AML的治療進(jìn)展課件

孫愛寧教授主任醫(yī)師蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院江蘇省血液研究所中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)委員中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)感染學(xué)組副組長(zhǎng)中華醫(yī)學(xué)會(huì)江蘇省血液學(xué)分會(huì)副主任委員江蘇省血液病醫(yī)療質(zhì)控中心、蘇州市血液病醫(yī)療質(zhì)控中心副主任研究方向：白血病的基礎(chǔ)與臨床研究、造血干細(xì)胞移植承擔(dān)課題：國(guó)家科技支撐計(jì)劃、衛(wèi)生部科研專項(xiàng)課題、國(guó)家及江蘇省自然基金以及江蘇省六大高峰培養(yǎng)等基金1孫愛寧蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)委員1

AML的治療進(jìn)展

孫愛寧蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院江蘇省血液研究所2AML的治療進(jìn)展AML

盡管初診AML患者“3＋7”誘導(dǎo)化療有較高的緩解率，但多項(xiàng)國(guó)際回顧性研究顯示小于60歲的年輕患者中5年OS僅40~45%。

AML危險(xiǎn)分層及預(yù)后誘導(dǎo)治療進(jìn)展靶向治療造血干細(xì)胞移植3AML盡管初診AML患者“3＋7”誘導(dǎo)化療有較高AML危險(xiǎn)分層4AML危險(xiǎn)分層4

D?hneretal.InternationalAMLRecommendations(ELN)

Blood.2010;115(3):453-745

AML現(xiàn)狀HematologyAm.Soc.Hematol.Educ.Program2015,579-583.較2015版新增內(nèi)容6AML現(xiàn)狀HematologyAm.Soc.

2016NCCN新增初診AML誘導(dǎo)方案：FLAG-Ida

OptimizationofChemotherapyforYoungerPatientsWith

AcuteMyeloidLeukemia:ResultsoftheMedicalResearch

CouncilAML15Trial

A、noOSbenefit(44%

v37%;P:0.2)B、RFSwassignificantlybetterwithFLAG-Ida(45%v34%;

P：0.01)

BurnettAK,JClinOncol2013,31(27):3360-3368.7

2016NCCN新增初診AML誘導(dǎo)方案：FLAG-IdaC、FLAGIdasignificantlyreducedrelapse(38%v55%::0.001)

D、therewasanexcessofdeathsinremissionintherecipientsofFLAG-Ida(17%v

11%;P：0.02).

FLAG-Ida誘導(dǎo)治療初診AML，一療程緩解率高，并降低復(fù)發(fā)率，因此在2016AMLNCCN中為2B類推薦級(jí)別。8C、FLAGIdasignificantlyreduce老年AML患者誘導(dǎo)方案SAL60+研究提示對(duì)于老年AML，適當(dāng)提高化療強(qiáng)度有更好的獲益隨機(jī)對(duì)比中等劑量阿糖胞苷+米托蒽醌（IMA）vs.標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷（100mg/m2）+柔紅霉素（DA）作為誘導(dǎo)方案治療>60歲AML患者，首要終點(diǎn)為CR。研究入組485例患者，中位年齡69歲，CR率分別為（IMAvs.DA）：55%vs.39%(OR1.89,p=0.001)。(Abstract222)

2015ASHAbstract2229老年AML患者誘導(dǎo)方案SAL60+研究提示對(duì)于老年AML，適靶向治療隨著基因組學(xué)技術(shù)及二代測(cè)序的發(fā)展，我們對(duì)分子遺傳學(xué)突變的認(rèn)識(shí)有了重大飛躍，基因分子學(xué)異質(zhì)性使得原本的染色體核型危險(xiǎn)分層更為細(xì)化，從而使針對(duì)突變基因的靶向治療成為可能。10靶向治療隨著基因組學(xué)技術(shù)及二代測(cè)序的發(fā)展，我們對(duì)分子遺傳學(xué)突

GrimwadeDBlood,2016;127(1):29-41

AML患者常見細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)標(biāo)記11

GrimwadeDBlood,2016;127(1):29-41ProgressindefiningthemolecularlandscapeofAML12GrimwadeDBlood,2016;127(1):AML缺乏創(chuàng)新的靶向治療，目前關(guān)于AML的分子靶向制劑最新及最有前景的研究主要集中在FLT-3、IDH1、IDH2

13AML缺乏創(chuàng)新的靶向治療，目前關(guān)于AML的分子靶向制劑最新及FLT-3Fms樣酪氨酸激酶3(FLT3)的激活突變被認(rèn)為AML中最常見的分子異常。

目前所知的FLT3基因突變主要包括內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(ITD)突變和酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(TKD)點(diǎn)突變。14FLT-3Fms樣酪氨酸激酶3(FLT3)的激活突變被FLT3-internaltandemduplications(ITD)

MarkR.LitzowBlood.2005;106:3331-333215FLT3-internaltandemduplicati

1、FLT3-ITD見于約25%成年AML，28-34%正常核型AML，與預(yù)后不良相關(guān)。2、由于FLT3-ITD的發(fā)生率及不良預(yù)后，F(xiàn)LT3-ITD/TKD突變是近幾年的研究熱點(diǎn)，但卻不知道抑制這種靶點(diǎn)是否能夠帶來OS的獲益。針對(duì)FLT3-ITD的靶向治療在進(jìn)行中，已有許多“一代”抑制劑的臨床嘗試，包括索拉菲尼和舒尼替尼，以及進(jìn)入后期臨床試驗(yàn)的Lestartinib和Midostaurin，目前臨床試驗(yàn)主要圍繞Quizartinib、Crenolani和ASP-2215。161、FLT3-ITD見于約25%成年AML，2IncidenceandprogrosicimpactofFLT3/ITDmutationsinAMLsubgroups

HematologyAm.Soc.Hematol.Educ.Program2013,220-226.17Incidenceandprogrosicimpact索拉非尼聯(lián)合3＋7療法治療新診斷為AML的患者的有效性和耐受性

該項(xiàng)隨機(jī)性、雙盲、對(duì)照2期試驗(yàn)共納入276名AML患者，年齡18～60歲，新診斷為AML且未接受過治療。R?lligC,ServeH,LancetOncology,2015,16(16):1691-1699.

