藥物基因組學在腫瘤靶向治療中的應用

關于藥物基因組學在腫瘤靶向治療中的應用第1頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六渠道部第二季度經營分析2011月年6CONTENTS腫瘤個體化醫(yī)學進展靶向治療與藥物基因組學案例分析總結與展望1第2頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六腫瘤生物學特征侵襲性生長與轉移宏觀惡性增殖與無控生長細胞遺傳學表型的改變分子2第3頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六中國腫瘤發(fā)病率和死亡率總體情況總體腫瘤的發(fā)病率和死亡率：腫瘤發(fā)病率：每10萬人中有286人患癌；一生中有22%的概率患癌癥。腫瘤死亡率：每10萬人有181人患癌癥死亡；一生中有13%的概率患癌死亡；每分鐘有6人被確診為癌癥，平均每5位癌癥患者有3人死亡。2012年中國腫瘤登記年報2012年中國癌癥發(fā)病人數為306.5萬，約占全球發(fā)病的五分之一；癌癥死亡人數為220.5萬，約占全球癌癥死亡人數的四分之一。3第4頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六目前腫瘤臨床用藥存在的問題不同疾病類別藥物反應率比較4第5頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六目前腫瘤臨床用藥存在的問題CancerTypeBreastColonNSCLCEsophagusStomachMelanomaResponseRateMedianDurationofResponseMedianSurvival25-55%6-12months24-36months25-35%6-8months12-18months20-30%4-6months6-9months30-50%4-6months6-9months20-30%4-6months6-9months15-25%4-6months6-9monthsPancreas15-25%3-5months6-9monthsLiver(Hepatoma)5-15%2-4months6-9monthsCholangioca5-15%2-4months6-9months不同腫瘤類別藥物療效比較5第6頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六傳統(tǒng)的化療模式接受傳統(tǒng)化療的腫瘤患者有效率有效，部分可能發(fā)生嚴重不良反應無效缺點：對腫瘤細胞的非特異性殺滅腫瘤細胞的耐藥療效提高不明顯對某些類型腫瘤療效差毒副反應明顯6第7頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六腫瘤治療模式的歷史演變轉化醫(yī)學（分子診斷技術）2004年ASCO會議預測：5-10年后進入“個體化治療”時代2009年ASCO會議倡議：吹響腫瘤個體化醫(yī)療的號角2011年ASCO會議：腫瘤“個體化醫(yī)療”進入快車道局部治療時代化療時代個體化治療時代第一代第二代第三代7第8頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六個體化治療概念給合適的病人、在合適的時候、使用合適的治療有效無害有效有害無效無害無效有害8第9頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六21世紀腫瘤治療策略-靶向治療

“尋找與破壞”（Seek&Destroy）“靶向與控制”（Target&Control）靶向治療：是在細胞分子水平上，針對已經明確的致癌位點，來設計相應的治療藥物，藥物進入體內會特異地選擇致癌位點來相結合發(fā)生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導彈”。優(yōu)勢：選擇性殺滅更高的療效對腫瘤相關分子靶點的特異性作用對耐藥性細胞的殺傷作用9第10頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六

靶向藥物對患者有“選擇性”靶向藥物的療效取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內是否存在靶向藥物作用的分子靶點及其異常狀態(tài)。10第11頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六抗腫瘤靶向治療模式診斷預測療效預后評估基因突變基因、蛋白表達有無類型位置效應有無水平效應分子內容臨床應用檢測技術PCR基因測序蛋白芯片核酸雜交免疫化學11第12頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六渠道部第二季度經營分析2011月年6CONTENTS腫瘤個體化醫(yī)學進展靶向治療與藥物基因組學案例分析總結與展望12第13頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六腫瘤個體化分子靶向治療小分子化合物表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑：吉非替尼、厄洛替尼等Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑：伊馬替尼、尼洛替尼多激酶抑制劑：索拉非尼大分子單克隆抗體抗EGFR單抗：西妥昔單抗、帕尼單抗抗Her-2單抗：曲妥珠單抗抗CD20單抗：利妥昔單抗抗血管內皮生長因子受體抑制劑（VEGFR）抑制劑：貝伐單抗其他13第14頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六

肺癌與EGFREGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）Gefitinib（吉非替尼，易瑞沙）Erlotinib（厄羅替尼，特羅凱）胞外區(qū)（結合配體）跨膜區(qū)胞內區(qū)（激酶活性區(qū)）TheOncologist.2007;12:90-9814第15頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六個體化治療開始于優(yōu)勢人群Mitsudomietal.,Cancerscience2007

