齊魯醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)

第二章

內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)

內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!節(jié)基本概念一、激素和內(nèi)分泌概念

人和動(dòng)物體內(nèi)有許多特異性的腺體和細(xì)胞，它們能分泌一種或多種化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)。這些化學(xué)物質(zhì)經(jīng)血流轉(zhuǎn)運(yùn)到身體的特定器官.組織和細(xì)胞而發(fā)揮作用，產(chǎn)生效應(yīng)，從而精確的調(diào)節(jié)機(jī)體的新陳代謝活動(dòng)。由于這些腺體和細(xì)胞的分泌方式是把化學(xué)物質(zhì)直接釋放進(jìn)入血液循環(huán)，而并不象一般消化腺那樣經(jīng)過導(dǎo)管分泌到消化管的管腔內(nèi)，所以把這種分泌方式稱為“內(nèi)分泌”（endocrine）；它們釋放的化學(xué)物質(zhì)稱為“激素”內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!（hormone），是一類化學(xué)信息分子；激素作用的特定部位稱為“靶”（target），包括靶器官、靶組織和靶細(xì)胞。內(nèi)分泌系統(tǒng)是指分散在體內(nèi)各個(gè)部位的內(nèi)分泌腺體和細(xì)胞的總稱。（圖2-1）內(nèi)分泌的基本概念可用下列模式表示HET血液E為具有內(nèi)分泌功能的器官、組織和細(xì)胞；T為激素的靶器官、靶組織和靶細(xì)胞；H為激素。整個(gè)作用模式為一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，包括三個(gè)步驟：內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!（2）氨基酸衍生物激素這類激素分別由兩種氨基酸生成，一種是色氨酸，它轉(zhuǎn)變成褪黑素和5-羥色氨；另一種是酪氨酸，它是甲狀腺素和兒茶酚胺的來源。（3）脂類激素包括兩類，一類是類固醇激素，其基本結(jié)構(gòu)為環(huán)戊烷多氫菲；另一類是前列腺素,它是部分環(huán)化的二十碳不飽和脂肪酸。三、激素作用的特點(diǎn)作為化學(xué)信息分子，激素調(diào)控著多種生理功能。表2.1是人類激素的主要功能和激素過量及缺乏導(dǎo)致的主要疾病。激素雖然種類繁多，化學(xué)結(jié)構(gòu)各異，同其他化學(xué)信息分子如酶、變構(gòu)蛋白、

內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁!DNA等比較，激素作用具有一些共同的特點(diǎn)：（1）激素是一種生理調(diào)節(jié)劑激素參與細(xì)胞的功能活動(dòng)主要是增強(qiáng)或者減弱細(xì)胞內(nèi)新陳代謝的理化過程，并不提供任何營養(yǎng)和能量。但激素過量或不足都會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有害作用。（2）激素作用有特異性激素隨血流遍布全身，與體內(nèi)各種組織細(xì)胞有廣泛接觸，但是一種激素只對(duì)他自己的靶細(xì)胞有作用。各種靶細(xì)胞之所以能識(shí)別特異的激素信息，是因?yàn)榘屑?xì)胞的細(xì)胞膜表面或者胞漿內(nèi)存在著能與該激素發(fā)生特異性結(jié)合的受體（receptor）。激素與受體結(jié)合和相互作用的特異性是內(nèi)分泌系統(tǒng)能進(jìn)行調(diào)節(jié)功能的