18索拉非尼聯(lián)合3＋7療法治療新診斷為AML的患者的有效性和耐受安慰劑組的中位無(wú)事件生存期是9個(gè)月，索拉非尼組為21個(gè)月安慰劑組3年無(wú)事件生存率是22%，索拉非尼組為40%（p=0.013）。R?lligC,ServeH,LancetOncology,2015,16(16):1691-1699.19安慰劑組的中位無(wú)事件生存期是9個(gè)月，索拉非尼組為21個(gè)月該試驗(yàn)表明，對(duì)于年齡≤60歲的AML患者，標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合索拉非尼具有抗白血病的療效，但同時(shí)毒性增加。這些研究結(jié)果證實(shí)了激酶抑制劑可能是一種AML有效的聯(lián)合療法。接下來為了明確索拉非尼未來在該類疾病治療中的角色，仍需長(zhǎng)期隨訪其總生存率及探究降低毒性的方法。20該試驗(yàn)表明，對(duì)于年齡≤60歲的AML患者，標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合索拉非另一項(xiàng)FLT3的臨床研究,索拉菲尼聯(lián)合化療提高FLT3-ITD突變的老年AML患者的OS，這個(gè)二期研究入組83例患者，1年OS較歷史數(shù)據(jù)有明顯的提高：62%vs30%,p<0.0001。ASH2015Abstract

319;

Blood201526:31921另一項(xiàng)FLT3的臨床研究,索拉菲尼聯(lián)合化療提高FLT3-ITMidostaurin

Midostaurin是個(gè)多靶點(diǎn)激酶抑制劑（包括FLT3-ITD/TKD突變）該項(xiàng)前瞻、隨機(jī)、雙盲3期試驗(yàn)共納入717名新診斷為FLT3

突變的AML患者，并隨機(jī)給予標(biāo)準(zhǔn)化療（柔紅霉素+阿糖胞苷）+midostaurin/安慰劑誘導(dǎo)和鞏固治療，并維持治療1年。治療期間可給予移植治療（57%的患者接受了移植），中位隨訪期為57個(gè)月。

StarrP.ASH2015AmHealthDrugBenefits.2016Feb;9(SpecIssue):1-21.22MidostaurinMidostaurin是個(gè)CR率為59%（M）vs.54%（P）Midostaurin組、安慰劑組的中位總生存期分別為74.7個(gè)月vs25.6個(gè)月（P

=0.0076）5年生存率分別為50.9%vs43.9%，無(wú)事件生存期分別為8個(gè)月vs3.6個(gè)月。此研究有超過研究本身的重要臨床價(jià)值，不僅說明FLT3是治療靶點(diǎn)，同時(shí)說明靶向治療在AML中可能是正確的。23CR率為59%（M）vs.54%（P）MidostauriFLT3抑制劑Quizartinb為二代FLT3抑制劑，具有高效選擇性，對(duì)于復(fù)發(fā)/難治AML患者，每日劑量200mg，28天為1個(gè)療程，可取得44%至54%的完全緩解(CR)率。中位緩解期達(dá)到11.3周至12.7周。Crenolanib可以作用于活化的FLT3環(huán)上，替代D835號(hào)氨基酸，每日200mg/m2/d，每日3次，28天為1個(gè)療程，CR率為23%。

ASP2215對(duì)FLT3-ITD(30%的AML患者被檢測(cè)到FLT3-ITD)和FLT3-TDK都可以產(chǎn)生抑制作用，目前已有166個(gè)病例，每日300mg，總反應(yīng)率57%，CR率43%，PR率15%。如果將FLT3抑制劑聯(lián)合化療，可提高AML的長(zhǎng)期無(wú)病生存。24FLT3抑制劑Quizartinb為二代FLT3抑制劑，具有IDH1和IDH2除了FLT3，IDH突變作為AML的治療靶點(diǎn)也正成為研究熱點(diǎn)。10－15％的成人AML患者中發(fā)現(xiàn)IDH突變，在正常核型患者中IDH2突變較為集中，但高達(dá)30％的IDH2突變患者在診斷時(shí)有異常核型。25IDH1和IDH2除了FLT3，IDH突變作為AML的治療靶IDH2突變抑制劑AG-221公布了最新的1/2期臨床研究結(jié)果（Abstract323），研究入組198例AML患者（181可評(píng)估療效），中位年齡69歲，大部分為難治或復(fù)發(fā)AML（128/181=71%），單藥治療的客觀反應(yīng)率（CR,PR,CRp,CRi,mCR）在RR-AML（52/128）和總體人群（74/181）中均為41%（52/128）。2015ASHAbstract32326IDH2突變抑制劑AG-221公布了最新的1/2期臨床研究結(jié)除了FLT3和IDH外，KIT、PLK抑制劑（Volasertib）、Aurora激酶抑制劑（Barasertib）以及去甲基化藥物也已經(jīng)進(jìn)入臨床三期。除此之外，又報(bào)道幾個(gè)新發(fā)現(xiàn)的潛在靶點(diǎn)：MTHFD2（Abstract443）或是新的治療靶點(diǎn)，F(xiàn)LT3-ITD是其潛在分子標(biāo)記物；CSF3R突變是在兒童AML患者中發(fā)現(xiàn)的新的潛在治療靶點(diǎn)（Abstract174），與CEBPA常常伴發(fā)出現(xiàn)。27除了FLT3和IDH外，KIT、PLK抑制劑（Volaser靶向治療的挑戰(zhàn)28靶向治療的挑戰(zhàn)282929從基因水平識(shí)別AML的差異性，闡明疾病難治或復(fù)發(fā)的根本原因是制定精準(zhǔn)化治療的基石。AML的復(fù)發(fā)源于某些小克隆或優(yōu)勢(shì)克隆，把所謂的這些克隆分為三種可能（Abstract223）：原始細(xì)胞群，少數(shù)白血病樣細(xì)胞（LeukemiaImitatingCells,LIC）前白血病干細(xì)胞（PreL-HSCs）在復(fù)發(fā)的AML患者中發(fā)現(xiàn)這些引起復(fù)發(fā)的“克隆”是可預(yù)測(cè)的并且診斷時(shí)已經(jīng)存在的，這樣或許給初始治療提供了指導(dǎo)。例如：大多單核細(xì)胞克隆對(duì)化療敏感，它的復(fù)發(fā)是源于CD33-CD34+CD45RA，因此CD33的單抗是無(wú)效的。