亞裔、非吸煙、女性、腺癌患者使用EGFR-TKI效果較好。15第16頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六療效差異帶來了思考EnvironmentEnvironmentDiseaseDiseaseGenetics亞裔、非吸煙、女性、腺癌患者中大部分存在EGFR基因突變。傳統(tǒng)篩選模式發(fā)生了轉變16第17頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六EGFR基因型目前發(fā)現EGFR外顯子18-21是最常見的基因突變位點，突變類型有30多種。他們能導致不依賴于配體的EGFR酪氨酸激酶區(qū)激活，稱為激活突變。激活突變有三種類型：缺失突變、替代突變、復制或插入突變，它們都發(fā)生在酪氨酸激酶區(qū)域。17第18頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六EGFR常見基因突變類型18第19頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六不同亞群EGFR-TKI的療效明顯不同EGFR基因突變率100%59.7%35%10~15%19第20頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六盡早對腺癌患者進行EGFR突變檢測中國治療指南和NCCN、ASCO指南推薦對所有新診斷的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌進行EGFR基因檢測。20第21頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六Cetuxamab(西妥昔單抗)2004年獲得FDA審批資格治療結直腸癌Panitumumab（帕尼單抗）2005年7月獲得FDA快速通道審批資格治療結直腸癌結腸癌與Kras、B-raf基因21第22頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六結直腸癌與Kras基因K-ras蛋白是EGFR信號傳導中關鍵下游調節(jié)因子。K-ras基因屬Ras基因家族，正常時能調控細胞生長路徑；發(fā)生異常時，導致細胞持續(xù)生長并阻止細胞凋亡。在結直腸癌中突變頻率為20~50%。研究發(fā)現，K-ras基因突變使結直腸癌患者對西妥昔單抗的治療產生耐藥性。K-ras信號通路22第23頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六結直腸癌K-ras突變K-ras常發(fā)生密碼子12、13、61的突變，其中以12號密碼子GGT→GTT最常見。NCCN2010年臨床指南中推薦：在接受西妥昔單抗治療前，進行KRAS基因突變檢測，可確定患者是否適合接受靶向治療。23第24頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六結直腸癌與B-raf基因B-raf基因為EGFR信號通路中位于K-ras下游的一個基因，編碼MAPK通路中絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，該酶將信號從RAS傳導至MEK，從而參與調控細胞內多項反應。研究表明：B-raf基因在惡性黑色素瘤、甲狀腺癌、結直腸癌、肺癌等均存在不同比例的突變，在結直腸中的突變頻率約為15%左右，主要發(fā)生在外顯子15上的激活區(qū)，該突變可導致患者對抗體類藥物如西妥昔單抗產生耐藥性。24第25頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六結腸癌與K-ras、B-raf基因靶向治療：帕尼單抗、西妥昔單抗其它治療方式K-ras或B-raf基因突變K-ras和B-raf基因均未突變K-ras突變可能導致30%~40%的轉移性大腸癌抗EGFR治療無效，而B-raf突變則可能造成另外10%~15%治療無效。在啟動EGFR抗體靶向治療前，需同時檢測K-ras和B-raf突變。25第26頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六乳腺癌與Her2表皮生長因子受體家族最重要的成員之一調控腫瘤細胞的增殖、存活、遷移及分化在20~30%的早期乳腺癌患者中高表達26第27頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六Her2與曲妥珠單抗（赫賽?。┮訦er2為靶點的單克隆抗體——首個用于乳腺癌臨床治療的分子靶向藥物多項研究表明，赫賽汀的療效與Her2mRNA表達水平有關第44屆ASCO會議數據顯示：晚期乳腺癌的臨床中，Her2mRNA過表達的患者在接受赫賽汀治療時有較長的無疾病進展生存期和總生存期。ASCO：美國臨床腫瘤學年會也是胃癌預后的重要指標，約16%的胃癌患者為Her2陽性。NCCN指南推薦可用于Her2過表達的轉移性胃癌一線治療27第28頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六渠道部第二季度經營分析2011月年6CONTENTS腫瘤個體化醫(yī)學進展靶向治療與藥物基因組學案例分析總結與展望28第29頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六我院個體化用藥服務模式臨床診斷基因檢測臨床藥學室給出基因檢測報告和用藥建議臨床醫(yī)師根據基因檢測報告優(yōu)化治療方案給予患者進行個體化治療醫(yī)師藥師臨床醫(yī)師滿意度高患者滿意度高29第30頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六1例肺癌的個體化用藥患者，女，68歲，肺癌晚期，右側胸腔積液，冠心病，心絞痛......吉非替尼250mg1次/天31第31頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六吉非替尼顯著的臨床療效6weeks吉非替尼32第32頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六患者，女，49歲，結腸惡性腫瘤術后2年，術后行FOLFOX方案化療6次。復查提示肝轉移。院外行FOLFIRI+西妥昔單抗化療，療效不佳。1例結腸癌的個體化用藥

調整治療方案：FOLFIRI+貝伐珠單抗33第33頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六FOLFIRI+貝伐珠單抗治療前和6周期后療效對比346周期后該患者使用FOLFIRI+貝伐珠單抗治療后療效較好第34頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六渠道部第二季度經營分析2011月年6CONTENTS腫瘤個體化醫(yī)學進展靶向治療與藥物基因組學案例分析總結與展望35第35頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六最有效的治療最經濟的治療藥物基因組學指導的個體化治療：靶向治療領域又一里程碑式進步藥物基因組學的發(fā)展帶來腫瘤治療的變革36第36頁，共39頁，2022年，5月20日，7點31分，星期六FDA已修改部分抗腫瘤藥物的說明書，并對基因變異對藥物的影響給出警告提示。主要包括靶向藥物、5-Fu、伊立替康、他莫昔芬、鉑類、蒽環(huán)類等化療藥物。遺傳變異還決定了藥物代謝酶、轉運體在不同個體中含量和活性的差異，從而導致不同個體對藥物反應的不同。與傳統(tǒng)千篇一律的經驗用藥相比。根據患者個體的遺傳結構差異，實現量“體裁衣式”的個體化用藥方式，將成為未來理想的治病模式。藥物基因組學的發(fā)展