藥物分布生物藥劑學(xué)

關(guān)于藥物分布生物藥劑學(xué)第1頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六藥物分布

是指藥物從給藥部位吸收入血后，由血液循環(huán)運送到體內(nèi)各臟器組織中的過程。研究分布的意義在于：理想制劑及給藥方法，應(yīng)使藥物選擇性的送入欲發(fā)揮作用的靶器官內(nèi)，在必要的時間內(nèi)保持一定的血液濃度，然后迅速排出體外，保證高度安全性，有效性。分布與療效密切相關(guān)，同時也與藥物在組織中的蓄積和副作用等安全性問題有關(guān)。

第2頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六主要內(nèi)容

1、藥物向組織內(nèi)分布

2、藥物在淋巴管系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運

3、藥物向腦內(nèi)分布

4、藥物向胎兒轉(zhuǎn)運第3頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六藥物向組織內(nèi)分布

在血液中不與紅細胞、血漿蛋白等的血液成分相結(jié)合的藥物，即非結(jié)合的藥物通過毛細管壁向組織細胞外液分布，然后透過組織細胞膜向細胞內(nèi)分布。第4頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六

表觀分布容積

是將全血或血漿中的藥物濃度與體內(nèi)藥量聯(lián)系起來的比例常數(shù)，是藥動學(xué)的一個重要參數(shù)。表觀分布容積不是指體內(nèi)含藥物的真實容積，也沒有生理學(xué)意義，但表觀分布容積與藥物的蛋白質(zhì)結(jié)合及藥物在組織中分布密切相關(guān)，可以用來評價體內(nèi)藥物分布的程度。第5頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六人真實體液的組成人的體液是由細胞內(nèi)液、細胞間液和血漿三部分組成的。體重60kg的成人約有總體液36L,其中血漿約2.5L,細胞間液約8L,細胞內(nèi)液約25L。第6頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六表觀分布容積與真實分布容積相當(dāng)有些物質(zhì)由于基本上不與血漿蛋白或組織相結(jié)合，故表觀分布容積與真實分布容積相當(dāng)。伊文思藍或吲哚花青綠等高分子物質(zhì)靜注給藥后基本上僅分布在血漿中，故可用它們來估算血漿容積。溴或氯等離子能很快分布到細胞外液但很難通過細胞膜，故可用它們來估算細胞外液。重水或安替比林等物質(zhì)能很快分布到整個體液，可估算總體液容積。第7頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六表觀分布容積與真實分布容積不相當(dāng)組織中藥物濃度比血液中藥物濃度低，則V將比實際分布容積小。水溶性藥物或血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，例如水楊酸、青霉素、磺胺等有機酸類藥物，主要存在于血液中，不易進入細胞內(nèi)或脂肪組織中，故V較小。組織中藥物濃度高于血液中藥物濃度，則V將比實際分布容積大。脂溶性的藥物易被細胞或組織攝取，血藥濃度較低，可是V值常超過體液總量，如地高辛的表觀分布容積為600L。第8頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六影響組織分布的因素

供給組織的血流量組織細胞膜的透過性

組織細胞外液和組織細胞內(nèi)液ph差異

藥物與組織細胞內(nèi)成分的結(jié)合藥物與血漿蛋白的結(jié)合藥物的累積第9頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六供給組織的血流量

吸收的藥物向組織分布是通過血液循環(huán)進行的，組織血流量決定藥物向組織轉(zhuǎn)運速度。第10頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六人體各組織的血流量從表看出腎，副腎、甲狀腺，肝，腦，心血流量大，分布快皮膚，肌肉，脂肪等血流量小，分布慢。第11頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六組織細胞膜的透過性

藥物從循環(huán)系統(tǒng)向組織轉(zhuǎn)移，必須先從毛細血管中滲出，毛細血管壁具有微孔的類脂質(zhì)屏障，管壁很薄，未與血漿蛋白結(jié)合的游離型及分子量在200-800的小分子藥物很容易透過。隨藥物分子量的增加，膜孔透過性變小，當(dāng)分子半徑增大至3nm時，其透過變得極慢。第12頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六一些水溶性物質(zhì)對毛細血管的透過性第13頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六組織細胞外液和組織細胞內(nèi)液ph差異

