GLP-1相關(guān)背景幻燈課件

對(duì)2型糖尿病發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的傳統(tǒng)理論AdaptedfromBeers,MH;BerkowR,eds,DiabetesCare2004;27(Suppl1):S5-S10胰島胰島素β細(xì)胞功能障礙肌肉胰島素抵抗葡萄糖利用內(nèi)源性葡萄糖生成肝臟高血糖對(duì)2型糖尿病發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的傳統(tǒng)理論Adaptedfrom2型糖尿病患者胰島雙調(diào)節(jié)功能失調(diào)UngerRH.Metabolism.1974;23:581.↑葡萄糖-細(xì)胞數(shù)量減少-細(xì)胞肥大α/β細(xì)胞比例增加胰島素缺乏高胰高糖素血癥–+↓葡萄糖攝取↑肝葡萄糖輸出+-細(xì)胞功能失調(diào)-細(xì)胞功能失調(diào)2型糖尿病患者胰島雙調(diào)節(jié)功能失調(diào)UngerRH.Metaα細(xì)胞是血糖調(diào)節(jié)中的重要機(jī)制之一葡萄糖糖原肝臟組織細(xì)胞刺激葡萄糖攝取胰島素刺激糖原生成血糖降至正常水平血糖穩(wěn)態(tài)：正常血糖水平（90mg/100ml）失衡失衡血糖增高血糖降低葡萄糖糖原肝臟胰腺胰腺胰高糖素血糖升至正常水平胰高糖素分解α細(xì)胞是血糖調(diào)節(jié)中的重要機(jī)制之一葡萄糖糖原肝臟組織細(xì)胞刺激葡葡萄糖mmol/l胰島素pmol/l胰高血糖素fmol/lMitrakou

A,

et

al.

Diabetes.

1990;39:1381–1390.-60060120180240300

20

15

10

5360240120

0

60

45

30正常T2DMMean

±

SE

arterial

plasmaglucose,

insulin,

and

glucagonconcentrations

in

non-diabetes

(n=10)and

non-insulin-dependent

diabetic(n=10)

subjects葡萄糖攝取時(shí)間（分鐘）2型糖尿病OGTT后的葡萄糖，胰島素，胰高血糖素4葡萄糖mmol/l胰島素pmol/l胰高血糖素fmol/lMT2DM的腸促胰素效應(yīng)葡萄糖輸注口服葡萄糖(50g)靜脈葡萄糖正常腸促胰素效應(yīng)胰島素(mU/l)葡萄糖(mmol/l)5T2DM的腸促胰素效應(yīng)葡萄糖輸注口服葡萄糖(50g)靜脈葡萄Glucose-DependentEffectsofGLP-12型糖尿病(n=10)Adaptedfrom:NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-4.-30060120180240270180900安慰劑*******GLP-1葡萄糖(mg/dL)安慰劑GLP*******GLP-1安慰劑-30060120180240胰島素(pmol/L)20100****GLP-1安慰劑-30060120180240胰高血糖素(pmol/L)時(shí)間(分鐘)平均值(SE);*P<0.05胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)以葡萄糖依賴性方式增加胰島素的分泌GLP-1以葡萄糖依賴性方式增加胰島素的分泌6Glucose-DependentEffectsofG腸促胰素作用的生理位點(diǎn)DruckerDJ.CellMetab.2006;3:153-65.GLP-1在外周組織中的作用GLP-1可直接作用于胰島、心臟、胃和大腦，同時(shí)還可間接作用于肝臟和肌肉大腦心臟肝糖輸出潛在的神經(jīng)保護(hù)作用食欲胰島素敏感性(間接作用)肝臟胃胃排空胃腸道胰島素的生物合成-細(xì)胞的增殖-細(xì)胞的凋亡胰島素的分泌胰高血糖素的分泌潛在的心臟保護(hù)作用GLP-17腸促胰素作用的生理位點(diǎn)DruckerDJ.CellMe基于腸促胰素的治療手段

DPP-IV

抑制劑(口服)[增加內(nèi)源性腸促胰素]GLP-1

激動(dòng)劑(注射)

[模擬腸促胰島素肽]8基于腸促胰素的治療手段 DPP-IV抑制劑(口服)GLP-GLP-1的療效:

劑量反應(yīng)關(guān)系

嘔吐

腹瀉

惡心

腹痛增加血漿GLP-1濃度

胰島素分泌

胰高血糖素分泌=

改善血糖控制

食欲

食物攝取=

體重減輕

GLP-1

水平DPP-4

抑制劑

GLP-1的水平GLP-1受體激動(dòng)劑

胃排空

藥理效應(yīng)生理效應(yīng)GLP-1

作用

Holst

JJ,

et

al.