2015ASHAbstract22330從基因水平識(shí)別AML的差異性，闡明疾病難治或復(fù)發(fā)的根本原因是原發(fā)AML（pAML）和繼發(fā)AML（sAML）的基因組學(xué)是不一樣的（Abstract86），分析496例患者（273為pAML，223為sAML）。更多的pAML具有正常染色體核型（58%vs.37%,P=0.002），更多的sAML有中等危險(xiǎn)度和復(fù)雜核型（P<0.001,0.009）。繼發(fā)AML中更常見ASXL1(p<.001),JAK2(p=.014),CBL(p=.05),BCOR(p=.02),STAG2(p=.003),SF3B1(p=.04),SRSF2(p=.001)和U2AF1(p=.03)。原發(fā)AML中更常見NPM1(p<.001),FLT3(p<.001),DNMT3A(p<.001)和IDH2(p=.02)。2015ASHAbstract8631原發(fā)AML（pAML）和繼發(fā)AML（sAML）的基因組學(xué)是不對(duì)于原發(fā)難治AML，對(duì)化療不敏感的始作俑者可能是白血病干細(xì)胞（LSC）對(duì)比分析難治AML和獲得長(zhǎng)期緩解AML的LSC的CD34+細(xì)胞群，難治AML的LSC中有99種基因失控，包括許多同源轉(zhuǎn)錄因子和Wnt及Hedgehog信號(hào)通路的基因，這些通路與維持干細(xì)胞的多源性有關(guān)（Abstract685）。2015ASH（Abstract685）32對(duì)于原發(fā)難治AML，對(duì)化療不敏感的始作俑者可能是白血病干細(xì)胞3333

AML在獲得第一次緩解后建立完善的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

除了細(xì)胞生物學(xué)/分子遺傳學(xué)指標(biāo)危險(xiǎn)度分級(jí)以外，微小殘留病灶（MRD）在緩解后治療的選擇方面得到了廣泛的認(rèn)可及重視

Hourigan,C.S.&Karp,J.E.Nat.Rev.Clin.oncol.2013;10(8),460–471.

34

AML在獲得第一次緩解后建立完善的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

除了細(xì)預(yù)后評(píng)估流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)MRD水平，累積復(fù)發(fā)率（CIR）在不同危險(xiǎn)分組患者中的關(guān)系低危組P=0.05中危組P<0.001高危組：P=0.007MoniqueJClinOncol2013,31(31):3889-97.

35預(yù)后評(píng)估流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)MRD水平，累積復(fù)發(fā)率（CIR）在不同

AML患者治療后的參數(shù)，包括MRD以及獲得緩解的水平為AML患者獨(dú)立預(yù)后因素注：completeremission(CR);CRwithincompleteplateletrecovery(CRp);CRwithincompletebloodcountrecovery(CRi)

ChenX,XieH,WoodBL,etal.,JClinOncol2015,33(11).

36

AML患者治療后的參數(shù)，包括MRD以及獲得緩解的水平為A緩解后的治療選擇：化療o(wú)r移植

MatthiasS,JClinOncol2013,32(4):288-96.

NRMOSRFSCRI37緩解后的治療選擇：化療o(wú)r移植MatthMatthiasS,JClinOncol2013,32(4):288-96異基因SCT是AML最有效的緩解后治療手段；45至59歲和/或高危組細(xì)胞遺傳學(xué)的患者顯著獲益38MatthiasS,JC治療選擇入組760例患者;異基因移植n=337;化療n=271;自體移植n=152;年齡40–60歲;疾病狀態(tài)AMLinCR1autoHSCTVSchemotherapy(54±3%versus40±3%at5years,P=0.02

CornelissenJJ,Leukemia,2014,29(5):517–525.

39治療選擇入組760例患者;異基因移植n=337治療選擇中危組Allo及AutoVSCTP<0.001AlloVSAutoP>0.05CornelissenJJ,Leukemia,2014,29(5):517–525.40治療選擇中危組Allo及AutoVSCTP<0.001治療選擇alloHSCT是年齡40-60歲、中危及高?；颊叩氖走x治療方式，而autoHSCT仍被認(rèn)為是中危AML的一種治療選擇。

CornelissenJJ,Leukemia,2014,29(5):517–525.