組織外液的pH與血漿pH（7.4）相同。組織內(nèi)液pH因組織不同，各不相同。由于細胞內(nèi)，外液存在pH差異，非結(jié)合型藥物濃度在血液內(nèi)和組織細胞內(nèi)是不同的。故在各組織中濃度不同。

第14頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六腦、心、骨骼肌、紅細胞、肝臟、胃壁細胞pH.第15頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六藥物與組織細胞內(nèi)成分的結(jié)合

藥物分子與某組織內(nèi)成分有特殊親和性，使該組織中藥物濃度很高。在體內(nèi)與藥物結(jié)合的物質(zhì)，除血漿蛋白外，其它組織細胞內(nèi)存在的蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖類高分子物質(zhì)亦能與藥物發(fā)生非特異性結(jié)合。這種結(jié)合的原理與血漿蛋白結(jié)合的原理相同。結(jié)合是可逆的，藥物在組織與血液中保持動態(tài)平衡。但結(jié)合物不易滲出，故組織濃度高于血漿濃度。第16頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六藥物與血漿蛋白的結(jié)合

血液分紅細胞與血漿兩部分，血液中存在藥物，對藥物分布，排泄起作用的部分仍為血漿中藥物。藥物進入血液后，一部分與血漿蛋白結(jié)合成結(jié)合型。一部分是非結(jié)合型的游離狀態(tài)—游離態(tài)。游離態(tài)藥物可以自由的向血管外擴散，滲入到組織中。所以藥物轉(zhuǎn)運到組織決定于血漿中游離型藥物的濃度。藥物與血漿蛋白結(jié)合是一種可逆結(jié)合過程，血漿中藥物的游離型和結(jié)合型之間保持著動態(tài)平衡關(guān)系，藥物與血漿蛋白的結(jié)合也是藥物的一種儲存形式。第17頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六磺胺嘧啶的蛋白結(jié)合率較低，腦脊液中的濃度較高，所以在治療流行性腦膜炎時常首選磺胺嘧啶第18頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六藥物于血漿蛋白的結(jié)合有飽和性競爭性。當(dāng)同時使用兩種藥物，其中一種血漿蛋白結(jié)合率高。置換出另種藥物，使藥物分布發(fā)生變化，甚至出現(xiàn)毒副作用。第19頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六影響蛋白結(jié)合的因素藥物的理化性質(zhì)、給藥劑量、藥物與蛋白的親合力及藥物相互作用。動物種屬差別性別差別（水楊酸血漿蛋白結(jié)合率女性高于男性)生理和病理狀態(tài)（年齡、病變。如肝、腎功能不全時，血漿內(nèi)蛋白含量低，某些藥游離的增加，出現(xiàn)毒副作用。）第20頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六藥物的蓄積

當(dāng)藥物對組織有特殊的親和性時，該組織往往就起了一種貯存的作用。此時常看到藥物從組織解離進入血液的速度要比進入組織的速度慢。這樣當(dāng)連續(xù)用藥時，能引起組織中藥物濃度逐漸上升的趨勢，這種現(xiàn)象稱為蓄積。藥物長時間滯留組織內(nèi)的蓄積現(xiàn)象未必都是好事，由于蓄積過多而產(chǎn)生毒副作用，往往并不是所期望的。第21頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六蓄積的機制主動轉(zhuǎn)運吞噬作用組織結(jié)合細胞內(nèi)代謝細胞介質(zhì)的ph變化第22頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六藥物在淋巴管系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運體循環(huán)包括血液循環(huán)和淋巴循環(huán)。淋巴循環(huán)慢，但有意義。