Trends

Mol

Med

2008;

14:161–168.GLP-1的療效:劑量反應(yīng)關(guān)系

9GLP-1的療效:劑量反應(yīng)關(guān)系增加血漿GLP-1濃度 減少肝糖輸出增加外周葡萄糖的攝取胃腸道有活性的

GLP-1和GIP釋放腸促胰島素胰腺腸促胰島素通過改善胰島細(xì)胞功能

調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)胰高血糖素α細(xì)胞葡萄糖依賴性胰島素分泌細(xì)胞DPP-4*抑制劑進(jìn)食摘自BrubakerPL,DruckerDJ.Endocrinology.2004;145:2653–2659;ZanderMetal.Lancet.2002;359:824–830;

AhrénB.CurrDiabRep.2003;3:365–372;BuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia:Saunders,2003:1427–1483.無活性的GLP-1(9-36)和GIP(3-42)*“二肽基肽酶-4抑制劑”X改善血糖控制

10減少肝糖輸出增加外周葡萄糖胃腸道有活性的

GLP-1和GDrucker,D.J.Thebiologyofincretinhormones.Cell.Metab.3,153–165(2006)GLP-1的多重生理作用胰島素合成Β細(xì)胞增殖β細(xì)胞凋亡神經(jīng)保護(hù)食欲胰島素分泌胰高血糖素分泌胰島素敏感性心臟保護(hù)心臟輸出葡萄糖生成肝臟腦心臟消化道胃排空11Drucker,D.J.Thebiologyof背景腸促胰素簡(jiǎn)史“機(jī)體功能的化學(xué)調(diào)控”（1902–1906）在胰島分泌提取物中尋找十二指腸產(chǎn)生的某種“化學(xué)興奮物”（1923–1940）相互矛盾的研究結(jié)果使腸促胰素概念一度遭到否定-隨后的25年無研究進(jìn)展證實(shí)腸促胰素概念（1964年）及2種腸促胰素（GIP1970年,GLP-11985年–1987年)的發(fā)現(xiàn)定義腸促胰素這種激素自營養(yǎng)物質(zhì)（尤其是葡萄糖）攝入后由腸道內(nèi)分泌細(xì)胞釋放，不通過胰泌素和CCK完成。

這種激素很容易在營養(yǎng)物質(zhì)攝入后達(dá)到一定濃度以刺激胰島素分泌（不通過CCK、胃泌素、胰泌素完成）這種激素僅在血糖水平升高時(shí)釋放胰島素（葡萄糖依賴性降糖）CreutzfeldtW.The[pre-]historyoftheincretinconcept.RegulatoryPeptides.2005;128(2):87-91.12背景腸促胰素簡(jiǎn)史定義腸促胰素CreutzfeldtW.T胰島素(mmol/L)正常人腸促胰素效應(yīng)口服葡萄糖較靜脈給予葡萄糖引起血漿胰島素增加的程度更高1該現(xiàn)象被稱為腸促胰素效應(yīng)，且約占口服葡萄糖后總胰島素釋放的50-70%