41治療選擇alloHSCT是年齡40-60歲、中危及高?；颊叩闹委熯x擇CornelissenJJ,NatureReviewsClinicalOncology,2012,9(10):579-90.42治療選擇CornelissenJJ,NatureReMRD與分子遺傳學(xué)預(yù)后相結(jié)合治療選擇43MRD與分子遺傳學(xué)預(yù)后相結(jié)合治療選擇43復(fù)發(fā)/難治AML44復(fù)發(fā)/難治AML44復(fù)發(fā)/難治AML

FelicitasThol,Blood.2015;126(3):319-32745復(fù)發(fā)/難治AML

如何優(yōu)化AML異基因移植治療？46如何優(yōu)化AML異基因移植治療？46移植預(yù)處理方案：RICvs.MACEBMT的研究(1997-2001)N=836,MAC（n=621）RIC（n=215）3-yOS:MAC45%vsRIC41%Blood,2006;108:836-846.EBMT的回顧性研究（1995-2005）N=1333，MAC(n=500)；RIC(n=833)4-yOS:MAC30%vsRIC32%RIC與MAC兩組患者的OS無(wú)明顯差異，但RIC組NRM明顯降低，而復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加JClinOncol2010;28:405-411.47移植預(yù)處理方案：RICvs.MACEBMT的研究(199預(yù)處理方案：RICvs.MAC

2015ASH最新研究專場(chǎng)（late-breakingabstracts，LBA），發(fā)布了一項(xiàng)關(guān)于比較清髓和減低劑量強(qiáng)度預(yù)處理方案的異基因造血干細(xì)胞移植治療MDS和AML的多中心隨機(jī)Ⅲ期臨床研究。LATE-BREAKINGABSTRACTSBlood2015126:LBA-8

48預(yù)處理方案：RICvs.MAC

2015ASH最新研預(yù)處理方案：RICvs.MAC處于緩解期的AML和MDS患者，與清髓方案（MAC）比較，減低劑量的預(yù)處理方案（RIC）具有高復(fù)發(fā)率和低治療相關(guān)死亡率的特點(diǎn)，但MAC組有無(wú)復(fù)發(fā)生存率的優(yōu)勢(shì)。提示能夠耐受MAC治療的盡可能去選擇MAC。

盡管RIC移植后患者的生活質(zhì)量更高，但MAC組患者相對(duì)于RIC組患者的總體獲益最終使該試驗(yàn)提前終止。

LATE-BREAKINGABSTRACTSBlood2015126:LBA-8

49預(yù)處理方案：RICvs.MAC處于緩解期的AML和MDS供體的選擇HaploidenticaltransplantwithPosttransplant,cyclophosphamidevs

matchedunrelateddonortransplantforacutemyeloidleukemia

StefanO.Ciurea.Blood.2015;126(8):1033-1040

MAC組P=0.14RIC組P=0.001MAC組P=0.37RIC組P=0.001NRMNRMRIRI50供體的選擇Haploidenticaltransplant供體的選擇MAC組P=0.38RIC組P=0.71OSOSStefanO.Ciurea.Blood.2015;126(8):1033-1040半相合移植與無(wú)關(guān)供體移植組無(wú)論MAC或RIC，OS均無(wú)顯著差異。51供體的選擇MAC組P=0.38RIC組P=0.71OSO

供體的選擇

Haploidentical-versusidentical-siblingtransplantforAMLinremission:amulti-centre,prospectivestudy

YuWang.Blood2015DFSP=0.34OSP=0.36NRMP=0.13CIRP=0.98同胞全相合與單倍體移植相比，DFS、OS、NRM、CIR均無(wú)顯著差異52

供體的選擇粒系植入時(shí)間P=0.004巨核系植入時(shí)間P<0.001II-IVGVHDP<0.001cGVHDP<0.001

雖然兩組OS無(wú)顯著差別，但同胞全相合移植組的急性及慢性GVHD發(fā)生率均顯著低于半相合組，故同胞全相合供者仍作為首選

53供體的選擇粒系植入時(shí)間P=0.004巨核系植入時(shí)間P<0analyzedin161haploidenticalhematopoietictransplants121foracutemyeloidleukemia(AML)40foracutelymphoblasticleukemia(ALL)performedbetween1993and2012.

69patientsreceivedtransplantsfromNKalloreactivedonors92patientsfromnon-NKalloreactivedonors.

iKIR-HLA錯(cuò)配和aKIR活化在異基因造血干細(xì)胞移植中的作用AntonellaM,Blood,2015,125(20):3173-82.

54analyzedin161haploidenticalKIR存在于人的NK細(xì)胞和部分T淋巴細(xì)胞的表面包括抑制型受體(iKIR)和激活型受體(aKIR),調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的功能。人的KIR基因多態(tài)性十分豐富,AA和B／X兩種單體型。AntonellaM,Blood,2015,125(20):3173-82.55KIR存在于人的NK細(xì)胞和部分T淋巴細(xì)胞的表面EFS

RINRM

感染死亡率iKIR-HLA錯(cuò)配和aKIR活化在半相合造血干細(xì)胞移植中能顯著降低NRM(AML),Tel-B/X單體型（KIR2DS1和或KIR3DS1）與Tel-A/A單體型在EFS、NRM以及感染相關(guān)死亡率方面均有顯著差異。AntonellaM,Blood,2015,125(20):3173-82.