1、治療免疫方面的疾病，炎癥，癌轉(zhuǎn)移等藥物。

2、可以避免肝臟的首過作用。第23頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六淋巴循環(huán)與淋巴管的構(gòu)造毛細淋巴管管壁的結(jié)構(gòu)與毛細血管基本類似，但通透性更高毛細淋巴管為一端封閉的小管，組織液過量時即進入淋巴管成為淋巴液。全身淋巴管匯成兩條總淋巴管（胸導(dǎo)管及右淋巴導(dǎo)管）第24頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六藥物向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運的途徑隨給藥方法的不同而異藥物血管內(nèi)給藥時，藥物需經(jīng)組織間隙液擴散進入淋巴毛細管在淋巴管內(nèi)給藥則藥物全部進入淋巴系統(tǒng)在組織間隙給藥，則藥物分別向血管和淋巴管轉(zhuǎn)運而消化道、鼻粘膜或皮膚給藥后，藥物透過給藥部位的上皮細胞后，也分別進入血液和淋巴系統(tǒng)第25頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六1、毛細血管2、毛細淋巴管3、組織間隙4、管腔吸收第26頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六藥物向淋巴轉(zhuǎn)動過程

藥物從血管向淋巴管轉(zhuǎn)運

藥物從組織間隙向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運藥物從管腔及皮膚向淋巴管轉(zhuǎn)運第27頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六從血管向淋巴管轉(zhuǎn)運影響因素毛細血管的通透性透過部位藥物性質(zhì)血漿蛋白結(jié)合率毛細管的血壓、組織液的靜壓、血漿和組織液的膠體滲透壓第28頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六血液中的藥物要進入淋巴系統(tǒng)必須通過毛細血管壁和毛細淋巴管，毛細血管孔徑較小，通透性差，故成為主要屏障，為透過的限制因素毛細血管.淋巴管通透性，肝>肺

>腸>腳。相應(yīng)的淋巴液中藥物濃度高。藥物從血液向淋巴的轉(zhuǎn)運幾乎都是被動擴散的過程，故淋巴液中的藥物濃度不會高于血藥濃度。第29頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六

藥物從組織間隙向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運

當(dāng)進行組織間隙給藥時，如肌注、皮下、臟器注射，腫瘤注射，藥物可進入血液也可進入淋巴液，第30頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六決定轉(zhuǎn)運途徑的因素分子量的大小及管壁的透過性分子量<5000—血液（氯化鈉、葡萄糖、尿素、肌酸和肌酸苷，兩種途徑都可進入，但由于血流量大得多，故表觀上全由血液轉(zhuǎn)運。）分子量>5000—淋巴（蛇毒、白喉類毒素、右旋糖酐和蛋白質(zhì)，隨分子量增加，向淋巴系統(tǒng)的趨向性也在增加。第31頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六分子量大小與吸收途徑的關(guān)系第32頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六增加淋巴指向性的方法⑴可增加分子量⑵可溶于油中⑶微球、W/O型乳劑、脂質(zhì)體、毫微球第33頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六從管腔及皮膚向淋巴管轉(zhuǎn)運

藥物從各種管腔（如消化道、直腸、口腔、鼻腔）和皮膚給藥時，藥物必須通過粘膜上皮細胞或扁平上皮細胞、或角質(zhì)層等屏障之后，才能進入組織間隙，進入血或淋巴系統(tǒng)由于吸收屏障的限制，淋巴轉(zhuǎn)運困難水溶性藥物或大分子藥物不能或只能部分通過吸收屏障第34頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六影響藥物在淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運的因素

1、脂溶性藥物碳鏈長短。脂溶性藥，碳鏈>10的脂肪酸，VA、膽固醇等往往轉(zhuǎn)運到淋巴系統(tǒng)（依賴于與乳糜微粒的親和性）。2水溶性藥物分子量大大分子量具有淋巴管指向性，但難透過，加入吸收促進劑可增加大分子藥吸收。第35頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六脂肪的吸收過程長鏈脂肪水解成脂肪酸各單酸甘油酯，再與脂蛋白、膽固醇及磷脂質(zhì)等組合形成乳糜微滴釋放出細胞外，進入淋巴。中短鏈無。第36頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六藥物向腦內(nèi)分布

藥物注射后，可迅速進入全身各組織，但向腦轉(zhuǎn)運少。這說明血液與腦組織之間存在著某種屏障——血腦屏障。這種屏障有利于保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使他具有更加穩(wěn)定的環(huán)境。藥物要進入腦必須通過血腦屏障。第37頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其體液可分為血液、腦脊液及腦組織腦脊液由各個腦室內(nèi)脈絡(luò)叢分泌和濾出而產(chǎn)生腦脊液中蛋白質(zhì)含量比血漿少得多，其它成分差別不大，pH值比血漿低0.1.第38頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六影響血腦屏障中藥物轉(zhuǎn)運的因素

