppl4:S1213-8在臨床上對(duì)雖有過敏性紫癜史、但腎臟損害發(fā)生時(shí)間相對(duì)較久的患兒仍應(yīng)慎重診斷，以免造成對(duì)其他腎臟疾病的誤診、漏診37尿微量蛋白的診斷價(jià)值過敏性紫癜早期腎損害指標(biāo)尿微量白蛋白（IIa，B）

中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2005;9(6):995-996. 實(shí)用兒科雜志,2001;16(4):207-208.α1-MG、β2-MG、RBP、NAG

中國(guó)當(dāng)代兒科雜志,2000;2(4):250-252. PediatrNephrol,2000;15(1-2):85-9.38臨床病理聯(lián)系中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2009，24(2)：118~12039臨床病理聯(lián)系中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2009，24(2)：118~12040不同程度蛋白尿的40例患兒腎活檢示68%病理≥III級(jí)；13例病初表現(xiàn)為輕至中度蛋白尿的患兒，腎活檢示9例嚴(yán)重病理損傷

PediatrNephrol,2005;20(1):46-51.

臨床病理聯(lián)系41

腎活檢指征即使輕中度蛋白尿，仍可能存有嚴(yán)重病理損害損傷，故蛋白尿患兒需早期行腎活檢（IIa，B）無禁忌證的患兒，尤其是以蛋白尿?yàn)槭装l(fā)或主要表現(xiàn)的患兒，應(yīng)盡可能早期行腎活檢，根據(jù)病理分級(jí)選擇治療方案42

腎小管間質(zhì)的評(píng)估近年來對(duì)紫癜性腎炎的臨床及病理研究發(fā)現(xiàn)，腎小管間質(zhì)損傷與紫癜性腎炎的療效及轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)（IIb，B）

ModPathol,2001;14(7):635-40 ClinNephrol,2003;60(3):153-60在現(xiàn)有的病理分級(jí)基礎(chǔ)上，增加腎小管間質(zhì)損傷病理分級(jí)，以更好地指導(dǎo)治療及評(píng)估預(yù)后43IgAN腎活檢報(bào)告必須包括光鏡、免疫病理和電鏡需列出四項(xiàng)病理指標(biāo)的積分：系膜增殖，節(jié)段硬化，毛細(xì)血管內(nèi)增殖、小管萎縮／間質(zhì)纖維化對(duì)以下指標(biāo)還需進(jìn)行半定量積分：腎小球炎癥和瘢痕，腎小球總數(shù)，伴毛細(xì)血管內(nèi)增殖，袢壞死，細(xì)胞／纖維細(xì)胞性新月體，球性硬化和節(jié)段硬化的腎小球數(shù)IgN2009年牛津標(biāo)準(zhǔn)KidneyInt,2009,76:534~5564445病理I級(jí)，臨床輕微尿檢異常

可不予特殊治療，但應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患兒病情變化（IV，C）

腎臟病與透析腎移植雜志,2004;13(2):147-149

46

病理IIa級(jí)或孤立性血尿雷公藤多甙1～1.5mg/kg/d，每日三次，最大劑量每日不超30～45mg，療程3～6個(gè)月，同時(shí)聯(lián)合抗凝治療（IV，C）

中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2004;5(3):185-18647114例紫癜腎患兒分兩組（Ib，A）

治療組76例,1.5倍劑量雷公藤多甙聯(lián)合肝素鈉治療對(duì)照組38例予肝素鈉、雙嘧達(dá)莫及對(duì)癥治療結(jié)果：總有效率98.7%，臨床控制率77.6%,尤其對(duì)單純性血尿型療效較好中醫(yī)研究,2008;21(5):24-25

病理IIb、IIIa級(jí)

或非腎病水平蛋白尿4850例紫癜腎患兒分為兩組（Ib，A）

治療組30例:血尿停顆粒劑加雷公藤多甙對(duì)照組予單純口服雷公藤多甙片總有效率:治療組100%,對(duì)照組80%（P＜0.05）蛋白尿控制均為100%；尿紅細(xì)胞控制分別為100%、79%（P＜0.05）雷公藤單用或聯(lián)合用藥均可減少蛋白尿、減輕血尿上海中醫(yī)藥雜志,2004;38(8):37-38

病理IIb、IIIa級(jí)

或非腎病水平蛋白尿49病理IIb、IIIa級(jí)

或非腎病水平蛋白尿國(guó)內(nèi)現(xiàn)有研究多集中于采用雷公藤治療且多依據(jù)臨床表現(xiàn)治療，缺乏病理證據(jù)參照2000年珠海會(huì)議紫癜性腎炎診治指南及現(xiàn)有文獻(xiàn),仍建議：雷公藤多甙（1mg/kg/d，分3次口服，最大劑量每日不超60mg，療程3～6個(gè)月）50病理IIb、IIIa級(jí)

或非腎病水平蛋白尿1項(xiàng)無對(duì)照臨床研究:糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺沖擊治療對(duì)4例病理為IIb級(jí)的有效率達(dá)100%

臨床藥學(xué),2005;14(5):64-653項(xiàng)關(guān)于激素聯(lián)合環(huán)孢素A的無對(duì)照臨床研究:12例病理分級(jí)為II級(jí)（5例）或IIIa級(jí)（7例）的患兒予聯(lián)合治療后臨床好轉(zhuǎn)

PediatrNephrol,2003;18(4):347-50.2003;18(11):1138-42 ScandJRheumatol,2005;34(5):392-5對(duì)蛋白尿顯著的患兒可采用激素和/或免疫抑制劑（IIb，B）51病理IIIb、IV級(jí)或急性腎炎型、腎病綜合征、腎病水平蛋白尿糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療（Ia，A）該療效最為肯定，Meta分析顯示，6篇證據(jù)級(jí)別分別為Ib（1）、IIa（2）和IIb（3）的研究報(bào)道均顯示，此療法有效激素聯(lián)合CTX治療紫癜性腎炎的有效率、治愈率均比單用激素高