1

口服葡萄糖(50g/400mL)靜脈葡萄糖* P≤0.05口服葡萄糖與靜脈葡萄糖相比。

IR：免疫反應(yīng);IV=i靜脈注射.BaggioLLetal.Gastroenterology.2007;132(6):2131-2157.Naucketal.JClinEndocrinolMetab.1986;63(2):492-498.0100200靜脈血糖(mg/dL)時(shí)間（分）20160120180020102601201800.00.20.40.60.8******腸促胰素效應(yīng)2時(shí)間（分）213胰島素(mmol/L)正常人腸促胰素效應(yīng)口服葡萄糖較靜脈給T2DM患者腸促胰素效應(yīng)減弱0.60.50.40.30.20.10020406080胰島素(mU/L)(nmol/L)對(duì)照*******016012018002時(shí)間（分）胰島素(mU/L)(nmol/L)0.60.50.40.30.20.10020406080T2DM患者***016012018002時(shí)間（分）P≤0.05口服葡萄糖與靜脈葡萄糖比較 IR：免疫反應(yīng);IV=i靜脈注射. NauckMetal.Diabetologia.1986;29(1):46-52.口服葡萄糖(50g/400mL)靜脈葡萄糖14T2DM患者腸促胰素效應(yīng)減弱0.60.50.40.30.20GLP-1研發(fā)歷史GLP-1發(fā)現(xiàn)的歷史1983年，Bell等在Nature雜志發(fā)表論文，通過克隆和分析人類前胰高血糖素原(preproglucagon)基因，發(fā)現(xiàn)除了編碼胰高血糖素的序列之外，還有兩段與之結(jié)構(gòu)極為相似的基因序列，稱為胰高糖素樣肽1和2(GLP-1和GLP-2)。2年后，Schmidt用游離的大鼠胰島研究證實(shí)，在有葡萄糖存在的環(huán)境中，GLP-1能促進(jìn)胰島素分泌，并表現(xiàn)出明顯的劑量依賴特性。又經(jīng)歷了1年，Mojsov等發(fā)表研究結(jié)果表明，在胰腺和腸道的組織中，完全相同的前胰高血糖素原mRNA，經(jīng)過“分道揚(yáng)鑣”的翻譯后加工過程，釋放出生理特性完全不同的細(xì)胞特異性多肽。15GLP-1研發(fā)歷史GLP-1發(fā)現(xiàn)的歷史15GLP-1研發(fā)歷史1987年被標(biāo)定為GLP-1的誕生之年，這一年中重要事件。Mojsov等在題為“促胰島激素：GLP-1(7-37)是灌流大鼠胰腺中胰島素釋放的強(qiáng)效刺激物”的論文中，指出“在胰腺和腸道中GLP-1(7-37)特異性釋放的早期表現(xiàn)，以及GLP-1(7-37)在極低濃度(5×10-11)下即表現(xiàn)出顯著的促胰島素效應(yīng)，均提示其參與胰島素分泌的生理調(diào)節(jié)……”Drucker的研究殊途同歸，觀察到GLP-1(7-37)在培養(yǎng)的胰島素瘤細(xì)胞中促進(jìn)了胰島素釋放，進(jìn)而推測(cè)“GLP-1可能是胰島素基因表達(dá)的生理調(diào)節(jié)者”。Holst在豬的小腸黏膜分離得到相當(dāng)于胰高血糖素原78-107的肽段，證實(shí)其呈劑量依賴模式強(qiáng)效刺激灌流豬胰腺的胰島素分泌，并同樣指出“其可能參與胰島素分泌的控制”Lancet在1987年12月發(fā)表的Kreymann等的研究為“GLP-1元年”畫上圓滿的句號(hào)。這篇研究似乎對(duì)之前幾項(xiàng)研究做了總結(jié)和升華，為新生的GLP-1貼上如下身份標(biāo)簽：“①在人類腸道中可發(fā)現(xiàn)它的免疫反應(yīng);②其在外周循環(huán)的濃度在服用葡萄糖后升高;③當(dāng)它被注射于志愿者并制造出仿似餐后的血漿濃度變化時(shí)，血漿胰島素水平顯著升高，血糖和胰高血糖素濃度下降;④靜脈給予葡萄糖負(fù)荷，它顯著促進(jìn)胰島素釋放、顯著降低血糖峰濃度;⑤上述現(xiàn)象提示，GLP-1(7-36)是一種生理性的腸促胰素?！睆拇?，開啟轟轟烈烈的基于以上基礎(chǔ)研究的藥理實(shí)驗(yàn)，并誕生了一系列GLP-1相關(guān)藥物。16GLP-1研發(fā)歷史1987年被標(biāo)定為GLP-1的誕生之年，腸促胰素GIPandGLP-1的分泌及代謝SeinoY,FukushimaM,YabeD.GIPandGLP-1,thetwoincretinhormones:Similaritiesanddifferences.JDiabetesInvest.2010;1(1/2):8-23小腸營養(yǎng)物質(zhì)K細(xì)胞L細(xì)胞分泌腸促胰素效應(yīng)腸促胰素效應(yīng)失活腎排泄17腸促胰素GIPandGLP-1的分泌及代謝SeinoYGLP-1受體的分布腦心肺胃腸道胰腺腎GLP=glucagon-likepeptide;GI=gastrointestinal.KimWetal.PharmacolRev.2008;60(4):470-512.18GLP-1受體的分布腦心肺胃腸道胰腺腎GLP=glucagGLP-1的生理作用1,2GLP=glucagon-likepeptide;GI=gastrointestinal.BaggioLLetal.Gastroenterology.2007;132(6):2131-2157.NikolaidisLAetal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2005:289(6):H2401-H2408.腦