①與血液成分的相互作用。②局部腦血流量。③血腦屏障固有的轉(zhuǎn)運能力。④腦細胞與藥物的結(jié)合。第39頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六與血液成分的相互作用血漿蛋白結(jié)合率低，游離藥物多，則透過大弱堿性藥物較弱酸性藥物容易向腦脊液轉(zhuǎn)運脂溶性高易向腦轉(zhuǎn)運第40頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六局部腦血流量當(dāng)血液中藥物向腦內(nèi)的轉(zhuǎn)運的表觀單向清除率與腦血流量相當(dāng)時，攝入速率受腦血流量影響極大，血流量增加轉(zhuǎn)運增加第41頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六血腦屏障固有的轉(zhuǎn)運能力脈絡(luò)叢對不透過血腦屏障的物質(zhì)有通透性。腦室上皮對鐵蛋白等高分子物質(zhì)顯示出良好的通透性。第42頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六脈絡(luò)叢脈絡(luò)叢是存在于兩側(cè)腦室、第三腦室、第四腦室內(nèi)的竇狀突出物，是產(chǎn)生腦脊液的部位，該組織由一層上皮細胞與血管豐富的疏松組織組成。該部位的透過性是有選擇的，稱之為血液腦脊液屏障許多藥物是通過脈絡(luò)叢從腦脊液排入血液內(nèi)的：無機離子碘、硫代硫酸鹽、水楊酸、甲氨蝶呤、苯海拉明、利多卡因、Vc、核黃素等。第43頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六從腦脊液向腦內(nèi)分布的物質(zhì)有三種類型1、菊糖、蔗糖或其它細胞外液標(biāo)記的代表物質(zhì)，這些物質(zhì)不通過血腦屏障，而是通過細胞外液分布于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)上。（甲氨蝶呤、甲泛葡胺）2、通過血腦屏障很慢，而在細胞外液至腦細胞的轉(zhuǎn)運中很快的藥物（鉀、肌酐、羥基尿素）3、以水、尿素為代表，快速透過血腦屏障并被腦細胞攝取，從上皮到腦非常短的距離擴散，不被神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)完全排除。第44頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六第45頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六腦細胞與藥物的結(jié)合根據(jù)結(jié)合的種類分為特異性結(jié)合和非特異性結(jié)合；前者是藥物與神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)的受體結(jié)合，后者是藥物與酸性磷脂間的相互作用第46頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六血細胞內(nèi)分布進入血液的藥物，除了與血漿蛋白結(jié)合或通過血管壁向其電腦組織轉(zhuǎn)運外，有時也能轉(zhuǎn)運至血細胞內(nèi)。紅細胞組成及特征：紅細胞以血紅蛋白為主，還有糖類、蛋白質(zhì)、類脂、多糖、核酸、酶及電解質(zhì)。紅細胞膜主要由蛋白質(zhì)和類脂組成，幾乎沒有多糖和核酸。第47頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六藥物的紅細胞轉(zhuǎn)運紅細胞常用作生物膜的物質(zhì)轉(zhuǎn)運模型，它存在被動擴散、促進擴散及主動轉(zhuǎn)運等三種機制體外藥物的紅細胞轉(zhuǎn)運（將紅細胞懸于藥物的介質(zhì)中，測藥物濃度的變化。）體內(nèi)藥物的紅細胞轉(zhuǎn)運（直接測定紅細胞內(nèi)藥物濃度）第48頁，共55頁，2022年，5月20日，4點3分，星期六藥物向胎兒轉(zhuǎn)運

藥物從母體向胎兒的轉(zhuǎn)運受胎盤的屏障作用。研究藥物向胎內(nèi)轉(zhuǎn)運，對于了解母體與胎兒營養(yǎng)交換，防止藥物等對胎兒致畸形等，十分重要意義。大部分藥