56EFS

RINRM

感染死亡率iKIR-HLA錯(cuò)配和aKIR

供者年齡

Theeffectofdonorcharacteristicsonsurvivalafterunrelateddonortransplantationforhematologicmalignancy

P<0.001A:18-32歲B:33-50歲C:>50歲選擇成人無(wú)關(guān)供者時(shí)，供者的年齡和供受體HLA匹配是非常重要的。其他特征如性別，經(jīng)產(chǎn)數(shù)和巨細(xì)胞病毒血清狀況均與生存不相關(guān)。KollmanC,Blood,2016;127(2):260-267)

57

患者年齡德國(guó)一項(xiàng)回顧性研究入組：151例，AML91例；年齡：≥60歲，中位年齡66歲方案：減低劑量預(yù)處理；入組時(shí)間：2000–2012

診斷：MDS：20例，AML:59例1、年齡并不是影響減低劑量預(yù)處理移植預(yù)后的獨(dú)立因素2、供體年齡對(duì)預(yù)后有顯著影響3、因該研究同胞供者年齡偏大，故同胞全合供者組OS較無(wú)關(guān)全合或不全相合供者組偏低，兩組有顯著差異FedermannB.BoneMarrowTransplantation,2015,50(3):427-31.58患者年齡德國(guó)一項(xiàng)回顧性研究1、年齡并不是影響減低劑量預(yù)處理移

Leukemia2013;27,1229–1235EBMT的一項(xiàng)前瞻性、單臂、II期臨床試驗(yàn)N=30，AML=28例MDS=2例AZA聯(lián)合DLI方案Overallresponseratewas30%（CR+PR）

PatientswithMDSorAMLwithmyelodysplasia-relatedchangesweremorelikelytorespond(P=0.011)alowerblastcount(P=

0.039)high-riskcytogenetics(P=0.035)correlatedwiththelikelihoodachieveCR.

移植后復(fù)發(fā)的挽救治療59Leukemia2013;27,1229–1235EB另一項(xiàng)來至德國(guó)的研究結(jié)果同上述EBMT研究結(jié)果相似，AZA聯(lián)合DLI方案的總反應(yīng)率33％。

分子學(xué)復(fù)發(fā)血液學(xué)復(fù)發(fā)<13%blasts血液學(xué)復(fù)發(fā)>13%blastsAZA和DLI是移植后復(fù)發(fā)患者一種有效且耐受性良好的治療選擇特別是MDS或低腫瘤負(fù)荷的AML患者嚴(yán)格的移植后本病監(jiān)測(cè)和早期干預(yù)非常重要。AMLMDSThomasS,JournaloftheAmericanSocietyforBlood&MarrowTransplantation,2014,21(4):653–660.60另一項(xiàng)來至德國(guó)的研究結(jié)果同上述EBMT研究結(jié)果相似，AZA小結(jié)AML危險(xiǎn)分層及預(yù)后

AML誘導(dǎo)治療進(jìn)展精準(zhǔn)治療——靶向治療造血干細(xì)胞移植的優(yōu)化61小結(jié)AML危險(xiǎn)分層及預(yù)后61

謝謝！62謝謝！62孫愛寧教授主任醫(yī)師蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院江蘇省血液研究所中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)委員中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)感染學(xué)組副組長(zhǎng)中華醫(yī)學(xué)會(huì)江蘇省血液學(xué)分會(huì)副主任委員江蘇省血液病醫(yī)療質(zhì)控中心、蘇州市血液病醫(yī)療質(zhì)控中心副主任研究方向：白血病的基礎(chǔ)與臨床研究、造血干細(xì)胞移植承擔(dān)課題：國(guó)家科技支撐計(jì)劃、衛(wèi)生部科研專項(xiàng)課題、國(guó)家及江蘇省自然基金以及江蘇省六大高峰培養(yǎng)等基金63孫愛寧蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)委員1

AML的治療進(jìn)展

孫愛寧蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院江蘇省血液研究所64AML的治療進(jìn)展AML

盡管初診AML患者“3＋7”誘導(dǎo)化療有較高的緩解率，但多項(xiàng)國(guó)際回顧性研究顯示小于60歲的年輕患者中5年OS僅40~45%。

AML危險(xiǎn)分層及預(yù)后誘導(dǎo)治療進(jìn)展靶向治療造血干細(xì)胞移植65AML盡管初診AML患者“3＋7”誘導(dǎo)化療有較高AML危險(xiǎn)分層66AML危險(xiǎn)分層4

D?hneretal.InternationalAMLRecommendations(ELN)

Blood.2010;115(3):453-7467

AML現(xiàn)狀HematologyAm.Soc.Hematol.Educ.Program2015,579-583.較2015版新增內(nèi)容68AML現(xiàn)狀HematologyAm.Soc.

2016NCCN新增初診AML誘導(dǎo)方案：FLAG-Ida

OptimizationofChemotherapyforYoungerPatientsWith

AcuteMyeloidLeukemia:ResultsoftheMedicalResearch

CouncilAML15Trial

A、noOSbenefit(44%

v37%;P:0.2)B、RFSwassignificantlybetterwithFLAG-Ida(45%v34%;

P：0.01)

BurnettAK,JClinOncol2013,31(27):3360-3368.69

2016NCCN新增初診AML誘導(dǎo)方案：FLAG-IdaC、FLAGIdasignificantlyreducedrelapse(38%v55%::0.001)

D、therewasanexcessofdeathsinremissionintherecipientsofFLAG-Ida(17%v

11%;P：0.02).