↑神經(jīng)保護(hù)作用↓食欲

↑心輸出量↑左室射血分?jǐn)?shù)心胃腸道胰島肝脂肪組織Muscle↓胃排空↓葡萄糖生成↑葡萄糖攝取和和貯存↑胰島素分泌↓胰高血糖素分泌↑胰島素合成↑β-細(xì)胞增殖↓β細(xì)胞凋亡胰島素敏感性胃GLP-1肌肉19GLP-1的生理作用1,2GLP=glucagon-like腸促胰素在血糖穩(wěn)態(tài)中的作用DPP=dipeptidylpeptidase;GLP=glucagon-likepeptide;GIP=gastricinhibitorypeptide;GI=gastrointestinal.DruckerDJ

etal.Lancet.2006;368(9548):1696-1705.β

細(xì)胞α

細(xì)胞腸促胰素釋放增加+-血糖穩(wěn)態(tài)食物攝取腸促胰素的作用胰島素釋放增加胰高血糖素降低胰島LiverMuscleDPP-4酶迅速降解腸促胰素胃腸道腸促胰素（GIP和GLP-1）持續(xù)分泌肝臟肌肉肌肉攝取葡萄糖增加肝糖輸出減少20腸促胰素在血糖穩(wěn)態(tài)中的作用DPP=dipeptidylpe19701950201019301990腸促胰素的簡(jiǎn)史KimWetal.PharmacolRev.2008;60(4):470-512.NauckMetal.Diabetologia.1986;29(1):46-52.Deaconetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2002;282(4):E873-E879.Nikolaidisetal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2005;289(6):H2401-H2408.1992-1994：研究發(fā)現(xiàn)外源性GIP不降低2型糖尿病患者的血糖，但外源性GLP-1反之11985：發(fā)現(xiàn)第2種腸促胰素：GLP-112005：更多研究表明GLP-1的非葡萄糖依賴性41932：第1次使用“腸促胰素”的概念：來自腸道的一種可以調(diào)節(jié)進(jìn)食后胰島素分泌的物質(zhì)11971：分離出第1種腸促胰素：GIP2002:發(fā)現(xiàn)曾經(jīng)被認(rèn)為是無活性的GLP-1

(9-36)的代謝產(chǎn)物，，具有一定的生物學(xué)活性3FPO1986：發(fā)現(xiàn)T2DM患者的腸促胰素效應(yīng)21964-1967：口服葡萄糖較靜脈滴注葡萄糖引起的胰島素分泌更多。這種差異被稱為“腸促胰島素效應(yīng)2119701950201019301990腸促胰素的簡(jiǎn)史Kim腸促胰素YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNQTIGIP：葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGGLP-1：胰高血糖素樣肽1以綠色顯示的氨基酸與胰高血糖素的結(jié)構(gòu)具有同源性。Drucker.DiabetesCare.2003;26:2929.22腸促胰素YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWL對(duì)2型糖尿病發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的傳統(tǒng)理論AdaptedfromBeers,MH;BerkowR,eds,DiabetesCare2004;27(Suppl1):S5-S10胰島胰島素β細(xì)胞功能障礙肌肉胰島素抵抗葡萄糖利用內(nèi)源性葡萄糖生成肝臟高血糖對(duì)2型糖尿病發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的傳統(tǒng)理論Adaptedfrom2型糖尿病患者胰島雙調(diào)節(jié)功能失調(diào)UngerRH.Metabolism.1974;23:581.↑葡萄糖-細(xì)胞數(shù)量減少-細(xì)胞肥大α/β細(xì)胞比例增加胰島素缺乏高胰高糖素血癥–+↓葡萄糖攝取↑肝葡萄糖輸出+-細(xì)胞功能失調(diào)-細(xì)胞功能失調(diào)2型糖尿病患者胰島雙調(diào)節(jié)功能失調(diào)UngerRH.Metaα細(xì)胞是血糖調(diào)節(jié)中的重要機(jī)制之一葡萄糖糖原肝臟組織細(xì)胞刺激葡萄糖攝取胰島素刺激糖原生成血糖降至正常水平血糖穩(wěn)態(tài)：正常血糖水平（90mg/100ml）失衡失衡血糖增高血糖降低葡萄糖糖原肝臟胰腺胰腺胰高糖素血糖升至正常水平胰高糖素分解α細(xì)胞是血糖調(diào)節(jié)中的重要機(jī)制之一葡萄糖糖原肝臟組織細(xì)胞刺激葡葡萄糖mmol/l胰島素pmol/l胰高血糖素fmol/lMitrakou