內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!拮抗作用（antagonisticaction）、允許作用（permissionaction）、反饋?zhàn)饔茫╢eedback）和競爭作用（petitivebinding）。5）激素分泌的節(jié)律性在正常生理情況下，激素是定時(shí)分泌的，并且出現(xiàn)周期性變化，稱為生物節(jié)律或生物鐘，可分日節(jié)律、月節(jié)律、季節(jié)律和年節(jié)律。內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁!（6）激素的調(diào)節(jié)激素的分泌受神經(jīng)和體液因素調(diào)節(jié)，主要包括神經(jīng)性調(diào)節(jié)和反饋性調(diào)節(jié)兩種主要調(diào)節(jié)方式，此外內(nèi)分泌腺本身也有一定自身調(diào)節(jié)的能力。這種調(diào)節(jié)靈敏度和調(diào)節(jié)幅度都較小，但作為上述兩種調(diào)節(jié)的輔助仍有一定的生理意義.四、性激素類固醇激素（或甾體激素）有性激素和腎上腺皮質(zhì)激素。在性激素中，包括以18個(gè)碳原子雌烴為基本結(jié)構(gòu)構(gòu)型的類固醇激素（圖2.2），主要有雌二醇、雌三醇、雌酮及人工合成的炔雌醇、乙烯內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁!內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!具有雄激素生物活性的物質(zhì)，主要是睪酮、脫氫異雄酮、△4-雄烯二酮、雄酮等。睪酮是從男性睪丸組織分泌出來的，女性的雄激素是由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生的。在體內(nèi)代謝過程中，睪酮被還原成雄酮、異雄酮和原膽烷醇酮。人工合成的甲睪酮、酮丙酸睪酮不存在自然界內(nèi)。孕酮是由卵巢的黃體產(chǎn)生的，腎上腺皮質(zhì)也能制造微量的孕酮。孕酮能促進(jìn)子宮和乳腺的發(fā)育,幫助受精卵著床及胚胎正常發(fā)育。在臨床上常用孕酮防止流產(chǎn)和子宮功能性出血

.內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!激素的濃度對(duì)激發(fā)靶器官起著關(guān)鍵的作用。為此,只有通過調(diào)節(jié)激素的釋放速度才能達(dá)到和維持一種具有效應(yīng)濃度的閾值，因此激素的釋放是一種極為精巧的控制過程。

(三)運(yùn)轉(zhuǎn)激素釋放后經(jīng)過血液循環(huán)到達(dá)各自的靶細(xì)胞的過程稱為激素的運(yùn)轉(zhuǎn)。較多的激素是經(jīng)內(nèi)分泌腺體周圍的間隙液擴(kuò)散到血液中，然后經(jīng)過血液循環(huán)到達(dá)靶器官。而組織激素的靶細(xì)胞就在分泌細(xì)胞附近，激素只在細(xì)胞間隙液中局部擴(kuò)散。（四）在靶組織中引發(fā)反應(yīng)內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁!配基或配體（ligand）。這種結(jié)合并非簡單的鑰匙與鎖的關(guān)系，而是二者的構(gòu)像發(fā)生相適應(yīng)的改變,稱為“誘導(dǎo)契合”（inducedfit）。從生理學(xué)意義講,受體具備雙重功能，一是從包圍在細(xì)胞外的無數(shù)分子中識(shí)別和結(jié)合某種特異性的激素，二是把激素受體復(fù)合物的信息進(jìn)行換能，從而改變靶細(xì)胞內(nèi)原來存在的生化反應(yīng)的速率以導(dǎo)致激素最終的生物效應(yīng)。