中國(guó)循證兒科雜志,2007;2(2):88-101

52病理IIIb、IV級(jí)或急性腎炎型、腎病綜合征、腎病水平蛋白尿糖皮質(zhì)激素+硫唑嘌呤（IIa，B）

4項(xiàng)研究共納入患兒72例,60例接受聯(lián)合治療，10例單用硫唑嘌呤治療，2例單用激素治療聯(lián)合治療組治愈率60%，有效率100%；單用藥物組治愈率40%，有效率60%聯(lián)合治療對(duì)于改善臨床癥狀及病理損傷均有明顯療效，且療效優(yōu)于單用激素或硫唑嘌呤治療

PediatrNephrol,2005;20(8):1087-92

RheumatolInt,2002;22(4):133-7 Pediatr,2000;136(3):370-5 ClinNephrol,1998;49(1):9-14

53病理IIIb、IV級(jí)或急性腎炎型、腎病綜合征、腎病水平蛋白尿糖皮質(zhì)激素+環(huán)孢素A（IIb，B）3項(xiàng)非對(duì)照臨床研究，共納入患兒21例16例均為首次接受治療，隨訪1~9年示患兒尿蛋白顯著降低另5例患兒因予強(qiáng)的松、甲強(qiáng)龍和/或環(huán)磷酰胺治療無明顯療效，改用環(huán)孢素聯(lián)合激素治療12例重復(fù)腎活檢示病理損傷好轉(zhuǎn)平均用藥1.4月后，病情出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，4例持續(xù)緩解，3例環(huán)孢素依賴 PediatrNephrol,2003;18(4):347-50 ScandJRheumatol,2005;34(5):392-5 PediatrNephrol,2003;18(11):1138-4254病理IIIb、IV級(jí)或急性腎炎型、腎病綜合征、腎病水平蛋白尿糖皮質(zhì)激素+霉酚酸酯（IIa，B）

3項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究，共納入患兒56例1項(xiàng)激素聯(lián)合MMF（19例）與聯(lián)合CTX沖擊治療（18例）比較，MMF對(duì)腎病綜合征有相近的臨床緩率,而在緩解蛋白尿和血尿方面,MMF較CTX更為有效

臨床兒科雜志,2007;25(4):271-274

另2項(xiàng)研究,19例患兒在激素常規(guī)治療無效后加用MMF治療6月，除1例無效外均臨床有效，8例治愈

實(shí)用藥物與臨床,2004;7(4):87 福建醫(yī)藥雜志,2004;26(2):3855病理IIIb、IV級(jí)或急性腎炎型、腎病綜合征、腎病水平蛋白尿激素聯(lián)合長(zhǎng)春新堿蘇州大學(xué)學(xué)報(bào),2004;24(5):767-768

激素聯(lián)來氟米特治療中國(guó)醫(yī)藥,2006;1(11):690-691

聯(lián)合抗凝劑尿激酶（甲強(qiáng)龍30mg/kg/d靜脈滴注3d；尿激酶5000U/kg/d，靜脈滴注7天；沖擊后口服強(qiáng)的松1～2mg/kg/d，漸減量，療程不少于6個(gè)月）

Pediatrics,2003;111(4Pt1):785-9

臨床分型與療效關(guān)系評(píng)定欠佳，缺乏病理學(xué)依據(jù)56病理IIIb、IV級(jí)或急性腎炎型、腎病綜合征、腎病水平蛋白尿首先糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療當(dāng)環(huán)磷酰胺治療效果欠佳、患兒不能耐受CTX時(shí)，可更換其他免疫抑制劑但因這些藥物在兒童中應(yīng)用較少，且部分患兒亦可能產(chǎn)生耐藥或依賴，如環(huán)孢素A，因此臨床需慎重選擇

PediatrNephrol,2003;18(11):1138-42

57病理IV、V級(jí)或急進(jìn)性腎炎37例病理IVb級(jí)以上A組20例:甲強(qiáng)龍+尿激酶沖擊治療組B組17人:甲強(qiáng)龍+尿激酶沖擊治療+CTX口服治療6月后，B組尿蛋白明顯少于A組重復(fù)腎活檢:活動(dòng)性病變均好轉(zhuǎn)，慢性病變B組較A組好,

A組有4人表現(xiàn)為持續(xù)性腎病甲強(qiáng)龍+尿激酶沖擊治療+CTX口服可有效治療重癥紫癜性腎炎（IIa，B）NephrolDialTransplant,2004;19(4):858-64

58病理IV、V級(jí)或急進(jìn)性腎炎臨床癥狀重、病情進(jìn)展快采用三至四聯(lián)療法甲強(qiáng)龍沖擊1~2個(gè)療程后強(qiáng)的松口服環(huán)磷酰胺（或其他免疫抑制劑）肝素+雙嘧達(dá)莫（IV，C）

中國(guó)實(shí)用兒科雜志,2001;16(4):198-20059病理IV、V級(jí)或急進(jìn)性腎炎除藥物治療外，近年加用血漿置換治療有效去除患者血漿中抗體、補(bǔ)體及免疫反應(yīng)介質(zhì)等，緩解患兒病情進(jìn)展（IIb，B）

PediatrNephrol,2004;19(8):920-360輔助治療抗凝劑和/或抗血小板聚集藥，多為雙嘧達(dá)莫5mg/kg/d，肝素1～2mg/