A,

et

al.

Diabetes.

1990;39:1381–1390.-60060120180240300

20

15

10

5360240120

0

60

45

30正常T2DMMean

±

SE

arterial

plasmaglucose,

insulin,

and

glucagonconcentrations

in

non-diabetes

(n=10)and

non-insulin-dependent

diabetic(n=10)

subjects葡萄糖攝取時(shí)間（分鐘）2型糖尿病OGTT后的葡萄糖，胰島素，胰高血糖素26葡萄糖mmol/l胰島素pmol/l胰高血糖素fmol/lMT2DM的腸促胰素效應(yīng)葡萄糖輸注口服葡萄糖(50g)靜脈葡萄糖正常腸促胰素效應(yīng)胰島素(mU/l)葡萄糖(mmol/l)27T2DM的腸促胰素效應(yīng)葡萄糖輸注口服葡萄糖(50g)靜脈葡萄Glucose-DependentEffectsofGLP-12型糖尿病(n=10)Adaptedfrom:NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-4.-30060120180240270180900安慰劑*******GLP-1葡萄糖(mg/dL)安慰劑GLP*******GLP-1安慰劑-30060120180240胰島素(pmol/L)20100****GLP-1安慰劑-30060120180240胰高血糖素(pmol/L)時(shí)間(分鐘)平均值(SE);*P<0.05胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)以葡萄糖依賴性方式增加胰島素的分泌GLP-1以葡萄糖依賴性方式增加胰島素的分泌28Glucose-DependentEffectsofG腸促胰素作用的生理位點(diǎn)DruckerDJ.CellMetab.2006;3:153-65.GLP-1在外周組織中的作用GLP-1可直接作用于胰島、心臟、胃和大腦，同時(shí)還可間接作用于肝臟和肌肉大腦心臟肝糖輸出潛在的神經(jīng)保護(hù)作用食欲胰島素敏感性(間接作用)肝臟胃胃排空胃腸道胰島素的生物合成-細(xì)胞的增殖-細(xì)胞的凋亡胰島素的分泌胰高血糖素的分泌潛在的心臟保護(hù)作用GLP-129腸促胰素作用的生理位點(diǎn)DruckerDJ.CellMe基于腸促胰素的治療手段

DPP-IV

抑制劑(口服)[增加內(nèi)源性腸促胰素]GLP-1

激動(dòng)劑(注射)

[模擬腸促胰島素肽]30基于腸促胰素的治療手段 DPP-IV抑制劑(口服)GLP-GLP-1的療效:

劑量反應(yīng)關(guān)系

嘔吐

腹瀉

惡心

腹痛增加血漿GLP-1濃度

胰島素分泌

胰高血糖素分泌=

改善血糖控制

食欲

食物攝取=

體重減輕

GLP-1

水平DPP-4

抑制劑

GLP-1的水平GLP-1受體激動(dòng)劑

胃排空

藥理效應(yīng)生理效應(yīng)GLP-1

作用

Holst

JJ,

et

al.