內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁!（2）受體的類型與特性激素只能與特定的受體結(jié)合而發(fā)生作用，受體能識(shí)別該種激素，產(chǎn)生特有的生理效應(yīng)。受體可以分為以下兩種：一是含氮激素的受體，存在于細(xì)胞膜上，能與蛋白質(zhì)或胺類激素相結(jié)合的糖蛋白的大分子物質(zhì)成為膜受體（membranereceptor）；二是類固醇激素受體，存在于細(xì)胞漿中的稱胞漿受體（cytosolreceptor），存在于細(xì)胞核內(nèi)的稱為核受體（neuclearreceptor）。內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁!(4)親和力親和力的大小與激素的正常生理濃度相適應(yīng)。受體結(jié)合的親和力受內(nèi)環(huán)境pH值、溫度和其他受體的影響。（5）受體與相應(yīng)的激素結(jié)合后，能把激素信息轉(zhuǎn)換成一系列生化過程，最終產(chǎn)生生理效應(yīng)。（6）生理效應(yīng)的強(qiáng)弱與激素-受體復(fù)合物的濃度成正比，其濃度是受體數(shù)目、激素濃度和親和力的函數(shù)。三、激素的作用原理1.基本模式內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!（generegulationhypothesis）。類固醇激素的作用方式可用一個(gè)簡單的模型表示,圖2.8,這個(gè)模型的基本要點(diǎn)包括：①類固醇激素（S）為小分子,其相對(duì)分子質(zhì)量為300左右且為脂溶性，故很容易穿過細(xì)胞膜，在非靶細(xì)胞中不存在特異性受體。因此，類固醇激素能自由進(jìn)出質(zhì)膜，不可能保留在細(xì)胞內(nèi)。②類固醇激素通過被動(dòng)擴(kuò)散的過程進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)，靶細(xì)胞質(zhì)與受體蛋白（二聚體）相結(jié)合，受體的構(gòu)像發(fā)生改變形成具有活性的激素-受體復(fù)合物，并向細(xì)胞核轉(zhuǎn)移。胞漿受體以二聚體形式（AB）存在。A與B亞基分別與兩分子的類內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁!聚合酶與這段DNA結(jié)合以進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。⑤由轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生的特異性mRNA轉(zhuǎn)移到核糖體上，通過轉(zhuǎn)譯過程合成特異性蛋白。⑥由這種特異性蛋白產(chǎn)生各種生理效應(yīng)?，F(xiàn)已證明，不同靶細(xì)胞上的同一類固醇激素的受體是完全相同的，不存在亞型。上述模型存在一定缺陷，但是仍然是解釋類固醇激素作用原理的較好模型。

第三節(jié)抗激素及其作用機(jī)制一、抗激素的概念

抗激素（antihormone）泛指能在不同程度上對(duì)激素所誘導(dǎo)的反應(yīng)產(chǎn)生拮抗或使其減弱的物質(zhì)。內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!性、特異性強(qiáng)和無副作用?？辜に匾呀?jīng)成為抗生育、抗腫瘤、治療疾病和內(nèi)分泌失調(diào)等方面的重要藥物。二、抗激素作用的分子機(jī)制這里主要介紹競爭性拮抗物作用機(jī)制的理論模型.1.別構(gòu)模型各種配體（如激動(dòng)劑或拮抗劑）各具有不同的結(jié)合位置，受體處于兩種構(gòu)像狀態(tài)（活性態(tài)與非活性態(tài)）的平衡之間。如圖2.9（a）所示，每種受體分子還具有兩個(gè)亞基，各含有一個(gè)激動(dòng)劑的結(jié)合位置和一個(gè)拮抗劑的結(jié)合位置。激動(dòng)劑只能結(jié)合到活性態(tài)的受體結(jié)合位置上，而拮抗劑則只能內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁!結(jié)合到非活性態(tài)的位置上。一種配體與某種狀態(tài)的受體結(jié)合之后，改變了受體兩種狀態(tài)之間的平衡使被結(jié)合的那種狀態(tài)的受體數(shù)量增加。2.位阻-別構(gòu)復(fù)合模型在別構(gòu)模型的基礎(chǔ)上，提出位阻-別構(gòu)復(fù)合模型，來解釋分子結(jié)構(gòu)近似的配體（如激素與其競爭性拮抗的類似物）與相同結(jié)合位置的競爭現(xiàn)象（圖2.9b）。這個(gè)模型也假定受體存在活性和非活性兩種狀態(tài)，當(dāng)沒有配體時(shí)平衡朝向無活性態(tài)方向。當(dāng)然，如果它們對(duì)兩種狀態(tài)的受體具有不同的親和性，也能改變受體構(gòu)像的平衡。內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!①E分泌H；②H進(jìn)入血液后與蛋白質(zhì)結(jié)合、變化和轉(zhuǎn)運(yùn)；③H隨血液到達(dá)T后產(chǎn)生生理效應(yīng)。二、激素的分類根據(jù)化學(xué)性質(zhì)可以把目前所發(fā)現(xiàn)的幾十種激素劃分為三大類：（1）蛋白質(zhì)與多肽激素這類激素種類最多，分子結(jié)構(gòu)變化很大，肽鏈小到由3個(gè)氨基酸組成的促甲狀腺素釋放激素，大到由198個(gè)氨基酸組成的促乳素。同一種激素在不同物種中其結(jié)構(gòu)有程度不同的差異，而這些差異多發(fā)生在分子的非活性區(qū)域。這是蛋白質(zhì)激素的特點(diǎn)之一。內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁!內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁!一個(gè)重要因素。（3）激素的放大作用激素在血液中的生理濃度很低，一般都在ng/100mL，甚至pg/100mL數(shù)量級(jí)。這樣微小的數(shù)量之所以能產(chǎn)生顯著的生物效應(yīng)是由于激素信號(hào)逐級(jí)放大的結(jié)果。（4）激素作用的相關(guān)性不同的激素雖然有不同的生理效應(yīng)，但其作用并不是孤立的，而是彼此之間相互聯(lián)系，相互影響的，激素作用的相關(guān)性有以下幾種形式——協(xié)同作用（synergisticaction）、內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁!