FLAG-Ida誘導(dǎo)治療初診AML，一療程緩解率高，并降低復(fù)發(fā)率，因此在2016AMLNCCN中為2B類推薦級(jí)別。70C、FLAGIdasignificantlyreduce老年AML患者誘導(dǎo)方案SAL60+研究提示對(duì)于老年AML，適當(dāng)提高化療強(qiáng)度有更好的獲益隨機(jī)對(duì)比中等劑量阿糖胞苷+米托蒽醌（IMA）vs.標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷（100mg/m2）+柔紅霉素（DA）作為誘導(dǎo)方案治療>60歲AML患者，首要終點(diǎn)為CR。研究入組485例患者，中位年齡69歲，CR率分別為（IMAvs.DA）：55%vs.39%(OR1.89,p=0.001)。(Abstract222)

2015ASHAbstract22271老年AML患者誘導(dǎo)方案SAL60+研究提示對(duì)于老年AML，適靶向治療隨著基因組學(xué)技術(shù)及二代測(cè)序的發(fā)展，我們對(duì)分子遺傳學(xué)突變的認(rèn)識(shí)有了重大飛躍，基因分子學(xué)異質(zhì)性使得原本的染色體核型危險(xiǎn)分層更為細(xì)化，從而使針對(duì)突變基因的靶向治療成為可能。72靶向治療隨著基因組學(xué)技術(shù)及二代測(cè)序的發(fā)展，我們對(duì)分子遺傳學(xué)突

GrimwadeDBlood,2016;127(1):29-41

AML患者常見細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)標(biāo)記73

GrimwadeDBlood,2016;127(1):29-41ProgressindefiningthemolecularlandscapeofAML74GrimwadeDBlood,2016;127(1):AML缺乏創(chuàng)新的靶向治療，目前關(guān)于AML的分子靶向制劑最新及最有前景的研究主要集中在FLT-3、IDH1、IDH2

75AML缺乏創(chuàng)新的靶向治療，目前關(guān)于AML的分子靶向制劑最新及FLT-3Fms樣酪氨酸激酶3(FLT3)的激活突變被認(rèn)為AML中最常見的分子異常。

目前所知的FLT3基因突變主要包括內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(ITD)突變和酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(TKD)點(diǎn)突變。76FLT-3Fms樣酪氨酸激酶3(FLT3)的激活突變被FLT3-internaltandemduplications(ITD)

MarkR.LitzowBlood.2005;106:3331-333277FLT3-internaltandemduplicati

1、FLT3-ITD見于約25%成年AML，28-34%正常核型AML，與預(yù)后不良相關(guān)。2、由于FLT3-ITD的發(fā)生率及不良預(yù)后，F(xiàn)LT3-ITD/TKD突變是近幾年的研究熱點(diǎn)，但卻不知道抑制這種靶點(diǎn)是否能夠帶來OS的獲益。針對(duì)FLT3-ITD的靶向治療在進(jìn)行中，已有許多“一代”抑制劑的臨床嘗試，包括索拉菲尼和舒尼替尼，以及進(jìn)入后期臨床試驗(yàn)的Lestartinib和Midostaurin，目前臨床試驗(yàn)主要圍繞Quizartinib、Crenolani和ASP-2215。781、FLT3-ITD見于約25%成年AML，2IncidenceandprogrosicimpactofFLT3/ITDmutationsinAMLsubgroups

HematologyAm.Soc.Hematol.Educ.Program2013,220-226.79Incidenceandprogrosicimpact索拉非尼聯(lián)合3＋7療法治療新診斷為AML的患者的有效性和耐受性

該項(xiàng)隨機(jī)性、雙盲、對(duì)照2期試驗(yàn)共納入276名AML患者，年齡18～60歲，新診斷為AML且未接受過治療。R?lligC,ServeH,LancetOncology,2015,16(16):1691-1699.

80索拉非尼聯(lián)合3＋7療法治療新診斷為AML的患者的有效性和耐受安慰劑組的中位無(wú)事件生存期是9個(gè)月，索拉非尼組為21個(gè)月安慰劑組3年無(wú)事件生存率是22%，索拉非尼組為40%（p=0.013）。R?lligC,ServeH,LancetOncology,2015,16(16):1691-1699.81安慰劑組的中位無(wú)事件生存期是9個(gè)月，索拉非尼組為21個(gè)月該試驗(yàn)表明，對(duì)于年齡≤60歲的AML患者，標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合索拉非尼具有抗白血病的療效，但同時(shí)毒性增加。這些研究結(jié)果證實(shí)了激酶抑制劑可能是一種AML有效的聯(lián)合療法。接下來為了明確索拉非尼未來在該類疾病治療中的角色，仍需長(zhǎng)期隨訪其總生存率及探究降低毒性的方法。82該試驗(yàn)表明，對(duì)于年齡≤60歲的AML患者，標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合索拉非另一項(xiàng)FLT3的臨床研究,索拉菲尼聯(lián)合化療提高FLT3-ITD突變的老年AML患者的OS，這個(gè)二期研究入組83例患者，1年OS較歷史數(shù)據(jù)有明顯的提高：62%vs30%,p<0.0001。ASH2015Abstract

319;

Blood201526:31983另一項(xiàng)FLT3的臨床研究,索拉菲尼聯(lián)合化療提高FLT3-ITMidostaurin

Midostaurin是個(gè)多靶點(diǎn)激酶抑制劑（包括FLT3-ITD/TKD突變）該項(xiàng)前瞻、隨機(jī)、雙盲3期試驗(yàn)共納入717名新診斷為FLT3

突變的AML患者，并隨機(jī)給予標(biāo)準(zhǔn)化療（柔紅霉素+阿糖胞苷）+midostaurin/安慰劑誘導(dǎo)和鞏固治療，并維持治療1年。治療期間可給予移植治療（57%的患者接受了移植），中位隨訪期為57個(gè)月。

StarrP.ASH2015AmHealthDrugBenefits.2016Feb;9(SpecIssue):1-21.84MidostaurinMidostaurin是個(gè)CR率為59%（M）vs.54%（P）Midostaurin組、安慰劑組的中位總生存期分別為74.7個(gè)月vs25.6個(gè)月（P