Trends

Mol

Med

2008;

14:161–168.GLP-1的療效:劑量反應(yīng)關(guān)系

31GLP-1的療效:劑量反應(yīng)關(guān)系增加血漿GLP-1濃度 減少肝糖輸出增加外周葡萄糖的攝取胃腸道有活性的

GLP-1和GIP釋放腸促胰島素胰腺腸促胰島素通過改善胰島細(xì)胞功能

調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)胰高血糖素α細(xì)胞葡萄糖依賴性胰島素分泌細(xì)胞DPP-4*抑制劑進(jìn)食摘自BrubakerPL,DruckerDJ.Endocrinology.2004;145:2653–2659;ZanderMetal.Lancet.2002;359:824–830;

AhrénB.CurrDiabRep.2003;3:365–372;BuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia:Saunders,2003:1427–1483.無活性的GLP-1(9-36)和GIP(3-42)*“二肽基肽酶-4抑制劑”X改善血糖控制

32減少肝糖輸出增加外周葡萄糖胃腸道有活性的

GLP-1和GDrucker,D.J.Thebiologyofincretinhormones.Cell.Metab.3,153–165(2006)GLP-1的多重生理作用胰島素合成Β細(xì)胞增殖β細(xì)胞凋亡神經(jīng)保護(hù)食欲胰島素分泌胰高血糖素分泌胰島素敏感性心臟保護(hù)心臟輸出葡萄糖生成肝臟腦心臟消化道胃排空33Drucker,D.J.Thebiologyof背景腸促胰素簡(jiǎn)史“機(jī)體功能的化學(xué)調(diào)控”（1902–1906）在胰島分泌提取物中尋找十二指腸產(chǎn)生的某種“化學(xué)興奮物”（1923–1940）相互矛盾的研究結(jié)果使腸促胰素概念一度遭到否定-隨后的25年無研究進(jìn)展證實(shí)腸促胰素概念（1964年）及2種腸促胰素（GIP1970年,GLP-11985年–1987年)的發(fā)現(xiàn)定義腸促胰素這種激素自營養(yǎng)物質(zhì)（尤其是葡萄糖）攝入后由腸道內(nèi)分泌細(xì)胞釋放，不通過胰泌素和CCK完成。

這種激素很容易在營養(yǎng)物質(zhì)攝入后達(dá)到一定濃度以刺激胰島素分泌（不通過CCK、胃泌素、胰泌素完成）這種激素僅在血糖水平升高時(shí)釋放胰島素（葡萄糖依賴性降糖）CreutzfeldtW.The[pre-]historyoftheincretinconcept.RegulatoryPeptides.2005;128(2):87-91.34背景腸促胰素簡(jiǎn)史定義腸促胰素CreutzfeldtW.T胰島素(mmol/L)正常人腸促胰素效應(yīng)口服葡萄糖較靜脈給予葡萄糖引起血漿胰島素增加的程度更高1該現(xiàn)象被稱為腸促胰素效應(yīng)，且約占口服葡萄糖后總胰島素釋放的50-70%

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口服葡萄糖(50g/400mL)靜脈葡萄糖* P≤0.05口服葡萄糖與靜脈葡萄糖相比。