激素的允許作用是指：有些激素并不能直接作用于器官、組織或細(xì)胞而產(chǎn)生生理作用，但是他的存在卻為另一種激素的生理學(xué)效應(yīng)創(chuàng)造了條件（即對(duì)另一激素起支持作用），這種現(xiàn)象稱為激素的允許作用。例如糖皮質(zhì)激素本身對(duì)血管平滑肌沒有收縮作用，但是只有在糖皮質(zhì)激素存在的情況下，兒茶酚胺才能發(fā)揮它對(duì)心血管的作用；孕激素的生物作用需要雌激素的存在等。內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁!雌酚等。其次是以19個(gè)碳原子雄烴為基本結(jié)構(gòu)構(gòu)型的類固醇（圖2.3），主要有雄酮、睪丸酮、異雄酮、脫氫異雄酮及人工合成甲基睪丸酮等。還有以21個(gè)碳原子孕烴為基本結(jié)構(gòu)構(gòu)型的類固醇激素（圖2.4），主要包括孕激素中的孕酮、孕二醇及人工合成的口服避孕藥如炔諾酮。由圖不難看出，在類固醇激素碳環(huán)的基本結(jié)構(gòu)17位處（C17）有一個(gè)羰基或羥基，或一個(gè)被取代的二碳支鏈；3位處（C3）都有羥基或羰基，A環(huán)上有一個(gè)不飽和羰基，若被飽和，生理活性完全消失。這是激素在體內(nèi)失去活性的一般機(jī)制。

內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁!被還原的激素，3位和5位的碳原子變成不對(duì)稱碳,因此，每種激素都有四種完全被還原的幾何異構(gòu)體。羰基經(jīng)過還原（氧化）后變成羥基，羥基能以C10的甲基為定位而排列成順式和反式兩種。雌激素是由卵巢的卵泡和黃體分泌的。主要是雌二醇、雌酮和雌三醇，后二者是前者的代謝產(chǎn)物。它們的活性比為100：10：3，其中雌二醇活性最強(qiáng)，在卵泡液中占全部活性的90%。人工合成的二苯乙烯衍生物，具有顯著的雌激素生物活性，但不屬于類固醇化合物。其中主要有乙烯雌酚，口服時(shí)，其活性比天然激素大的多。內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁!

第二節(jié)

激素作用機(jī)制一、激素作用的歷程(一)生物合成激素在體內(nèi)的生物合成都是在基因控制下進(jìn)行的。合成途徑大體上可分為由激素的結(jié)構(gòu)基因通過轉(zhuǎn)錄和翻譯形成和通過胞內(nèi)存在的酶系催化合成兩類。(二)釋放釋放是指激素從腺體細(xì)胞釋放到胞外液或血液中。外界刺激和體內(nèi)刺激都可影響激素的釋放。激素的釋放是激素信息傳遞過程中很重要的環(huán)節(jié)。激素釋放到細(xì)胞外后，他們?cè)谘褐械呐懦俾识际呛愣ǖ?。在胞外液或血液中?/p>

內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁!(一)生物合成激素在體內(nèi)的生物合成都是在基因控制下進(jìn)行的。合成途徑大體上可分為由激素的結(jié)構(gòu)基因通過轉(zhuǎn)錄和翻譯形成和通過胞內(nèi)存在的酶系催化合成兩類。(二)釋放釋放是指激素從腺體細(xì)胞釋放到胞外液或血液中。外界刺激和體內(nèi)刺激都可影響激素的釋放。激素的釋放是激素信息傳遞過程中很重要的環(huán)節(jié)。激素釋放到細(xì)胞外后，他們?cè)谘褐械呐懦俾识际呛愣ǖ?。在胞外液或血液中?/p>