=0.0076）5年生存率分別為50.9%vs43.9%，無(wú)事件生存期分別為8個(gè)月vs3.6個(gè)月。此研究有超過研究本身的重要臨床價(jià)值，不僅說明FLT3是治療靶點(diǎn)，同時(shí)說明靶向治療在AML中可能是正確的。85CR率為59%（M）vs.54%（P）MidostauriFLT3抑制劑Quizartinb為二代FLT3抑制劑，具有高效選擇性，對(duì)于復(fù)發(fā)/難治AML患者，每日劑量200mg，28天為1個(gè)療程，可取得44%至54%的完全緩解(CR)率。中位緩解期達(dá)到11.3周至12.7周。Crenolanib可以作用于活化的FLT3環(huán)上，替代D835號(hào)氨基酸，每日200mg/m2/d，每日3次，28天為1個(gè)療程，CR率為23%。

ASP2215對(duì)FLT3-ITD(30%的AML患者被檢測(cè)到FLT3-ITD)和FLT3-TDK都可以產(chǎn)生抑制作用，目前已有166個(gè)病例，每日300mg，總反應(yīng)率57%，CR率43%，PR率15%。如果將FLT3抑制劑聯(lián)合化療，可提高AML的長(zhǎng)期無(wú)病生存。86FLT3抑制劑Quizartinb為二代FLT3抑制劑，具有IDH1和IDH2除了FLT3，IDH突變作為AML的治療靶點(diǎn)也正成為研究熱點(diǎn)。10－15％的成人AML患者中發(fā)現(xiàn)IDH突變，在正常核型患者中IDH2突變較為集中，但高達(dá)30％的IDH2突變患者在診斷時(shí)有異常核型。87IDH1和IDH2除了FLT3，IDH突變作為AML的治療靶IDH2突變抑制劑AG-221公布了最新的1/2期臨床研究結(jié)果（Abstract323），研究入組198例AML患者（181可評(píng)估療效），中位年齡69歲，大部分為難治或復(fù)發(fā)AML（128/181=71%），單藥治療的客觀反應(yīng)率（CR,PR,CRp,CRi,mCR）在RR-AML（52/128）和總體人群（74/181）中均為41%（52/128）。2015ASHAbstract32388IDH2突變抑制劑AG-221公布了最新的1/2期臨床研究結(jié)除了FLT3和IDH外，KIT、PLK抑制劑（Volasertib）、Aurora激酶抑制劑（Barasertib）以及去甲基化藥物也已經(jīng)進(jìn)入臨床三期。除此之外，又報(bào)道幾個(gè)新發(fā)現(xiàn)的潛在靶點(diǎn)：MTHFD2（Abstract443）或是新的治療靶點(diǎn)，F(xiàn)LT3-ITD是其潛在分子標(biāo)記物；CSF3R突變是在兒童AML患者中發(fā)現(xiàn)的新的潛在治療靶點(diǎn)（Abstract174），與CEBPA常常伴發(fā)出現(xiàn)。89除了FLT3和IDH外，KIT、PLK抑制劑（Volaser靶向治療的挑戰(zhàn)90靶向治療的挑戰(zhàn)289129從基因水平識(shí)別AML的差異性，闡明疾病難治或復(fù)發(fā)的根本原因是制定精準(zhǔn)化治療的基石。AML的復(fù)發(fā)源于某些小克隆或優(yōu)勢(shì)克隆，把所謂的這些克隆分為三種可能（Abstract223）：原始細(xì)胞群，少數(shù)白血病樣細(xì)胞（LeukemiaImitatingCells,LIC）前白血病干細(xì)胞（PreL-HSCs）在復(fù)發(fā)的AML患者中發(fā)現(xiàn)這些引起復(fù)發(fā)的“克隆”是可預(yù)測(cè)的并且診斷時(shí)已經(jīng)存在的，這樣或許給初始治療提供了指導(dǎo)。例如：大多單核細(xì)胞克隆對(duì)化療敏感，它的復(fù)發(fā)是源于CD33-CD34+CD45RA，因此CD33的單抗是無(wú)效的。

2015ASHAbstract22392從基因水平識(shí)別AML的差異性，闡明疾病難治或復(fù)發(fā)的根本原因是原發(fā)AML（pAML）和繼發(fā)AML（sAML）的基因組學(xué)是不一樣的（Abstract86），分析496例患者（273為pAML，223為sAML）。更多的pAML具有正常染色體核型（58%vs.37%,P=0.002），更多的sAML有中等危險(xiǎn)度和復(fù)雜核型（P<0.001,0.009）。繼發(fā)AML中更常見ASXL1(p<.001),JAK2(p=.014),CBL(p=.05),BCOR(p=.02),STAG2(p=.003),SF3B1(p=.04),SRSF2(p=.001)和U2AF1(p=.03)。原發(fā)AML中更常見NPM1(p<.001),FLT3(p<.001),DNMT3A(p<.001)和IDH2(p=.02)。2015ASHAbstract8693原發(fā)AML（pAML）和繼發(fā)AML（sAML）的基因組學(xué)是不對(duì)于原發(fā)難治AML，對(duì)化療不敏感的始作俑者可能是白血病干細(xì)胞（LSC）對(duì)比分析難治AML和獲得長(zhǎng)期緩解AML的LSC的CD34+細(xì)胞群，難治AML的LSC中有99種基因失控，包括許多同源轉(zhuǎn)錄因子和Wnt及Hedgehog信號(hào)通路的基因，這些通路與維持干細(xì)胞的多源性有關(guān)（Abstract685）。2015ASH（Abstract685）94對(duì)于原發(fā)難治AML，對(duì)化療不敏感的始作俑者可能是白血病干細(xì)胞9533

AML在獲得第一次緩解后建立完善的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

除了細(xì)胞生物學(xué)/分子遺傳學(xué)指標(biāo)危險(xiǎn)度分級(jí)以外，微小殘留病灶（MRD）在緩解后治療的選擇方面得到了廣泛的認(rèn)可及重視

Hourigan,C.S.&Karp,J.E.Nat.Rev.Clin.oncol.2013;10(8),460–471.