IR：免疫反應(yīng);IV=i靜脈注射.BaggioLLetal.Gastroenterology.2007;132(6):2131-2157.Naucketal.JClinEndocrinolMetab.1986;63(2):492-498.0100200靜脈血糖(mg/dL)時(shí)間（分）20160120180020102601201800.00.20.40.60.8******腸促胰素效應(yīng)2時(shí)間（分）235胰島素(mmol/L)正常人腸促胰素效應(yīng)口服葡萄糖較靜脈給T2DM患者腸促胰素效應(yīng)減弱0.60.50.40.30.20.10020406080胰島素(mU/L)(nmol/L)對(duì)照*******016012018002時(shí)間（分）胰島素(mU/L)(nmol/L)0.60.50.40.30.20.10020406080T2DM患者***016012018002時(shí)間（分）P≤0.05口服葡萄糖與靜脈葡萄糖比較 IR：免疫反應(yīng);IV=i靜脈注射. NauckMetal.Diabetologia.1986;29(1):46-52.口服葡萄糖(50g/400mL)靜脈葡萄糖36T2DM患者腸促胰素效應(yīng)減弱0.60.50.40.30.20GLP-1研發(fā)歷史GLP-1發(fā)現(xiàn)的歷史1983年，Bell等在Nature雜志發(fā)表論文，通過克隆和分析人類前胰高血糖素原(preproglucagon)基因，發(fā)現(xiàn)除了編碼胰高血糖素的序列之外，還有兩段與之結(jié)構(gòu)極為相似的基因序列，稱為胰高糖素樣肽1和2(GLP-1和GLP-2)。2年后，Schmidt用游離的大鼠胰島研究證實(shí)，在有葡萄糖存在的環(huán)境中，GLP-1能促進(jìn)胰島素分泌，并表現(xiàn)出明顯的劑量依賴特性。又經(jīng)歷了1年，Mojsov等發(fā)表研究結(jié)果表明，在胰腺和腸道的組織中，完全相同的前胰高血糖素原mRNA，經(jīng)過“分道揚(yáng)鑣”的翻譯后加工過程，釋放出生理特性完全不同的細(xì)胞特異性多肽。37GLP-1研發(fā)歷史GLP-1發(fā)現(xiàn)的歷史15GLP-1研發(fā)歷史1987年被標(biāo)定為GLP-1的誕生之年，這一年中重要事件。Mojsov等在題為“促胰島激素：GLP-1(7-37)是灌流大鼠胰腺中胰島素釋放的強(qiáng)效刺激物”的論文中，指出“在胰腺和腸道中GLP-1(7-37)特異性釋放的早期表現(xiàn)，以及GLP-1(7-37)在極低濃度(5×10-11)下即表現(xiàn)出顯著的促胰島素效應(yīng)，均提示其參與胰島素分泌的生理調(diào)節(jié)……”Drucker的研究殊途同歸，觀察到GLP-1(7-37)在培養(yǎng)的胰島素瘤細(xì)胞中促進(jìn)了胰島素釋放，進(jìn)而推測(cè)“GLP-1可能是胰島素基因表達(dá)的生理調(diào)節(jié)者”。Holst在豬的小腸黏膜分離得到相當(dāng)于胰高血糖素原78-107的肽段，證實(shí)其呈劑量依賴模式強(qiáng)效刺激灌流豬胰腺的胰島素分泌，并同樣指出“其可能參與胰島素分泌的控制”Lancet在1987年12月發(fā)表的Kreymann等的研究為“GLP-1元年”畫上圓滿的句號(hào)。這篇研究似乎對(duì)之前幾項(xiàng)研究做了總結(jié)和升華，為新生的GLP-1貼上如下身份標(biāo)簽：“①在人類腸道中可發(fā)現(xiàn)它的免疫反應(yīng);②其在外周循環(huán)的濃度在服用葡萄糖后升高;③當(dāng)它被注射于志愿者并制造出仿似餐后的血漿濃度變化時(shí)，血漿胰島素水平顯著升高，血糖和胰高血糖素濃度下降;④靜脈給予葡萄糖負(fù)荷，它顯著促進(jìn)胰島素釋放、顯著降低血糖峰濃度;⑤上述現(xiàn)象提示，GLP-1(7-36)是一種生理性的腸促胰素。”從此，開啟轟轟烈烈的基于以上基礎(chǔ)研究的藥理實(shí)驗(yàn)，并誕生了一系列GLP-1相關(guān)藥物。38GLP-1研發(fā)歷史1987年被標(biāo)定為GLP-1的誕生之年，腸促胰素GIPandGLP-1的分泌及代謝SeinoY,FukushimaM,YabeD.GIPandGLP-1,thetwoincretinhormones:Similaritiesanddifferences.JDiabetesInvest.2010;1(1/2):8-23小腸營養(yǎng)物質(zhì)K細(xì)胞L細(xì)胞分泌腸促胰素效應(yīng)腸促胰素效應(yīng)失活腎排泄39腸促胰素GIPandGLP-1的分泌及代謝SeinoYGLP-1受體的分布腦心肺胃腸道胰腺腎GLP=glucagon-likepeptide;GI=gastrointestinal.KimWetal.PharmacolRev.2008;60(4):470-512.40GLP-1受體的分布腦心肺胃腸道胰腺腎GLP=glucagGLP-1的生理作用1,2GLP=glucagon-likepeptide;GI=gastrointestinal.BaggioLLetal.Gastroenterology.2007;132(6):2131-2157.NikolaidisLAetal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2005:289(6):H2401-H2408.腦