內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁!(五)滅活激素的滅活是激素作用的終結(jié)。滅活是指激素從血液中降解或清除，使血中激素活性降低，而激素的滅活有促使激素的合成和釋放。激素的活性下降或破壞，是由于它們?cè)诮M織中被酶解而發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，其代謝產(chǎn)物通過尿或膽汁排出。例如類固醇激素的滅活是與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，使之溶于水中，從尿液和膽汁中排出.所以可以把激素看成是內(nèi)分泌細(xì)胞與靶細(xì)胞之間的一種信息流。這種信息流從本質(zhì)上講可以認(rèn)為是這兩種類型細(xì)胞的基因之間在細(xì)胞外進(jìn)行通訊的物質(zhì)流圖2.6。內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁!二、激素受體1.受體的概念藥物、神經(jīng)遞質(zhì)和激素等活性物質(zhì)產(chǎn)生生物效應(yīng)必須先與靶細(xì)胞上某一特定部位結(jié)合。這一結(jié)合部位稱為結(jié)合位點(diǎn)（bindingsite），也稱為受點(diǎn)（receptorsite）；這一結(jié)合部位是存在于某一特異高分子上的，這一特異高分子就是受體（receptor）。我們可能分離提純受體，但不能分離受點(diǎn)，這與酶可以分離卻不能分離其活性中心的道理一樣。凡是能夠與特異性受體縮合并發(fā)揮生物效應(yīng)的藥物、遞質(zhì)或激素等活性物質(zhì)統(tǒng)稱為內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁!傳統(tǒng)的激素受體概念是“靶細(xì)胞表面或亞細(xì)胞組分中的一種天然高分子，它可以識(shí)別有生物活力的激素并與其特異結(jié)合，生成的復(fù)合物能激活或開動(dòng)一系列生物化學(xué)變化，從而導(dǎo)致激素最終的生物效應(yīng)”。也有觀點(diǎn)認(rèn)為那些存在于細(xì)胞上能結(jié)合識(shí)別激素，但不一定能激活或根本不產(chǎn)生生物效應(yīng)的高分子，或者已從細(xì)胞上溶解下來，但仍能結(jié)合識(shí)別激素的高分子（又稱可溶性受體）都可以定義為“激素受體”。后者強(qiáng)調(diào)了“結(jié)合識(shí)別”（bindingrecognition）。內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第32頁!受體具有以下特性：(1)嚴(yán)格的結(jié)構(gòu)特異性一種受體只能與一定構(gòu)像的配體結(jié)合，結(jié)合是非共價(jià)的，所以是可逆的。(2)飽和性能結(jié)合激素的受體數(shù)目是有限的，隨著生理狀況的變化，受體數(shù)產(chǎn)生相應(yīng)的增減。(3)組織特異性只有靶細(xì)胞才能對(duì)相應(yīng)的激素發(fā)生反應(yīng)。但是一種激素可以有幾種靶細(xì)胞，反之，一種靶細(xì)胞可受到不同激素的作用。內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)共39頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第33頁!

圖2.7是激素作用的簡單模型。激素（H）進(jìn)入靶細(xì)胞并且在在細(xì)胞核中與受體（R）相互作用，形成激素-受體復(fù)合物，然后通過復(fù)雜過程作用于DNA上，進(jìn)行基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生特異性mRNA，通過轉(zhuǎn)譯過程合成產(chǎn)生各種生理功能的特異性蛋白質(zhì)。2.類固醇激素作用模式類固醇激素要發(fā)揮生理效應(yīng)必須經(jīng)過兩個(gè)步驟：一是激素與胞漿中特異性受體蛋白結(jié)合成激素-受體復(fù)合物；二是進(jìn)入核內(nèi)作用于基因表達(dá)。所以類固醇激素的作用常常被稱為“兩步作用機(jī)制，