96

AML在獲得第一次緩解后建立完善的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

除了細(xì)預(yù)后評(píng)估流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)MRD水平，累積復(fù)發(fā)率（CIR）在不同危險(xiǎn)分組患者中的關(guān)系低危組P=0.05中危組P<0.001高危組：P=0.007MoniqueJClinOncol2013,31(31):3889-97.

97預(yù)后評(píng)估流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)MRD水平，累積復(fù)發(fā)率（CIR）在不同

AML患者治療后的參數(shù)，包括MRD以及獲得緩解的水平為AML患者獨(dú)立預(yù)后因素注：completeremission(CR);CRwithincompleteplateletrecovery(CRp);CRwithincompletebloodcountrecovery(CRi)

ChenX,XieH,WoodBL,etal.,JClinOncol2015,33(11).

98

AML患者治療后的參數(shù)，包括MRD以及獲得緩解的水平為A緩解后的治療選擇：化療o(wú)r移植

MatthiasS,JClinOncol2013,32(4):288-96.

NRMOSRFSCRI99緩解后的治療選擇：化療o(wú)r移植MatthMatthiasS,JClinOncol2013,32(4):288-96異基因SCT是AML最有效的緩解后治療手段；45至59歲和/或高危組細(xì)胞遺傳學(xué)的患者顯著獲益100MatthiasS,JC治療選擇入組760例患者;異基因移植n=337;化療n=271;自體移植n=152;年齡40–60歲;疾病狀態(tài)AMLinCR1autoHSCTVSchemotherapy(54±3%versus40±3%at5years,P=0.02

CornelissenJJ,Leukemia,2014,29(5):517–525.

101治療選擇入組760例患者;異基因移植n=337治療選擇中危組Allo及AutoVSCTP<0.001AlloVSAutoP>0.05CornelissenJJ,Leukemia,2014,29(5):517–525.102治療選擇中危組Allo及AutoVSCTP<0.001治療選擇alloHSCT是年齡40-60歲、中危及高危患者的首選治療方式，而autoHSCT仍被認(rèn)為是中危AML的一種治療選擇。

CornelissenJJ,Leukemia,2014,29(5):517–525.

103治療選擇alloHSCT是年齡40-60歲、中危及高?；颊叩闹委熯x擇CornelissenJJ,NatureReviewsClinicalOncology,2012,9(10):579-90.104治療選擇CornelissenJJ,NatureReMRD與分子遺傳學(xué)預(yù)后相結(jié)合治療選擇105MRD與分子遺傳學(xué)預(yù)后相結(jié)合治療選擇43復(fù)發(fā)/難治AML106復(fù)發(fā)/難治AML44復(fù)發(fā)/難治AML

FelicitasThol,Blood.2015;126(3):319-327107復(fù)發(fā)/難治AML

如何優(yōu)化AML異基因移植治療？108如何優(yōu)化AML異基因移植治療？46移植預(yù)處理方案：RICvs.MACEBMT的研究(1997-2001)N=836,MAC（n=621）RIC（n=215）3-yOS:MAC45%vsRIC41%Blood,2006;108:836-846.EBMT的回顧性研究（1995-2005）N=1333，MAC(n=500)；RIC(n=833)4-yOS:MAC30%vsRIC32%RIC與MAC兩組患者的OS無(wú)明顯差異，但RIC組NRM明顯降低，而復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加JClinOncol2010;28:405-411.109移植預(yù)處理方案：RICvs.MACEBMT的研究(199預(yù)處理方案：RICvs.MAC

2015ASH最新研究專場(chǎng)（late-breakingabstracts，LBA），發(fā)布了一項(xiàng)關(guān)于比較清髓和減低劑量強(qiáng)度預(yù)處理方案的異基因造血干細(xì)胞移植治療MDS和AML的多中心隨機(jī)Ⅲ期臨床研究。LATE-BREAKINGABSTRACTSBlood2015126:LBA-8

110預(yù)處理方案：RICvs.MAC

2015ASH最新研預(yù)處理方案：RICvs.MAC處于緩解期的AML和MDS患者，與清髓方案（MAC）比較，減低劑量的預(yù)處理方案（RIC）具有高復(fù)發(fā)率和低治療相關(guān)死亡率的特點(diǎn)，但MAC組有無(wú)復(fù)發(fā)生存率的優(yōu)勢(shì)。提示能夠耐受MAC治療的盡可能去選擇MAC。

盡管RIC移植后患者的生活質(zhì)量更高，但MAC組患者相對(duì)于RIC組患者的總體獲益最終使該試驗(yàn)提前終止。

LATE-BREAKINGABSTRACTSBlood2015126:LBA-8

111預(yù)處理方案：RICvs.MAC處于緩解期的AML和MDS供體的選擇HaploidenticaltransplantwithPosttransplant,cyclophosphamidevs

matchedunrelateddonortransplantforacutemyeloidleukemia

StefanO.Ciurea.Blood.2015;126(8):1033-1040

MAC組P=0.14RIC組P=0.001MAC組P=0.37RIC組P=0.001NRMNRMRIRI112供體的選擇Haploidenticaltransplant供體的選擇MAC組P=0.38RIC組P=0.71OSOSStefanO.Ciurea.Blood.2015;126(8):1033-1040半相合移植與無(wú)關(guān)供體移植組無(wú)論MAC或RIC，OS均無(wú)顯著差異。113供體的選擇MAC組P=0.38RIC組P=0.71OSO

供體的選擇

Haploidentical-versusidentical-siblingtransplantforAMLinremission:amulti-centre,prospectivestudy

YuWang.Blood2015DFSP=0.34OSP=0.36NRMP=0.13CIRP=0.98同胞全